Ébauche d’évaluation préalable pour le Défi concernant le

di(acétate) de chlorhexidine
(Acétate de chlorhexidine)

Numéro de registre du Chemical Abstracts Service
56-95-1

Environnement Canada
Santé Canada
Juillet 2013

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Table des matières

• Sommaire
• Introduction
• Identité de la substance
• Propriétés physiques et chimiques
• Sources
• Utilisations
• Rejets dans l’environnement
• Devenir dans l’environnement
• Persistance et potentiel de bioaccumulation
• Potentiel d’effets nocifs sur l’environnement
• Potentiel d’effets nocifs sur la santé humaine
• Conclusion
• Références
• Annexe I : Sommaire de rigueur d’étude
• Annexe II : Estimation des concentrations d’acétate de chlorhexidine dans les milieux naturels à l’aide de la version 6.00 du modèle ChemCAN (ChemCAN, 2003)1
• Annexe III : Tranche supérieure des estimations de l’absorption quotidienne d’acétate de chlorhexidine selon le groupe d’âge
• Annexe IV : Estimations de l’exposition par voie cutanée et par inhalation attribuable aux après-rasages et aux systèmes de vadrouille
• Annexe V : Résumé des données sur les effets de l’acétate de chlorhexidine et de ses analogues (chlorhexidine et gluconate de chlorhexidine)
• Annexe VI : Structure et masse moléculaire de la chlorhexidine et du gluconate de chlorhexidine

Sommaire

Conformément à l’article 74 de la Loi canadienne sur la protection de l’environnement (1999) [LCPE (1999)], les ministres de l’Environnement et de la Santé ont procédé à une évaluation préalable du di(acétate) de chlorhexidine dont le numéro de registre du Chemical Abstracts Service^[1] est 56-95-1. Cette substance sera appelée par son nom commun, acétate de chlorhexidine, dans la présente évaluation. Une priorité élevée a été accordée à l’évaluation préalable de cette substance inscrite au Défi, dans le cadre du Plan de gestion des produits chimiques, car elle répond aux critères environnementaux de catégorisation relatifs à la persistance, au potentiel de bioaccumulation et à la toxicité intrinsèque pour les organismes non humains et elle semble être commercialisée au Canada.

L’évaluation des risques que présentent l’acétate de chlorhexidine pour la santé humaine n’a pas été jugée comme hautement prioritaire à la lumière des résultats fournis par les outils simples de détermination du risque d’exposition et du risque pour la santé, qui ont été élaborés pour la catégorisation des substances figurant sur la Liste intérieure des substances.

L’acétate de chlorhexidine est une substance organique utilisée principalement comme agent désinfectant ou antibactérien. Cette substance n'est pas présente de façon naturelle dans l’environnement. D'après des enquêtes menées auprès de l’industrie conformément à l’article 71 de la LCPE (1999), l’acétate de chlorhexidine n’a pas été fabriqué au Canada en 2005 ou 2006. Une entreprise a déclaré en avoir importé, au total, 600 kg au pays en 2006.

D’après certaines hypothèses et les profils d’utilisation commerciale, industrielle ou par les consommateurs) qui ont été déclarés, l'acétate de chlorhexidine devrait être rejeté dans les eaux usées (avant traitement; environ 1 % provenant de l’utilisation industrielle), dans les eaux de surface (jusqu’à 43 % provenant des utilisations privées ou commerciales), dans le sol (jusqu'à 43 % par l’intermédiaire de l’épandage de biosolides et de fumier) et par l'élimination des déchets (incinération et enfouissement; environ 10 %). L’acétate de chlorhexidine est un sel qui se dissout dans l’eau pour produire le contre-ion acétate et la chlorhexidine. Cette dernière est une base forte qui devrait se protoner dans l’eau à des pH compris entre 6 et 9, de sorte que presque la totalité de la substance (environ 99 %) se retrouvera avec deux de ses groupes aminés chargés positivement.

Les données expérimentales et estimées laissent entendre que l’acétate de chlorhexidine persiste dans l’eau, le sol et les sédiments. Selon ses propriétés physiques et chimiques, il présente un faible potentiel de bioaccumulation. Les données expérimentales sur la toxicité aiguë de l’acétate de chlorhexidine et de la chlorhexidine permettent de croire que ces substances présentent un potentiel d’effets nocifs aigus chez les organismes aquatiques à des concentrations faibles.

Aux fins de la présente ébauche d’évaluation préalable, on a choisi le scénario d’exposition réaliste le plus défavorable selon lequel des rejets industriels d’acétate de chlorhexidine ont lieu dans le milieu aquatique à partir d’une usine de traitement des eaux usées. Les niveaux de rejet d'acétate de chlorhexidine et d'exposition à cette substance ont été estimés en fonction des quantités importées en 2006. La concentration environnementale estimée de cette substance dans l’eau était supérieure à la concentration estimée sans effet pour les organismes aquatiques sensibles.

Selon les renseignements écologiques disponibles, il est proposé de conclure que l’acétate de chlorhexidine pénètre dans l’environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l’environnement ou sur la diversité biologique. Il est également proposé de conclure que cette substance répond aux critères de persistance, mais pas à ceux de bioaccumulation, énoncés dans le Règlement sur la persistance et la bioaccumulation.

L’exposition de la population générale dans les milieux naturels devrait être faible, alors que celle par l’alimentation est considérée improbable. L’utilisation de produits contenant de l’acétate de chlorhexidine peut contribuer à l’exposition de la population générale. Aucune preuve de cancérogénicité ou de génotoxicité n’a été observée dans les données dont on dispose à propos des effets sur la santé de l’acétate de chlorhexidine et du gluconate de chlorhexidine, et une approche fondée sur le seuil d’innocuité a été utilisée afin de caractériser les risques pour la santé humaine. Les marges entre la tranche supérieure des estimations de l’exposition provenant des milieux naturels et de l’utilisation de produits de consommation, et les concentrations associées à des effets chez les animaux de laboratoire sont considérées comme adéquates pour tenir compte des incertitudes dans les bases de données concernant les effets sur la santé et l’exposition. D’après les renseignements disponibles en ce qui concerne les considérations se rapportant à la santé humaine, il est proposé de conclure que l’acétate de chlorhexidine ne pénètre pas dans l’environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à constituer pas un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Compte tenu des données disponibles, l’acétate de chlorhexidine satisfait à au moins un des critères énoncésà l’article 64 de la LCPE (1999).

On envisagera d’inclure cette substance dans la mise à jour de la Liste intérieure des substances. Des activités de recherche et de surveillance viendront, s’il y a lieu, appuyer la vérification des hypothèses formulées au cours de l’évaluation préalable et, le cas échéant, l’efficacité des mesures de contrôle possibles définies à l’étape de la gestion des risques.

Introduction

La Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE (1999)] (Canada, 1999) exige que les ministres de l’Environnement et de la Santé procèdent à une évaluation préalable des substances qui répondent aux critères de catégorisation énoncés dans la Loi afin de déterminer si elles présentent ou sont susceptibles de présenter un risque pour l’environnement ou la santé humaine.

En se fondant sur l’information obtenue dans le cadre de la catégorisation, les ministres ont jugé qu’une attention hautement prioritaire devait être accordée à un certain nombre de substances, à savoir :

• celles qui répondent à tous les critères environnementaux de catégorisation, notamment la persistance (P), le potentiel de bioaccumulation (B) et la toxicité intrinsèque pour les organismes aquatiques (Ti), et que l’on croit être commercialisées au Canada;
• celles qui répondent aux critères de catégorisation pour le plus fort risque d’exposition (PFRE) ou qui présentent un risque d’exposition intermédiaire (REI) et qui ont été jugées particulièrement dangereuses pour la santé humaine, compte tenu des classifications qui ont été établies par d’autres organismes nationaux ou internationaux concernant leur cancérogénicité, leur génotoxicité ou leur toxicité pour le développement ou la reproduction.

Le 9 décembre 2006, les ministres ont donc publié un avis d’intention dans la Partie I de la Gazette du Canada (Canada, 2006a, 2006b), dans lequel ils priaient l’industrie et les autres parties intéressées de fournir, selon un calendrier déterminé, des renseignements spécifiques qui pourraient servir à étayer l’évaluation des risques, ainsi qu’à développer les meilleures pratiques de gestion des risques et de bonne gestion des produits pour ces substances jugées hautement prioritaires et à élaborer des références.

On a décidé d’accorder une attention hautement prioritaire à l’évaluation des risques pour l.environnement du di(acétate) de chlorhexidine (acétate de chlorhexidine), car cette substance a été jugée persistante, bioaccumulable et intrinsèquement toxique pour les organismes aquatiques, et il semble qu’elle est commercialisée au Canada. Le volet du Défi portant sur cette substance a été publié dans la Gazette du Canada le 26 décembre 2009 (Canada, 2009a, 2009b). En même temps a été publié le profil de la substance, qui présentait l’information technique (obtenue avant décembre 2005) sur laquelle a reposé sa catégorisation. Des renseignements relatifs aux propriétés, aux utilisations, à la persistance et au potentiel de bioaccumulation ont été communiqués en réponse au Défi.

