Rapport d’évaluation

3. Santé humaine

3.1 Profil toxicologique du triclosan

Pour guider l'évaluation des risques pour la santé humaine de Santé Canada, on a utilisé des examens de la base de données toxicologiques du triclosan dirigés par l'USEPA (2008 b), l'Australian Department of Health and Ageing (NICNAS, 2009), qui a été adopté par l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) au cours de la réunion d'évaluation initiale du Screening Information Dataset (SIDS) tenue le 30 avril 2010 (OCDE, 2011) ainsi que par le Comité scientifique des produits de consommation de l'Union européenne (CSPC, 2009 et CSPC, 2011). Le cas échéant, des références d'examens secondaires sont citées. Au besoin, un examen supplémentaire des études toxicologiques principales a été mené par Santé Canada. Un examen d'études toxicologiques supplémentaires portant sur les effets qu'a le triclosan sur les hormones thyroïdiennes présentées par l'Office of Research and Development de l'USEPA au groupe d'experts de la Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act (FIFRA) de l'USEPA (USEPA, 2011a) a également été pris en considération. En outre, plusieurs études et examens produits depuis la publication de l'évaluation préliminaire (jusqu'à avril 2015) ont été pris en considération et incorporés dans l'évaluation lorsqu'elles étaient pertinentes pour l'évaluation du risque.

3.1.1 Métabolisme et toxicocinétique

Les données disponibles sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination du triclosan chez les souris, les rats, les hamsters, les lapins, les chiens et les babouins suggèrent qu'il existe des différences interspécifiques au chapitre du profil de clairance.

Des études du métabolisme par voie orale, menées chez les hamsters avec du triclosan radiomarqué, ont montré que 60 à 80 % de la radioactivité étaient excrétés dans l'urine, tandis que 12 à 35 % étaient excrétés avec les matières fécales. Comparativement à la faible dose, l'administration d'une dose élevée unique ou de doses à répétition a entraîné une augmentation de l'élimination par voie urinaire et une diminution de l'élimination par voie fécale. La radioactivité dans les matières fécales était principalement liée au composé d'origine, ce qui laisse sous-entendre un faible métabolisme avant l'excrétion biliaire limitée. L'administration par voie intraveineuse et orale à faible dose a entraîné un modèle d'élimination semblable chez les hamsters mâles et femelles. Au sacrifice terminal, après une dose orale unique ou de doses répétées, des résidus faibles négligeables ont été trouvés dans les organes et de faibles quantités ont été relevées dans le sang. En fait, les résidus au sacrifice terminal étaient plus faibles après l'administration de doses répétées comparativement à la dose unique, ce qui laisse sous-entendre une augmentation du taux de clairance. Le principal métabolite détecté dans l'urine après l'administration par voie orale et intraveineuse chez les hamsters était le conjugué glucuronide du triclosan, tandis que le principal métabolite détecté dans les matières fécales était le triclosan d'origine dans tous les groupes ayant reçu une dose par voie orale. Les modes de répartition dans les animaux ayant reçu une dose par voie orale et intraveineuse étaient similaires entre les groupes ayant reçu une dose unique et ceux ayant reçu des doses répétées; on a observé que la plus forte radioactivité résiduelle était dans les reins, les poumons, le foie et le plasma. Aucun organe n'a présenté d'accumulation de triclosan avec les équivalents de triclosan plasmatiques les plus élevés sept jours après l'administration. L'excrétion urinaire s'est également avérée une voie d'élimination importante à l'issue d'administrations par voie orale, intraveineuse et intraduodénale chez les lapins et d'une administration par voie orale chez les babouins. Le principal métabolite urinaire chez le babouin était un conjugué glucuronide (USEPA, 2008b).

À l'issue de l'administration orale de triclosan radiomarqué chez les souris, les rats et les chiens, le triclosan a été rapidement absorbé et éliminé principalement par les fèces, par excrétion biliaire. Après une administration intraveineuse chez le chien, les excréments contenaient environ 60 % de la substance d'origine inchangée, ce qui laisse entrevoir une excrétion biliaire efficace. L'excrétion urinaire était secondaire à cette excrétion dans le tractus gastro-intestinal. Ce profil d'excrétion concordait avec les administrations intraveineuses et intraduodénales ultérieures effectuées sur ces espèces. À la suite d'une administration de doses répétées chez les souris et les rats, les concentrations de triclosan étaient plus élevées dans le foie que dans le plasma, ce qui soutient l'hypothèse voulant que le foie soit l'organe cible. En fait, la toxicité hépatique est une constante dans la base de données sur les rongeurs (voir ci-dessous). On a constaté que, chez le rat, le triclosan était métabolisé en conjugués glucuronides et sulfatés. Bien qu'on ait observé différents ratios des conjugués glucuronides et sulfatés individuels entre les espèces, à ce jour, on n'a relevé aucun métabolite propre aux espèces. Les études ont également démontré que l'administration de triclosan modifiait le ratio de ces deux métabolites chez les hamsters, les souris et les singes, et que le sulfate était prédominant après une administration orale chronique (CSPC, 2009). Les principaux composés excrétés dans l'urine après une seule exposition par voie orale chez les souris comprenaient le composé d'origine non métabolisé et deux conjugués d'origine (conjugués glucuronides et sulfatés du triclosan); l'excrétion fécale était principalement celle de celui du composé d'origine libre, car on n'a détecté que de petites quantités de glucuronide, et aucune trace de sulfate. De plus, on a détecté quatre métabolites conjugués (M5, M6, M8 et M9), qui représentaient 5 % de la dose administrée, dans des extraits des reins, du plasma et du foie chez la souris. Le principal produit biliaire chez le rat était le conjugué glucuronide, et certains composés d'origine non métabolisés représentaient jusqu'à 30 % des résidus. Le principal métabolite urinaire chez le rat après l'administration par voie orale et intraveineuse était le conjugué glucuronide du triclosan. Chez le rat, on a retrouvé le composé d'origine dans le cerveau, ce qui indique que le triclosan traverse la barrière hémato-encéphalique (USEPA, 2008b).Des études autoradiographiques du corps tout entier chez la souris ont révélé la présence de deux concentrations de pointe dans le plasma après une ou plusieurs doses, indiquant une circulation entéro-hépatique. En tant que telles, ces espèces affichant une circulation entéro-hépatique importante subiraient une exposition locale accrue ou prolongée au triclosan dans le foie et le tractus gastro-intestinal (CSPC, 2009). Parallèlement, la toxicité hépatique est le résultat le plus constant dans la base de données sur les rongeurs.

Chez l'homme, le triclosan est rapidement absorbé et réparti, et les concentrations plasmatiques augmentent rapidement dans un délai de 1 à 4 heures. À la suite d'une administration orale ou cutanée, le triclosan absorbé est presque entièrement converti en conjugués glucuroniques et d'acide sulfurique en raison d'un effet de premier passage prononcé, et seules des traces du composé d'origine ont été détectées dans le plasma. L'élimination est rapide, avec une demi-vie plasmatique terminale de 21 heures (CSPC, 2009). À l'instar des babouins, des hamsters, des singes et des lapins, la principale voie d'excrétion est l'urine (de 24 à 83 % selon Sandborgh-Englund et al., 2006), et la majorité du composé est le conjugué glucuronide. Contrairement au profil d'excrétion observé chez les rongeurs, l'excrétion du triclosan dans les matières fécales représente une plus petite portion de la dose administrée (de 10 à 30 %); la substance est présente sous la forme de composé inchangé libre. Les données sur l'exposition de l'homme par voie orale et cutanée n'offrent aucune preuve du potentiel de bioaccumulation (CSPC, 2009).

Il existe suffisamment de preuves pour soutenir que la toxicocinétique du triclosan est différente chez les humains et les rongeurs; toutefois, les différences interspécifiques sont difficiles à quantifier à l'aide des données toxicocinétiques disponibles. Les données examinant la surface sous la courbe de concentration du plasma en fonction du temps et les concentrations maximales dans le plasma (Cmax) chez les rongeurs étaient généralement produites avec des doses dix fois supérieures, voire davantage, à celles utilisées chez l'homme. En général, les valeurs Cmax dans le plasma étaient plus faibles chez l'homme que chez les rongeurs, mais les données relatives à la surface sous la courbe variaient davantage selon la posologie, comme on peut le voir ci-dessous.