Même si l’évaluation des risques que présente l’acétate de chlorhexidine pour l’environnement a été jugée hautement prioritaire, cette substance ne répond pas aux critères de catégorisation pour le PFRE ou le REI, ni aux critères définissant un risque élevé pour la santé humaine, compte tenu du classement attribué par d’autres organismes nationaux ou internationaux quant à sa cancérogénicité, à sa génotoxicité ou à sa toxicité sur le plan du développement ou de la reproduction.

Les évaluations préalables effectuées aux termes de la LCPE (1999) sont centrées sur les renseignements jugés essentiels pour déterminer si une substance répond aux critères énoncés à l’article 64 de la Loi. Elles visent à examiner les renseignements scientifiques et à tirer des conclusions fondées sur la méthode du poids de la preuve et le principe de prudence^[2].

La présente ébauche d’évaluation préalable prend en considération les renseignements sur les propriétés chimiques, les dangers, les utilisations de la substance en question et l’exposition à celle-ci, y compris ceux fournis dans le cadre du Défi. Les données utiles à l’évaluation préalable de cette substance sont tirées de publications originales, de rapports de synthèse et d’évaluation, de rapports de recherche de parties intéressées et d’autres documents consultés au cours de recherches documentaires menées récemment, jusqu’en septembre 2010. Les études importantes ont fait l’objet d’une évaluation critique et ont servi, tout comme les résultats de modélisation, à formuler des conclusions.

Lorsqu’ils étaient disponibles et pertinents, les renseignements contenus dans les évaluations des dangers effectués par d’autres instances ont été utilisés. La présente ébauche d’évaluation préalable ne constitue pas un examen exhaustif ou critique de toutes les données disponibles. On y présente plutôt les études et les sources de données les plus importantes qui appuient la conclusion.

La présente évaluation préalable a été préparée par le personnel du Programme des substances existantes de Santé Canada et d’Environnement Canada et elle intègre les résultats d’autres programmes exécutés par ces ministères. Les sections portant sur l’écologie ont également fait l’objet d’une étude consignée par des pairs ou d’une consultation de ces derniers. Les approches suivies pour les évaluations préalables dans le cadre du Défi ont été examinées par un groupe indépendant, soit le Groupe consultatif du Défi.

Les principales données et considérations sur lesquelles repose la présente évaluation sont résumées ci-après.

Identité de la substance

Nom de la substance

Pour les besoins du présent document, la substance sera appelée « acétate de chlorhexidine ». Des données pertinentes concernant le composé d’origine (chlorhexidine) et ses autres sels (gluconate et chlorhydrate) ont été prises en compte dans la présente évaluation, plus précisément pour la caractérisation des risques inhérents à l’acétate de chlorhexidine, sans toutefois faire l’objet de l’évaluation.

Tableau 1. Identité de la substance – acétate de chlorhexidine

Numéro de registre du Chemical Abstracts Service (no CAS)	56-95-1
Nom dans la LIS[1]	Di(acétate) de chlorhexidine
Noms relevés dans les National Chemical Inventories (NCI)[2]	2,4,11,13-Tetraazatetradecanediimidamide, N,N''-bis(4-chlorophenyl)-3,12-diimino-, diacetate (ENCS, ASIA-PAC, NZIoC, AICS, SWISS) Di(acétate) de chlorhexidine (EINECS)
Autres noms	Diacétate de 1,1'-hexaméthylènebis[5-(4-chlorophényl)biguanide] Diacétate de 1,6-bis(p-chlorophénylbiguanido)hexane Arlacide A Bactigras Diacétate de 1,1'-hexaméthylènebis[5-(p-chlorophényl)-biguanide] Chlorasept 2000 Acétate de chlorhexidine Diacétate de chlorhexidine Chlorzoin Dosisepsine EC 40 EC 40 (antibactérien) Hibitane Désinfectant liquide Jie-Yin NSC 526936
Groupe chimique (groupe de la LIS)	Produits chimiques organiques définis
Principale classe chimique ou utilisation	Composés organiques carbomonocycliques à faible masse moléculaire
Principale sous-classe chimique	Guanidines, anilines, amines aromatiques secondaires, amines aliphatiques
Formule chimique	C22H30Cl2N10·2(C2H4O2)
Structure chimique
SMILES[3]	Acétate de chlorhexidine : c1(Cl)ccc(NC(=N)NC(NCCCCCCNC(NC(=N)Nc2ccc(Cl)cc2)=NOC(C)=O)=NOC(C)=O)cc1
	Chlorhexidine : Clc1ccc(NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)Nc2ccc(Cl)cc2)cc1*
Masse moléculaire	625,56 g/mol

Propriétés physiques et chimiques

Le tableau 2 présente les données expérimentales et modélisées des propriétés physiques et chimiques de l’acétate de chlorhexidine qui se rapportent à son devenir dans l’environnement. La Présentation de projet (2010) comportant des données expérimentales sur le coefficient de partage octanol-eau de cette substance a fait l’objet d’une évaluation critique, résumée (sous forme de sommaire de rigueur d’étude) à l’annexe I.

Des modèles RQSA ont été utilisés pour produire des données sur la pression de vapeur et la constante de la loi de Henry de l’acétate de chlorhexidine. Ces modèles reposent essentiellement sur des méthodes d’addition de fragments (c’est-à-dire sur la structure d’un produit chimique donné), de sorte que seule la forme neutre (non ionisée) de la substance peut y être entrée (forme SMILES).

L’acétate de chlorhexidine est un sel qui se dissocie dans l’eau pour produire le contre-ion acétate et la chlorhexidine (n^o CAS 55-56-1; 505,46 g/mol). La chlorhexidine est une base forte qui devrait s’ioniser dans l’eau en sept étapes, les protons étant attirés par les groupes amines (ACD/PhysChem Suite, 2009). Par conséquent, on s’attend à ce que la chlorhexidine se protone dans l’eau à des pH compris entre 6 et 9, de sorte que presque la totalité de la substance (environ 99 %) se retrouve avec deux de ses groupes amines chargés positivement. Dans le milieu aquatique, la chlorhexidine se retrouvera en équilibre avec son sel d’acétate et avec le contre-ion acétate.

La nature ionique de l’acétate de chlorhexidine est déterminante dans toute interprétation de ses propriétés physiques et chimiques se rapportant au devenir et au comportement dans l’environnement (voir la section Devenir dans l’environnement pour l’exposé détaillé). Cette substance est hautement soluble dans l’eau (Anusavice et al., 2006; O’Neil, 2001), tout comme son composé d’origine, la chlorhexidine (800 mg/L; O’Neil, 2001). La valeur expérimentale du log K_oe de l’acétate de chlorhexidine (-1,1) et la valeur prévue de log Doe (1,6) représentent les caractéristiques ionisantes de cette substance (bien que la valeur estimée soit supérieure à la valeur observée).

Sources

L’acétate de chlorhexidine n’est pas présent de façon naturelle dans l’environnement.

Aucune entreprise n’a déclaré qu’elle fabriquait une quantité d’acétate de chlorhexidine supérieure au seuil de 100 kg/an en 2005 ou en 2006 (Environnement Canada, 2006, 2010a). Moins de quatre entreprises ont importé une quantité totale de 100 à 1 000 kg de cette substance au Canada en 2005, et 1’entreprise a déclaré des importations totalisant 600 kg en 2006. Moins de 10 entreprises ont déclaré avoir un intérêt à l’égard de cette substance en 2005.

Au cours du processus d’inscription sur la LIS, la quantité totale déclarée (fabrication, importation ou commercialisation au Canada) pour la substance en 1986 était de 2 200kg (Environnement Canada, 1988).

L’acétate de chlorhexidine n’a pas été déclaré comme étant une substance produite en grande quantité aux États-Unis (USEPA, 2006). Toutefois, cette substance est employée dans ce pays depuis 1955 comme virucide ou désinfectant de bâtiments agricoles et est présente dans deux produits homologués (contenant chacun 2 % d’acétate de chlorhexidine) utilisés comme virucides ou désinfectants pour le traitement de surface (USEPA, 1996, 2011). L’acétate de chlorhexidine figure à l’Inventaire européen des substances chimiques commerciales existantes (EINECS) et elle a été déclarée comme étant une substance chimique produite en petite quantité (ESIS c1995-2009), c’est-à-dire que les quantités mises en marché se situent entre 10 et 1 000 tonnes par an par producteur ou importateur. La substance a été utilisée dans certains pays nordiques, à savoir la Suède de 1999 à 2008, la Finlande, de 2001 à 2008, et la Norvège en 2004 (SPIN, 2010).

Utilisations

La chlorhexidine et ses sels (acétate, gluconate et chlorhydrate) sont des antiseptiques à large spectre utilisés pour stériliser et nettoyer la peau et les mains, pour désinfecter les plaies et, de façon générale, pour lutter contre une panoplie de bactéries et de levures (Chemicalland21, 2010).

Au Canada, l’acétate de chlorhexidine est inscrit dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) en tant qu’ingrédient actif présent dans plus de 30 médicaments (en date d’avril 2011) pour les humains et les animaux ainsi que dans des produits désinfectants pour surfaces dures (BDPP, 2011). Parmi ces produits, trois sont des médicaments à usage humain : pansements de gaze en vente libre pour traiter les lésions cutanées (BDPP, 2011; Smith & Nephew, 2010); aérosol en vente libre pour traiter les brûlures légères et les coups de soleil (BDPP, 2011); vernis protecteur anticarie vendu sous ordonnance (BDPP, 2011; CHX Technologies Inc., 2004). Deux de ces produits sont utilisés comme désinfectant dans des produits de nettoyage pour surface dure, dont l’un est destiné aux installations à usage vétérinaire exclusivement (BDPP, 2011) et l’autre à un système comprenant une vadrouille et un nettoyant pour plancher (BDPP, 2011). Les autres produits sont des médicaments à usage vétérinaire : un produit pour nettoyer les pis des vaches (BDPP, 2011; Westagro Canada, 2009a); un pour le trempage des trayons (BDPP, 2011; Westagro Canada, 2009b); un onguent contre les infections cutanées (BDPP, 2011; Partnar Animal Health, 2010); une solution de rinçage buccal pour les chiens et les chats (BDPP, 2011; Pfizer Canada Inc., 2010). L’acétate de chlorhexidine est inscrit dans la Base de données sur les ingrédients des produits de santé naturels (BDIPSN) comme produit de santé non naturel parce qu’il ne fait pas partie des produits présents naturellement dans l’environnement au titre de l’annexe 1 du Règlement sur les produits de santé naturels (BDIPSN, 2010). La substance n’est pas non plus répertoriée dans la Base de données des produits de santé naturels homologués (BDPSNH); ainsi, aucun des produits de santé naturels actuellement autorisés ne contient cette substance sous la forme d’ingrédient médicinal ou non médicinal (BDPSNH, 2010).

Par contre, l’acétate de chlorhexidine n’est pas inscrit comme additif alimentaire approuvé en vertu du titre 16 du Règlement sur les aliments et drogues (Canada, 1978), et il n’a pas non plus été répertorié comme étant utilisé ou présent dans la préparation d’additifs indirects, ni dans les emballages d’aliments (courriel de la Direction des aliments de Santé Canada adressé en novembre 2010 au Bureau de l’évaluation du risque des substances existantes de Santé Canada; source non citée).

En outre, l’acétate de chlorhexidine, qui figure sur la Liste critique des ingrédients, liste administrative de Santé Canada regroupant les ingrédients dont l’utilisation est restreinte ou interdite dans les produits cosmétiques au Canada, est permis dans les cosmétiques à des concentrations égales ou inférieures à 0,19 % (Santé Canada, 2010a). Un produit cosmétique (un après-rasage) contenant de l’acétate de chlorhexidine est répertorié dans la base de données du Système de déclaration des cosmétiques (SDC, 2010).

Par ailleurs, l’acétate de chlorhexidine ne se trouve pas actuellement au Canada comme produit de formulation des produits antiparasitaires, car il n’est pas inscrit sur la liste de ces produits de l’Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (Santé Canada, 2010b).

De plus, l’acétate de chlorhexidine a également été recensé à titre de composant des solutions de bain de pieds à l’intention des visiteurs d’exploitations agricoles (MAAARO, 2009).

Enfin, cette substance a été utilisée en Finlande et en Suède dans des pesticides non agricoles, des agents de conservation et d’autres produits (non définis) utilisés à des fins sanitaires ou sociales, ainsi que pour la fabrication de produits chimiques. Les profils d’utilisation ont toutefois été déclarés comme étant confidentiels (SPIN, 2010).

Rejets dans l’environnement

Environnement Canada a développé une méthode pour estimer les pertes d’une substance pendant différentes étapes de son cycle de vie, y compris son devenir dans un produit ou un article fini (Environnement Canada, 2008). Cette méthode comprend une analyse du cycle de vie et un tableur (outil de débit massique) qui intègrent les renseignements sur la fabrication, l’importation et l’utilisation disponibles sur la substance. En commençant avec une masse définie de la substance, on évalue chaque étape du cycle de vie jusqu’à ce que toute la masse ait été comptabilisée. Les facteurs pertinents sont pris en compte, les incertitudes sont reconnues et des hypothèses peuvent être faites pendant chaque étape, selon les renseignements disponibles. Les pertes estimées représentent le bilan massique exhaustif de la substance au cours de son cycle de vie et comprennent les rejets dans les eaux usées et d’autres milieux récepteurs (sol, air), la transformation chimique, le transfert vers des activités de recyclage et le transfert vers des sites d’élimination des déchets (sites d’enfouissement, incinération). Toutefois, à moins de disposer de données précises sur le taux ou le potentiel de rejet de cette substance par les sites d’enfouissement et les incinérateurs, cette méthode ne permet pas de quantifier les rejets dans l’environnement provenant de l’élimination.

En général, les rejets d’une substance dans l’environnement sont dus à différentes pertes de celle-ci pendant sa fabrication, son utilisation industrielle et son utilisation commerciale ou par les consommateurs. Ces pertes peuvent être regroupées en sept types : 1) déversements dans les eaux usées; 2) émissions atmosphériques; 3) pertes dans les terres; 4) transformation chimique; 5) élimination dans des sites d’enfouissement; 6) pertes par incinération; 7) élimination par recyclage (c.-à-d. que le recyclage est considéré comme une perte et n’est plus pris en compte). Ces pertes sont estimées à partir de données tirées d’enquêtes réglementaires, de données provenant de l’industrie et de données publiées par différents organismes. Les pertes par déversement dans les eaux usées font référence au rejet dans des eaux usées brutes avant tout traitement par des réseaux d’assainissement publics ou privés. De la même manière, les pertes par transformation chimique font référence aux modifications de l’identité de la substance qui peuvent survenir au cours des étapes de fabrication, d’utilisation industrielle ou d’utilisation commerciale ou par les consommateurs, mais elles ne comprennent pas celles qui ont lieu pendant les opérations de gestion des déchets telles que l’incinération et le traitement des eaux usées. Les pertes dans les terres incluent le transfert accidentel ou les fuites dans le sol ou les surfaces pavées ou non pavées pendant l’utilisation de la substance et sa durée de vie utile (p. ex., lors de l’utilisation de machinerie agricole ou d’automobiles). Elles n’incluent toutefois pas les transferts ultérieurs à l’utilisation ou à la durée de vie utile de la substance (p. ex., application sur les terres de biosolides et dépôts atmosphériques).

Les pertes estimées pour l’acétate de chlorhexidine au cours de son cycle de vie (selon un scénario réaliste de la pire éventualité) sont présentées dans le tableau 3 (Environnement Canada, 2010b). Cette substance n’étant pas fabriquée au Canada en quantités supérieures aux seuils de déclaration, les pertes estimées sont donc fondées sur les quantités importées déclarées en 2006.

On estime que l’acétate de chlorhexidine est rejeté dans les eaux usées (avant traitement; environ 1 % par les utilisations industrielles), les eaux de surface (jusqu’à 43 % à la suite d'une utilisation commerciale ou par les consommateurs) et le sol (jusqu’à 43 % par l’épandage de biosolides et de fumier) ainsi que pendant l’élimination des déchets (incinération et enfouissement; plus petit que  10 %). On estime également que les résidus sur les surfaces dures à la suite d’une utilisation commerciale ou par les consommateurs seraient de 3 %.

Des hypothèses ont été formulées pour estimer les rejets liés à la production de médicaments et de produits vétérinaires (c.-à-d. utilisation industrielle) à partir des processus de fabrication des cosmétiques. Ces hypothèses comprennent également les pertes pendant la manutention des contenants. On estime les rejets de cette substance à environ 6 kg par année dans les eaux usées dans le cadre de la fabrication de médicaments et de produits vétérinaires contenant de l’acétate de chlorhexidine. Étant donné les rejets possibles d’acétate de chlorhexidine dans les eaux usées et selon le degré auquel il peut ensuite se répartir dans les boues pendant le traitement des effluents, il est aussi possible que cette substance se retrouve dans le sol par suite de l’épandage de biosolides (boues de traitement).

En ce qui concerne notamment les nettoyants antibactériens destinés au bétail (fermes laitières), on suppose que l’acétate de chlorhexidine se retrouve dans les fosses à purin, les lagunes ou les silos avant d’être épandue sur le sol et de se retrouver éventuellement dans les eaux de surface par ruissellement. Selon la formulation et l’utilisation de produits, l’acétate de chlorhexidine, qui est généralement présent dans des produits à une concentration maximale de 0,55 %, pourrait être appliqué sur les vaches dans les fermes de tout le pays en vertu d’une norme de soin préventif contre la mammite. Toutefois, étant donné la très faible concentration d’acétate de chlorhexidine présente dans les produits antibactériens et les quantités limitées utilisées dans les exploitations agricoles du Canada, les pertes subies à l’une ou l’autre de ces exploitations agricoles devraient être inférieures à la quantité estimative rejetée dans un site industriel.

Devenir dans l'environnement

D’après ses propriétés physiques et chimiques (tableau 2), ses caractéristiques ioniques et ses différentes utilisations, les estimations de pertes réalisées par l’outil de débit massique, l’acétate de chlorhexidine devrait se retrouver principalement dans l’eau ou le sol à la suite des rejets dans l’environnement.

S’il est rejeté dans un milieu aquatique, on s’attend à ce que l’acétate de chlorhexidine se retrouve principalement dans la colonne d’eau en raison de sa forte solubilité. Cette substance se dissocie dans l’eau pour produire le contre-ion acétate et de la chlorhexidine, laquelle existe surtout sous sa forme protonée (99 % environ) à des pH normalement observés dans l’environnement (de 6 à 9) et deux de ses groupes amines portent une charge positive. Les caractéristiques d’adsorption étant influencées par la nature ionique de la substance, celle-ci se trouve attirée par les solides en suspension à charge négative (p. ex., les acides humiques et fulviques, les matières argileuses) par interaction électrostatique. L’adsorption aux solides en suspension peut donc entraîner des dépôts dans les matériaux du lit.

De même, si elle est rejetée dans le sol, la substance peut être attirée par des matières organiques, qui ont généralement une charge négative; suivant la teneur en eau et le type de sol, elle sera mobile ou immobile (la mobilité étant moindre dans les sols qui contiennent beaucoup de matières organiques ou argileuses).

L’acétate de chlorhexidine ne devrait pas être rejeté dans l’air si l’on tient compte des utilisations prévues de cette substance ou de ses propriétés physiques et chimiques. Par ailleurs, la pression de vapeur faible, la constante de la loi de Henry non significative et son existence sous une forme protonée dans l’environnement sont tous des facteurs indiquant que la substance devrait peu se volatiliser à partir de la surface de sols secs ou humides, ou de l’eau de surface.

Persistance et potentiel de bioaccumulation

Persistance dans l’environnement

Étant donné que l’acétate de chlorhexidine se dissocie dans l’eau pour produire de la chlorhexidine et le contre-ion acétate, les renseignements sur la chlorhexidine sont également pris en compte dans l’évaluation suivante de la persistance et du potentiel de bioaccumulation.

On trouve très peu de données expérimentales pertinentes sur la biodégradation qui permettraient de déterminer la persistance de l’acétate de chlorhexidine; toutefois, des données sur d’autres sels de chlorhexidine ont été étudiées. Une expérience a été menée sur l’élimination dans des boues actives fraîchement recueillies de 50 μg/L de dichlorhydrate de chlorhexidine marqué au carbone 14 (C¹⁴) (n^o CAS 3697-42-5) [Présentation de projet, 2010]. Dans l’essai initial, on a observé une dégradation quasi nulle, apparemment due à l’inefficacité des agents en raison de la très faible exposition environnementale dans la boue activée, comparativement à la concentration d’essai de la substance. Un deuxième essai a donc été réalisé sur des boues activées acclimatées par exposition constante à des eaux usées amendées avec 200 μg/L de dichlorhydrate de chlorhexidine pendant 31 jours. Les deux essais ont été menés conformément à la méthode 314B (détermination des taux de dégradation primaire et finale) de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE), les concentrations d’essai étant de 50 μg/L C¹⁴ de dichlorhydrate de chlorhexidine et de 2 500 mg/L de biosolides. Les résultats des deux expériences sur l’élimination n’indiquent aucune dégradation primaire significative du produit à l’essai, mesurée avec la technique de chromatographie liquide à haute performance (CLHP) appliquée aux extraits obtenus par solvant, et aucune augmentation significative du C¹⁴O2 ni de la radioactivité non récupérable de la biomasse dans le temps (Présentation de projet, 2010).

Les études qui suivent ont été citées dans la Hazardous Substances Data Bank (HSDB, 1983-2010), sans toutefois y être détaillées. Lors d’un essai en flacon fermé à partir d’un inoculum de boues activées (1,5 mg/L) et de chlorhexidine en concentration de 5,35 ppm, la demande chimique en oxygène (DCO) a été établie à 0 % après 28 jours (De Waart et Van der Most, 1986). Dans un autre essai, de la chlorhexidine marquée au carbone ¹⁴ a été mise sous incubateur, à raison de 0,05 ppm dans des boues activées pendant 5 jours; le CO₂ a augmenté de 0,1 %, les résidus non récupérables de 94,3 % (quantité retenue par les boues), et la volatilisation de 0,2 % (Freitag et al., 1982). Aucune dégradation n’a été observée après 21 jours selon la technique de l’OCDE concernant les milieux minimums d’essai pour les détergents, dont l’objet était de déterminer le potentiel de biodégradation de la chlorhexidine (12 ppm) dans des eaux usées (Voets et al., 1976).

Les résultats de deux études plus récentes semblent cependant contredire ceux qui sont exposés ci-dessus. Tanaka et al., (2005, 2006) ont fait état d’un essai ayant montré une dégradation microbienne du gluconate de chlorhexidine (n^o CAS 18472-51-0) après application à diverses souches bactériennes en laboratoire. Bien que la dégradation n’ait pas été quantifiée, les auteurs ont indiqué une dégradation « significative » de la chlorhexidine sur une période de 7 jours, d’après les résultats des chromatogrammes obtenus avec la technique de la CLHP. Les résultats pointent vers l’existence possible d’un mécanisme de résistance de certaines souches bactériennes au contact de désinfectants exposés à la biodégradation. Toutefois, les conditions en milieu naturel peuvent différer grandement de celles qui sont créées en laboratoire (concentrations plus faibles de bactéries, variations de température et autres conditions environnementales), de sorte que la dégradation microbienne n’est pas réputée déterminante pour ce qui est de l’acétate de chlorhexidine en milieu naturel.

La dégradation abiotique ne devrait pas non plus influer énormément sur le devenir et la persistance de l’acétate de chlorhexidine dans l’environnement. Cette substance ne contient pas de groupement fonctionnel susceptible de s’hydrolyser (HYDROWIN, 2008; tableau 4). Bien qu’on ne s’attende pas à ce que l’acétate de chlorhexidine soit rejeté dans l’air, les réactions avec des radicaux hydroxyles constitueront le plus important processus du devenir dans l’atmosphère (demi-vie estimée de 25 minutes; tableau 4). La substance ne devrait pas réagir de façon appréciable dans l’atmosphère avec d’autres espèces photooxydantes (O3, notamment; tableau 4). Elle contient des chromophores absorbants à des longueurs d’onde supérieures à 290 nm, de sorte qu’elle pourrait être sujette à la photolyse directe (Freitag et al., 1985). La substance n’est donc pas considérée comme étant persistante dans l’air.

Malgré le peu de données expérimentales dont on dispose sur la dégradation de l’acétate de chlorhexidine, une méthode du poids de la preuve reposant sur des RQSA (Environnement Canada, 2007) a aussi été utilisée avec les modèles de dégradation présentés au tableau 4 ci-après. Ces modèles, fondés sur la structure chimique, donnent des résultats qui corroborent les données empiriques recensées.

Les résultats d’un modèle de biodégradation primaire (sous-modèle BIOWIN 4) et de trois modèles de biodégradation ultime (sous-modèles BIOWIN 3, 5 et 6) indiquent que la biodégradation est lente et que la demi-vie dans l’eau serait supérieure à 182 jours. En outre, les prévisions en matière de dégradation ultime issues du Canadian POPs Model (CPOP, 2008; CATABOL, 2004-2008) indiquent un taux de biodégradation très lent. La cohérence entre les résultats donne à penser que la demi-vie de la chlorhexidine et de l’acétate de chlorhexidine dans l’eau dépasse les 182 jours.

Selon un rapport d’extrapolation de 1:1:4 pour la demi-vie de biodégradation dans l’eau, le sol et les sédiments (Boethling et al., 1995), la demi-vie de biodégradation ultime dans l’eau obtenue avec le modèle est utilisée pour extrapoler les demi-vies dans d’autres milieux. La demi-vie de dégradation ultime dans un sol aérobie devrait également être d’au moins 182 jours et celle dans des sédiments aérobies, d’au moins 365 jours.

À la lumière des données expérimentales et des prévisions sur la chlorhexidine et ses sels, l’acétate de chlorhexidine devrait satisfaire aux critères relatifs à la persistance dans l’eau, le sol et les sédiments (demi-vie  plus grand ou égal à 182 jours dans le sol et l’eau, et plus grand ou égal à  365 jours dans les sédiments) qui sont énoncés dans le Règlement sur la persistance et la bioaccumulation (Canada, 2000).

Potentiel de bioaccumulation

On ne dispose d’aucune donnée empirique sur la dégradation de l’acétate de chlorhexidine. La valeur expérimentale du log K_oe de -1,1 (qui est essentiellement une valeur de log Doe et prend en compte l’espèce ionique à un pH donné) indique que cette substance a un faible potentiel de bioaccumulation.

Dans une étude sur le potentiel de bioconcentration du composé d’origine, la chlorhexidine, menée chez l’ide dorée (Leuciscus idus melanotus), les poissons ont été exposés à la substance à raison de 0,05 μg/L pendant trois jours (Freitag et al., 1985). La comparaison entre les concentrations de chlorhexidine mesurées chez les poissons et dans l’eau a donné un facteur de bioconcentration (FBC) de 40, indicatif d’un faible potentiel de bioconcentration. Certes, on dispose de peu de détails sur les méthodes utilisées au cours de l’étude et on s’entend que trois jours ne suffisent pas pour obtenir un état stable; toutefois, les résultats sont conformes aux attentes si on tient compte de la très faible valeur expérimentale obtenue pour le log K_oe de l’acétate de chlorhexidine.

Étant donné la rareté des données pertinentes sur le FBC de la substance, divers modèles existants ont été appliqués pour prédire le FBC et le facteur de bioaccumulation (FBA), comme le montre le tableau 5.

Selon le Règlement sur la persistance et la bioaccumulation (Canada, 2000), on considère qu’une substance est bioaccumulable lorsque son FBC ou son FBA est supérieur ou égal à 5 000. Or, toutes les estimations du FBC et du FBA de la substance sont nettement inférieures au seuil de 5 000. Le modèle d’Arnot-Gobas (2003) et le modèle BCFBAF (2008) ont été exécutés au moyen de l’application EPI Suite (2008), et des valeurs définies par l’utilisateur ont été entrées dans chacun des modèles pour l’hydrosolubilité et le log K_oe de la chlorhexidine et de l’acétate de chlorhexidine.

La biotransformation n’est pas déterminante si on considère le très faible log K_oe de l’acétate de chlorhexidine. C’est ce qui ressort des résultats du modèle d’Arnot-Gobas, qui indiquent des valeurs de FBA et de FBC similaires sans égard à la biotransformation (EPI Suite, 2008). Des poissons de niveau trophique intermédiaire du modèle d’Arnot-Gobas ont été utilisés pour représenter les sorties globales du modèle, car, comme l’a laissé entendre le développeur du modèle, ces poissons sont plus représentatifs de ceux susceptibles d’être consommés par des piscivores aviaires ou terrestres. De même, la valeur 3 est attribuée par défaut au FBC de tout produit chimique ionique dans le modèle BCFBAF. Les résultats du modèle indiquent que l’acétate de chlorhexidine a un faible potentiel de bioaccumulation chez les poissons. Cette hypothèse est d’ailleurs validée par les propriétés physiques et chimiques de la substance.

Par conséquent, si l’on tient compte des propriétés physiques et chimiques de cette substance (hydrosolubilité élevée, faible valeur expérimentale de log K_oe, valeur prévue de log Doe, grande molécule), de sa dissociation dans l’eau, des caractéristiques ionisantes de la chlorhexidine ainsi que de l’étude expérimentale sur le FBC, l’acétate de chlorhexidine ne répondrait pas aux critères de bioaccumulation (FBC ou FBA  plus grand ou égal à  5 000) énoncés dans le Règlement sur la persistance et la bioaccumulation (Canada, 2000).

Potentiel d’effets nocifs sur l'environnement

Évaluation des effets sur l’environnement

Dans le milieu aquatique

Diverses études expérimentales ont porté sur les effets de l’acétate de chlorhexidine et de la chlorhexidine sur l’environnement. Étant donné que l’acétate de chlorhexidine se dissocie dans l’eau, et que cette réaction produit la chlorhexidine et le contre-ion acétate, les organismes aquatiques sont exposés à la chlorhexidine. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 6a ci-après.

Selon les données expérimentales indiquant une toxicité aiguë pour le crapet arlequin (CL₅₀ = 0,6 mg/L) et Daphnia magna (CE₅₀ = 0,06 mg/L), l’acétate de chlorhexidine devrait être très dangereux pour les organismes aquatiques (CL₅₀ou CE₅₀ aiguës plus petit que  1,0 mg/L). Ces données ont été présentées à l’Environmental Protection Agency des États-Unis aux fins du renouvellement de l’homologation de l’acétate de chlorhexidine comme agent pesticide actif (USEPA, 1996); les études originales n’étaient cependant pas accessibles. D’autres données empiriques sur le composé d’origine indiquent que l’exposition à la chlorhexidine aurait des effets toxiques aigus chez le poisson-zèbre à des concentrations de 1,4 mg/L. Le résultat de l’étude sur la toxicité aiguë chez D. magna (CE₅₀ de 0,06 mg/L) a été retenu comme valeur critique de toxicité pour établir la concentration estimée sans effet (CESE), dont il sera question plus loin dans ce rapport. Selon les données empiriques, l’acétate de chlorhexidine et la chlorhexidine pourraient avoir des effets nocifs sur les organismes aquatiques à de faibles concentrations.

La plupart des données expérimentales disponibles sur l’acétate de chlorhexidine et la chlorhexidine indique que l’acétate de chlorhexidine devrait causer des effets nocifs aigus chez les organismes aquatiques à des concentrations faibles (CL₅₀aiguë et CE₅₀ aiguë plus petit que  1,0 mg/L).

Dans d’autres milieux naturels

Les données recensées à l’égard de la toxicité de l’acétate de chlorhexidine pour les organismes terrestres et des effets de cette substance sur l’environnement sont résumées au tableau 6b ci-dessous. L’évaluation des données sur la toxicologie qui a été réalisée par l’Environmental Protection Agency des États-Unis (USEPA, 1996) conclut que l’acétate de chlorhexidine est toxique à des degrés allant de léger à modéré si elle est inhalée ou administrée par voie orale ou cutanée.

Évaluation de l’exposition de l’environnement

On n’a relevé aucune donnée relative aux concentrations d’acétate de chlorhexidine dans l’eau au Canada, de sorte qu’on a dû estimer ces concentrations environnementales sur la base des renseignements disponibles, y compris les estimations relatives aux quantités de la substance commercialisées, aux taux de rejet et à la taille des plans d’eau récepteurs. La présente évaluation de l’exposition est axée sur le milieu aquatique étant donné que la quantité de la substance que l’on estime rejetée au site industriel est supposée être supérieure à celle qui pourrait être rejetée à la suite d’une utilisation de la substance dans une ferme laitière. Toutefois, compte tenu de la très faible concentration d’acétate de chlorhexidine présente dans des produits antibactériens et les quantités limitées utilisées dans des exploitations agricoles du Canada, les pertes subies à l’une ou l’autre de ces exploitations agricoles devraient être inférieures à la quantité rejetée dans un site industriel.

Rejets industriels

Une exposition aquatique à l’acétate de chlorhexidine est attendue si la substance provient d’utilisations industrielles et est rejetée vers une usine de traitement des eaux usées et que cette dernière rejette ses effluents dans un plan d’eau récepteur. La concentration de la substance dans les eaux réceptrices près du point de rejet de l’usine de traitement des eaux usées est utilisée comme concentration environnementale estimée (CEE) pour l’évaluation du risque que présente la substance en milieu aquatique. On peut la calculer à l’aide de l’équation

C_eau-ind = 1000 × Q × P × (1 – E) ÷ N × D × F

dans laquelle

C_eau-ind :

concentration en milieu aquatique résultant de rejets industriels, en mg/L

Q :

quantité totale de substance utilisée chaque année sur un site industriel, en kg/an

P :

perte dans les eaux usées, fraction

E :

taux d’élimination de l’usine de traitement des eaux usées, fraction

N :

nombre de jours de rejets annuels, en jour/an

D :

débit de l’effluent de l’usine de traitement des eaux usées, en m³ /j

F :

facteur de dilution dans l’eau réceptrice, sans dimension

Une analyse de l’exposition propre au site a été réalisée pour le milieu aquatique d’un site industriel de l’acétate de chlorhexidine était utilisée pour fabriquer des produits antibactériens à usage vétérinaire (Environnement Canada, 2010c). Le site, où 550 kg de la substance était utilisés par année, a été répertorié par suite d’une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada, 2010a).

La CEE dans le plan d’eau récepteur a été estimée à partir de la concentration de la substance dans les effluents issus du traitement des eaux usées et de l’application d’un facteur de dilution maximal de 10. La concentration dans les effluents issus du traitement des eaux usées a été estimée à partir d’une fraction de la substance considérée comme sortie de l’installation pour se diriger vers une usine locale de traitement des eaux usées municipales, du taux d’élimination dans l’usine de traitement et du débit de ses effluents. La fraction des pertes dans les eaux usées attribuables à des procédés de production a été estimée à 1 % (nettoyage de contenants de substances chimiques et du matériel de traitement, compte tenu des particularités de chaque installation) pour une période de rejets de 250 jours par année. Le taux d’élimination par une usine locale de traitement des eaux usées est estimé à 54 % par un modèle informatique pour le traitement secondaire (SimpleTreat, 1997).

D’après les hypothèses ci-dessus, la CEE a été estimée à 0,0011 mg/L (Environnement Canada, 2010c).

Rejets par les consommateurs

L’acétate de chlorhexidine se trouve dans plusieurs produits commerciaux et utilisés par les consommateurs, y compris des produits spéciaux et pharmaceutiques destinés à un usage vétérinaire, des pansements et des solutions topiques anti-infectieuses, des désinfectants pour les granges, des nettoyants à usage domestique et un produit utilisé exclusivement en dentisterie (voir la section sur les utilisations). Bien que la substance puisse être rejetée dans les usines de traitement des eaux usées municipales en raison de l’utilisation de certains de ces produits de consommation, la majorité de cette substance devrait être envoyée à des sites d’enfouissement. C’est pourquoi un scénario de rejets par les consommateurs n’a pas été élaboré.

Caractérisation des risques pour l’environnement

L’approche suivie dans la présente évaluation écologique préalable consistait à examiner les divers renseignements pertinents et à tirer des conclusions en appliquant la méthode du poids de la preuve et le principe de prudence requis par la LCPE (1999). Les éléments de preuve pris en compte comprenaient les résultats d’un calcul du quotient de risque prudent ainsi que des renseignements sur la persistance, la bioaccumulation, la toxicité intrinsèque ou l’écotoxicité, les sources et le devenir de la substance dans l’environnement.

L’acétate de chlorhexidine devrait être fortement persistant dans l’eau, le sol et les sédiments, mais il devrait présenter un faible potentiel de bioaccumulation. Compte tenu des quantités de cette substance qui sont importées au Canada et des renseignements disponibles sur ses utilisations, il existe un potentiel de rejet dans l’environnement au Canada. Une fois rejetée dans l’environnement, la substance devrait se retrouver principalement dans l’eau et dans le sol, mais des conditions favorables pourraient faire en sorte qu’elle soit adsorbée sur des solides en suspension et qu’elle forme des dépôts dans des matériaux du lit ou des biosolides. Les données sur la toxicité qui concernent les organismes terrestres indiquent que l’exposition à l’acétate de chlorhexidine pourrait être faiblement toxique pour les espèces aviaires et que, dans le cas des organismes aquatiques, il s’agit d’une substance très toxique.

Une analyse du quotient de risque, intégrant des estimations de l’exposition selon un scénario réaliste de la pire éventualité à des renseignements liés à la toxicité en milieu aquatique, a été réalisée afin de déterminer si la substance pourrait avoir des effets nocifs sur l’environnement au Canada. Le scénario industriel propre au site a donné une CEE de 0,0011 mg/L. La concentration estimée sans effet (CESE) de l’acétate de chlorhexidine a été établie à partir de la valeur de toxicité aiguë (CE₅₀ de 0,06 mg/L, soit la valeur expérimentale valide la plus sensible) pour Daphnia magna, en divisant cette valeur par un facteur d’évaluation de 100 (pour tenir compte des variations de sensibilité interspécifiques et intraspécifiques, pour estimer la concentration sans effet à long terme et pour faire des extrapolations sur le terrain à partir de données de laboratoire). Ces calculs ont permis d’obtenir une CESE de 0,0006 μg/L et un quotient de risque (CEE/CESE) de 2.

Vu la toxicité intrinsèque de la substance, sa persistance dans l’eau, le sol et les sédiments, et le quotient de risque indicatif d’un potentiel de risque, il est établi qu’elle pourrait s’avérer nocive pour les organismes aquatiques.

Incertitudes dans l’évaluation des risques pour l’environnement

Une étude empirique corrobore l’évaluation proposée aux présentes concernant le potentiel de bioaccumulation de l’acétate de chlorhexidine. Cette évaluation tient également compte d’une interprétation des propriétés physiques et chimiques (l’hydrosolubilité et le log D), ainsi que des résultats des modélisations. Bien qu’il subsiste toujours un certain degré d’incertitude dans les estimations, on estime que les modèles utilisés sont relativement fiables. D’ailleurs, les résultats confirment les postulats fondés sur les propriétés physiques et chimiques de l’acétate de chlorhexidine concernant son faible potentiel de bioaccumulation.

Des études ont été menées sur la toxicité de l’acétate de chlorhexidine et de la chlorhexidine (produit de la dissociation dans l’eau qui constitue la principale source de préoccupation) pour les organismes aquatiques. Un facteur d’évaluation a été appliqué pour tenir compte des incertitudes supplémentaires découlant des variations interspécifiques et intraspécifiques quant à la sensibilité, pour estimer la concentration sans effet à long terme et pour faire des extrapolations sur le terrain à partir des données de laboratoire. Étant donné la possibilité que cette substance se répartisse dans les sédiments ou les boues pendant le traitement des eaux usées (et qu’elle soit éventuellement appliquée sur les terres en tant qu’amendement de sol), l’importance du sol et des sédiments comme milieux d’exposition n’est pas bien définie par les données disponibles sur les effets.

Aucune donnée (p. ex., données de surveillance) n’a été recensée concernant les concentrations d’acétate de chlorhexidine dans l’environnement au Canada. C’est pourquoi il a fallu estimer les concentrations dans l’eau à partir des quantités commercialisées de la substance, des taux estimés de rejets et de la taille des plans d’eau récepteurs. L’estimation quantitative du risque a été établie à partir des concentrations estimées dans l’eau à proximité d’une source ponctuelle de rejets industriels. Les rejets à partir des sites d’enfouissement est probable, quoique difficilement quantifiable. On peut cependant penser que le scénario des rejets industriels constitue un scénario réaliste d’exposition de la pire éventualité.

Potentiel d’effets nocifs sur la santé humaine

Évaluation de l’exposition

Milieux naturels

Aucune donnée empirique sur les concentrations d’acétate de chlorhexidine dans les milieux naturels ou le régime alimentaire au Canada ou ailleurs n’a été relevée. Au Canada, rien dans les profils d’utilisation actuels ne permet de déduire que l’acétate de chlorhexidine pourrait se retrouver dans le régime alimentaire. Le modèle ChemCAN (version 6.00), un modèle de fugacité de niveau III propre au Canada, a été utilisé pour estimer les concentrations potentielles d’acétate de chlorhexidine dans divers milieux naturels (ChemCAN, 2003). Ce modèle permet d’estimer l’exposition potentielle de la population aux concentrations dans l’environnement, ce qui le distingue des modèles fondés sur des sources ponctuelles utilisés dans l’évaluation écologique.

D’après les renseignements fournis en réponse à l’avis publié au titre de l’article 71 de la LCPE (1999), la quantité totale de la substance sur le marché allait de 100 à 1 000 kg en 2006 (Environnement Canada, 2010a). Les pourcentages de pertes prévues grâce à l’outil de débit massique (voir le tableau 3) ont été appliqués à la valeur supérieure de la plage des quantités (1 000 kg) d’acétate de chlorhexidine présentes sur le marché au Canada en 2006. Selon les résultats, les quantités de rejets annuels sont estimées de manière prudente à environ 440 kg dans l’eau par suite du rejet dans les eaux usées, et à 520 kg dans le sol en raison des pertes dans les terres et de l’élimination sur les sites d’enfouissement (en supposant que tout le produit chimique s’infiltre dans le sol, soit le scénario le plus défavorable).

Les concentrations environnementales estimées (CEE) sont indiquées à l’annexe II. La tranche supérieure des estimations prudentes de l’absorption quotidienne d’acétate de chlorhexidine par la population générale au Canada, calculée à partir des CEE (voir l’annexe III), permet d’estimer que l’absorption maximale totale, par toutes les voies d’exposition dans les milieux naturels, est de 0,054 μg/kg p.c. (kilogramme de poids corporel) par jour chez les nourrissons nourris au lait maternisé (0 à 6 mois), concentration obtenue principalement à partir de la concentration estimée dans l’eau de surface (ChemCAN, 2003). À défaut de données sur la concentration dans l’eau potable, la concentration estimée dans l’eau de surface a été utilisée; elle est en effet considérée comme une estimation très prudente de la quantité absorbée étant donné qu’il n’est pas tenu compte du traitement de l’eau.

Produits de consommation

L’exposition potentielle attribuable à l’emploi de produits après-rasage contenant de l’acétate de chlorhexidine a été estimée à l’aide de la version 4.1 de l’outil ConsExpo (ConsExpo, 2006). Normalement, les après-rasages sont utilisés quotidiennement. On a estimé que la dose d’exposition cutanée se situait à 0,0322 mg/kg p.c. par jour, en supposant une concentration d’acétate de chlorhexidine de 0,19 % poids/volume (p/v) [Santé Canada, 2010a]. La concentration de 0,19 % p/v est le niveau maximal d’acétate de chlorhexidine admissible dans les produits de soins personnels tel qu’il est prescrit sur la Liste critique des ingrédients dont l’utilisation est restreinte ou interdite dans les cosmétiques (Santé Canada, 2010a), de même que dans la plage des concentrations déclarées (0,1 à 0,3 % p/v) pour les après-rasages, selon la base de données du Système de déclaration des cosmétiques (SDC, 2010). Les hypothèses sur lesquelles repose la modélisation de l’exposition figurent à l’annexe IV.

Le nettoyant liquide intégré à un système de vadrouille à usage domestique vendu au Canada contient de l’acétate de chlorhexidine à 0,01 % p/v (BDPP, 2011). Le produit nettoyant est vaporisé sur le sol, puis il est essuyé à l’aide d’un chiffon jetable; le produit peut être inhalé lorsqu’il est vaporisé, et un contact cutané est possible lorsque l’utilisateur retire le chiffon souillé (RIVM, 2006b). Des estimations de l’exposition ont été générées à l’aide de ConsExpo (version 4.1) en supposant une période de nettoyage de 4 heures (RIVM, 2006b). L’exposition par contact cutané a été estimée faible en supposant une dose de 3,53 × 10^-4 mg/kg p.c. par événement; l’exposition par inhalation a été estimée négligeable (voir l’annexe IV).

L’exposition directe attribuable à la présence d’acétate de chlorhexidine dans des produits thérapeutiques (p. ex., vernis dentaire anticarie, vaporisateur pour soulager les brûlures et gazes médicamenteuses de paraffine) est régie par le Règlement sur les aliments et drogues (Canada, 1978) et ne fait donc pas l’objet de la présente évaluation préalable.

Évaluation des effets sur la santé

Aux fins de l’évaluation des effets sur la santé de l’acétate de chlorhexidine, on a examiné des données liées aux effets sur la santé de la substance, de son composé d’origine, la chlorhexidine, et d’une autre forme saline, le gluconate de chlorhexidine. Les données empiriques concernant les effets sur la santé ayant servi à la présente évaluation sont résumées à l’annexe V. Les structures de la chlorhexidine et du gluconate de chlorhexidine sont présentées à l’annexe VI.

Aucune classification établie par d’autres organismes nationaux ou internationaux n’a été recensée au sujet des effets sur la santé de l’acétate de chlorhexidine. Une étude sur la cancérogénicité du gluconate de chlorhexidine n’a fait état d’aucune augmentation des tumeurs chez des rats exposés à cette substance à raison de 5, 25 ou 40 mg/kg p.c. par jour dans l’eau potable (ICI, 1992).

Les données in vitro et in vivo sur la génotoxicité de l’acétate de chlorhexidine et du gluconate de chlorhexidine sont surtout négatives. Des essais de génotoxicité in vivo du gluconate de chlorhexidine ont donné des résultats négatifs dans 2 cas : un essai de létalité dominante chez des souris Swiss mâles exposés à 2 doses de 10, 20 ou 30 mg/kg p.c. de gluconate de chlorhexidine à intervalles de 24 heures, et un essai cytogénétique chez des hamsters exposés à la dose la plus élevée, soit 250 mg/kg p.c. (COLIPA, 1984; McEvoy, 2010). Lors d’un autre étude in vivo sur la génotoxicité, des rats Wistar mâles ont été exposés à 0,5 mL de gluconate de chlorhexidine en concentration de 0,12 % dans l’eau potable; des dommages à l’ADN des leucocytes et des cellules des muqueuses buccales ont été observés, mais un test du miconoyau sur des érythrocytes prélevés dans des cellules du sang périphérique s’est avéré négatif (Ribeiro et al., 2004). Les résultats d’expériences in vitro sur la génotoxicité de l’acétate de chlorhexidine (essai sur des cellules du lymphome chez la souris; essai d’aberration chromosomique sur des cellules ovariennes chez le hamster chinois, et essai sur les dommages à l’ADN dans des cultures de cellules hépatiques chez le rat) sont tous négatifs (Farrow, 1983; Myhr, 1983; Cifone, 1984).

La toxicité aiguë de l’acétate de chlorhexidine après une exposition par inhalation et par voie cutanée ou orale est considérée comme faible en se basant sur la plus faible dose létale médiane (DL₅₀) par voie orale de 1 180 mg/kg p.c. chez les rats, la plus faible DL₅₀ par voie cutanée de plus de 2 000 mg/kg p.c. chez les lapins et la plus faible concentration létale médiane (CL₅₀) par inhalation de 300 mg/m³ chez les rats (Miller, 1993a, 1993b; Shapiro, 1993). L’acétate de chlorhexidine a causé une péritonite et la mort chez des rats Sprague-Dawley ayant reçu des injections intrapéritonéales de 20 mg/kg p.c. pendant 5 jours consécutifs (Greener et al., 1985).

Par ailleurs, l’acétate de chlorhexidine a causé des irritations légères ou infimes sur la peau et les yeux de lapins (Greener et al., 1985). Plusieurs cas d’effets sensibilisants ont été déclarés chez les humains lors d’essais épicutanés ou par piqûres avec l’acétate de chlorhexidine (Reynolds et Harman, 1990; Evans, 1992; Wong et al., 1990; Leow et Goh, 1999) et son analogue, le gluconate de chlorhexidine (Roberts et al., 1981; Bechgaard et al., 1985; Bergovist-Karlsson, 1988; Okano et al., 1989; Osmundsen, 1982). Toutefois, les effets sensibilisants ont été observés surtout chez les sujets présentant déjà des affections cutanées ou auxquels on avait injecté la substance dans les muqueuses. Garvey et al., (2003) ont étudié la prévalence des réactions et des allergies à la chlorhexidine chez les professionnels de la santé. Aucun sujet parmi les 104 médecins, infirmières et aides-soignants n’a fait de réaction après application de timbres épidermiques imbibés d’acétate de chlorhexidine (1 %) et de gluconate de chlorhexidine (1 %) dans l’eau (Garvey et al., 2003).

Après une exposition cutanée subchronique, des irritations de la peau et un ralentissement de l’activité enzymatique, conjugués à des altérations dégénératives du foie ont été observés chez des lapins néo-zélandais blancs exposés à des doses de 250 mg/kg p.c. par jour pendant 13 semaines (Henwood, 1988). Des effets sur les poumons ont été observés chez 2 chiens beagle sur 4 qui ont été exposés de façon répétée pendant 30 jours à un brouillard contenant une concentration inconnue d’acétate de chlorhexidine (Andrews et Paul, 1977).

Une étude sur la reproduction portant sur divers composés apparentés indique que la chlorhexidine réduit de moitié le nombre de portées chez les souris exposées aux substances d’essai à des concentrations de 400 mg/kg p.c. par jour pendant 1 semaine (aucune donnée sur la toxicité maternelle de la chlorhexidine n’est fournie) [Cutting et al., 1964). Aucune donnée empirique sur la toxicité de l’acétate de chlorhexidine sur le plan de la reproduction n’a été recensée.

Une étude des effets de l’acétate de chlorhexidine sur le plan du développement n’a révélé aucun effet nocif chez des rates exposées par voie orale à 0, 15,63, 31,26 ou 62,5 mg/kg p.c. entre les 6e et 15e jours de gestation (Lamb, 1991). Des signes de toxicité maternelle, y compris la diminution du gain pondéral associée à la dose, des râles et l’augmentation de la salivation, ont été observés à des doses de 31,25 mg/kg p.c. par jour (Lamb, 1991). Une autre étude sur le développement n’a pas non plus révélé d’effets nocif de la chlorhexidine chez les fœtus de rates exposées à des doses de 68,5 mg/kg p.c. par jour par intubation gastrique entre les 6e et 15e jours de gestation (Gilman et De Salva, 1979).

Des données empiriques sur l’absorption d’acétate de chlorhexidine par voie cutanée chez les humains révèlent un faible potentiel à ce chapitre. Les chercheurs ont appliqué un savon à main contenant 4 % de chlorhexidine radiomarquée (composé d’origine de l’acétate de chlorhexidine) ou une solution aqueuse contenant 5 % de cette substance pendant 3 heures sur la peau intacte de l’avant-bras de sujets adultes; aucune absorption cutanée significative n’a été observée : de 96 à 98 % de la chlorhexidine radiomarquée a été récupérée sur la peau, et aucune trace de la substance n’a été détectée dans le sang ou l’urine (Case, 1980). Une autre étude mentionnée dans Case (1980) indique que la chlorhexidine n’a été détectée dans le sang de volontaires à aucun moment au cours de la période de prélèvements (nettoyage chirurgical exagéré, à l’aide d’une solution contenant 4 % de chlorhexidine 5 fois par jour, à raison de 5 jours pendant 3 semaines, chaque nettoyage durant 6 minutes et la limite de détection variant de 0,01 à 0,05 mg/L). De plus, des échantillons sanguins ont été prélevés chez les membres du personnel d’un hôpital qui avaient utilisé la même solution contenant 4 % de chlorhexidine pour leur routine de désinfection chirurgicale des mains pendant au moins 6 mois; les échantillons étaient exempts de trace détectable de chlorhexidine (Case, 1980). L’absorption cutanée du gluconate de chlorhexidine, une autre forme saline du chlorhexidine, est également faible, voire nulle, chez les humains, selon la limite de détection de la méthode établie à 0,005 mg/L (RMOL, 2004). Une étude sur l’absorption cutanée d’une solution à 5 % de gluconate de chlorhexidine administrée à l’abdomen rasé de rates a conclu que seulement 0,01 % de la quantité initiale s’était diffusée dans la peau intacte après 48 heures d’exposition (Lafforgue et al., 1997). Enfin, aucune trace détectable de chlorhexidine n’a été décelée dans le sang ou l’urine après l’application cutanée d’un nettoyant contenant 8 % p/v de gluconate de chlorhexidine à 5 singes rhésus nouveau-nés, ce qui représente une surface totale de peau exposée de 500 à 600 cm plus petit que sup plus grand que 2 plus petit que /sup plus grand que environ, pendant 90 à 92 jours, à raison d’une période quotidienne de nettoyage de 5 minutes (limite de détection de 11 ng/mL). L’auteur a tenu pour acquis que le gluconate de chlorhexidine se liait au derme et qu’il se diffusait à la couche vasculaire à un rythme très lent. Des traces de gluconate de chlorhexidine ont cependant été trouvées dans certains échantillons de tissus adipeux (limite de détection de 11 ng/g), des reins (limite de détection de 6 ng/g) et du foie (limite de détection de 6 ng/g), ce qui peut indiquer un faible potentiel d’absorption cutanée ou d’ingestion par voie orale lors des séances de toilettage des singes (en dépit du protocole de rinçage après chaque période de nettoyage de 5 minutes), ou par contamination des échantillons (Gongwer et al., 1980).

Caractérisation des risques pour la santé humaine

Les données empiriques recensées sur la génotoxicité de l’acétate de chlorhexidine et sur la cancérogénicité et la génotoxicité du gluconate de chlorhexidine ne rendent compte d’aucun potentiel de cancérogénicité ou de génotoxicité. Dès lors, la caractérisation des risques dans la présente évaluation est fondée sur les effets non cancérogènes de l’acétate de chlorhexidine.

La dose minimale avec effet observé (DMEO) après exposition cutanée subchronique à l’acétate de chlorhexidine est de 250 mg/kg p.c. par jour, en fonction des irritations cutanées et des effets sur le foie observés chez des lapins néo-zélandais blancs. La plus faible DMEO après exposition répétée à court terme par voie orale est de 31,25 mg/kg p.c. par jour, en fonction de la diminution du gain pondéral, des râles et de l’augmentation de la salivation liés à la dose observés chez les rates soumises à une étude sur le développement. Des effets sur la reproduction ont été observés chez des souris exposées pendant une semaine à de plus fortes doses orales de chlorhexidine, le composé d’origine de l’acétate de chlorhexidine.

La principale voie d’exposition à l’acétate de chlorhexidine dans la population générale est sans doute le contact avec des produits de consommation (après-rasage et produits de nettoyage), essentiellement par voie cutanée. À partir de cette constatation, une DMEO établie à l’issue d’une étude de 13 semaines a été retenue comme étant le paramètre le plus valable pour la caractérisation des risques. Une comparaison des doses d’acétate de chlorhexidine absorbées par voie cutanée par suite de l’utilisation d’un après-rasage (0,0322 mg/kg p.c. par jour) et d’un système de vadrouille (3,53 × 10^-4 mg/kg p.c. par utilisation) à la DMEO la plus faible relevée après une exposition cutanée (essai de toxicité subchronique) en fonction des irritations cutanées et des effets sur le foie chez les lapins (250 mg/kg p.c. par jour) donne des marges d’exposition allant de 7 800 à 708 000. Ces marges sont réputées valides pour compenser les incertitudes relevées dans les bases de données concernant les effets sur la santé et l’exposition.

La comparaison de la valeur limite de la tranche supérieure des estimations d’absorption dans les milieux naturels (0,054 μg/kg p.c. par jour chez les nourrissons nourris au lait maternisé) et la plus faible DMEO orale en fonction de la diminution du gain pondéral, des râles et de l’augmentation de la salivation liés à la dose observés chez les rates (31,25 mg/kg p.c. par jour) donne une marge d’exposition de 580 000. Cette marge est réputée valide pour compenser les incertitudes relevées dans les bases de données concernant les effets sur la santé et l’exposition.

Incertitudes de l’évaluation des risques pour la santé humaine

Le degré d’incertitude est assez élevé en ce qui a trait aux estimations de l’exposition dans l’environnement à l’acétate de chlorhexidine. Aucune donnée n’a été relevée dans la documentation concernant les concentrations de cette substance dans les milieux naturels, et il a fallu faire des modélisations avec le modèle ChemCAN (version 6.00). Le degré de certitude des valeurs employées pour la modélisation n’est pas optimal (par exemple, il a fallu utiliser des estimations pour les propriétés physiques et chimiques, des pourcentages de pertes obtenus avec l’outil de débit massique au lieu des quantités de rejets, ainsi que la valeur maximale des quantités présentes sur le marché au lieu d’une quantité réelle de substances commercialisées). Les incertitudes concernant l’estimation de l’exposition à partir des produits de consommation sont modérées. Au Canada, les utilisations par les consommateurs ont été établies à partir des réponses reçues à la suite d’un avis publié en application de l’article 71 de la LCPE (1999), d’une recherche documentaire et de données reçues d’autres groupes rattachés à Santé Canada. Les estimations sur l’exposition par les produits de consommation ont été modélisées à partir de scénarios par défaut fournis par l’outil ConsExpo (version 4.1) et de postulats raisonnablement prudents.

On ne comprend pas encore complètement les modes d’action de l’acétate de chlorhexidine pour ce qui est des effets sur la santé observés chez les animaux. Des données empiriques sur la toxicité aiguë, à court terme et subchronique, sur la toxicité pour le développement et sur la génotoxicité in vitro de l’acétate de chlorhexidine ont été recensées. Le composé d’origine, la chlorhexidine, et une autre forme saline de la chlorhexidine, le gluconate de chlorhexidine, sont les substances évaluées aux fins des présentes.

Conclusion

D’après les renseignements contenus dans la présente ébauche d’évaluation préalable, l’acétate de chlorhexidine pénètrerait dans l’environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l’environnement ou sur la diversité biologique. De plus, cette substance répond aux critères de persistance, mais non aux critères de bioaccumulation énoncés dans le Règlement sur la persistance et la bioaccumulation (Canada, 2000).

À la lumière des renseignements disponibles sur les effets nocifs potentiels de l’acétate de chlorhexidine sur la santé humaine, cette substance ne pénètrerait pas dans l’environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Par conséquent, il est proposé de conclure que l’acétate de chlorhexidine satisfait à un ou plusieurs des critères énoncés à l’article 64 de la LCPE (1999).
On envisagera d’inclure cette substance dans la mise à jour de l’inventaire de la Liste intérieure des substances. De plus, des activités de recherche et de surveillance viendront, le cas échéant, appuyer la vérification des hypothèses formulées au cours de l’évaluation préalable.

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Annexe I : Sommaire de rigueur d’étude

Annexe II : Estimation des concentrations d’acétate de chlorhexidine dans les milieux naturels à l’aide de la version 6.00 du modèle ChemCAN (ChemCAN, 2003)^[1]

Annexe III : Tranche supérieure des estimations de l’absorption quotidienne d’acétate de chlorhexidine selon le groupe d’âge

Annexe IV : Estimations de l’exposition par voie cutanée et par inhalation attribuable aux après-rasages et aux systèmes de vadrouille

Annexe V : Résumé des données sur les effets de l’acétate de chlorhexidine et de ses analogues (chlorhexidine et gluconate de chlorhexidine)

Annexe VI : Structure et masse moléculaire de la chlorhexidine et du gluconate de chlorhexidine

Nom/no CAS	Structure	Masse moléculaire (g/mol)
Chlorhexidine 55-56-1		505,46
Gluconate de chlorhexidine 18472-51-0		899,78

Notes de bas de page

Date de modification :

2013-07-19