• Pour une dose unique par voie orale de 2 mg/kg de poids corporel (p.c.) par jour chez les rats et les souris, les valeurs de la surface sous la courbe allaient de 63,9 µg·h/mL (chez les rats) à 166 µg·h/mL (chez les souris), et les valeurs de la concentration maximale (C_max) allaient de 4,77 µg/mL (chez les rats) à 19,48 µg/mL (chez les souris); les doses uniques par voie orale allant de 0,017 à 0,17 mg/kg p.c. par jour chez les humains adultes ont produit des valeurs de la surface sous la courbe de 0,2 jusqu'à 11,2 µg·h/mL, et des valeurs de la concentration maximale (C_max) de 0,023 jusqu'à 0,974 µg·h/mL (CSPC, 2009).
• Pour les doses répétées de 2 mg/kg p.c. par jour (14 jours) chez les rats, on a déclaré la valeur de la surface sous la courbe de 77,4 µg·h/mL, et la valeur de la concentration maximale (C_max) de 4,49 µg/mL. Chez les humains adultes, on a relevé une valeur de la surface sous la courbe de 219 µg·h/mL et une concentration maximale (C_max) de 0,878 µg/mL après la déglutition quotidienne d'une pâte dentaire contenant 0,3 mg/kg p.c. par jour pendant 14 jours. Des doses semblables dans le dentifrice (recraché après le brossage) a donné une surface sous la courbe de 34 µg·h/mL et une concentration maximale (C_max) de 0,146 µg/mL chez l'homme adulte (CSPC, 2009).

Les études sur l'absorption par voie cutanée ont montré que le triclosan était relativement bien absorbé par la peau dans toutes les espèces mises à l'essai. L'absorption systémique in vivo chez l'homme à l'issue de l'application cutanée de produits contenant du triclosan variait de 11 à 17 % selon la formulation, la dose appliquée, la durée de l'exposition, le type de peau, et l'occlusion de la peau (Maibach, 1969, Stierlin, 1972, Queckenberg et al., 2010). Les études in vitro sur l'absorption par voie cutanée axées sur la peau humaine et différentes formulations contenant du triclosan ont montré des valeurs d'absorption cutanée allant de 7 à 30 % (Moss et al., 2000, CSPC, 2009).

Dans les études in vivo sur l'absorption par voie cutanée menées chez le rat, l'ampleur de l'absorption cutanée était beaucoup plus variable, allant de 4 à 93 %, selon la formulation, la dose appliquée et la durée de l'exposition (Black et Howes, 1975; Chun Hong et al., 2000; CSPC, 2009). On a relevé une absorption plus faible se situant entre

4 et 28 % pour le triclosan dans les shampooings, des suspensions de savon ou des formulations de crème. On a par contre observé une absorption plus élevée pour le triclosan dans une solution aqueuse ou dans de la gelée de pétrole (CSPC, 2009). En outre, l'USEPA a rapporté une absorption cutanée in vivo chez les lapins allant jusqu'à 48 % de la dose appliquée (USEPA, 2008b).

3.1.2 Toxicité aiguë

Le triclosan de qualité technique était non toxique lorsqu'administré par les voies d'exposition orale et cutanée, et il avait une toxicité modérée lorsqu'administré par inhalation chez le rat. Il était moyennement irritant pour les yeux chez le lapin et légèrement à moyennement irritant pour sa peau. Le triclosan n'est pas considéré comme un sensibilisant cutané d'après les résultats issus d'un test sur les cobayes (USEPA, 2008b).

3.1.3 Toxicité subchronique

Dans le cadre d'une étude de 28 jours sur l'exposition alimentaire menée chez des souris, l'exposition des souris MAGf (SPF) (5 de chaque sexe par dose) au triclosan de qualité technique à des dosages de 6,48 ou 135,59 mg/kg p.c. par jour chez les mâles, et de 8,25 ou 168,78 mg/kg p.c. par jour chez les femelles n'a entraîné aucun effet sur la mortalité, le poids corporel ou la consommation d'aliments. La dose sans effet nocif observé (DSENO) de 6,48 mg/kg p.c. par jour (chez les mâles) et de 8,25 mg/kg p.c. par jour (chez les femelles) a été établie en fonction des changements dans la chimie clinique (augmentation de la phosphatase alcaline, de la glutamate pyruvate transaminase et de l'aspartate aminotransférase; diminution importante de l'activité de la fraction de globuline); on a observé une pathologie du foie (augmentation de l'incidence de la nécrose des cellules hépatiques, de l'hémosidérose des cellules de Kupffer avoisinantes, des vacuoles cytoplasmiques dans les cellules hépatiques et de l'hypertrophie des cellules hépatiques) à la dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) de 135,59 mg/kg p.c. par jour chez les mâles et de 168,78 mg/kg p.c. par jour chez les femelles (USEPA, 2008b).

Au cours d'une étude de toxicité de 90 jours, on a exposé des souris CD-1 (15 de chaque sexe par dose) à des concentrations de triclosan (99,7 % de principe actif) de 0, 25, 75, 200, 350, 750, ou 900 mg/kg p.c. par jour dans leur alimentation. On a observé des effets liés au traitement à toutes les doses, en fonction de la dose, comme le montrent la pathologie clinique, les changements de poids des organes, et une augmentation de l'incidence ou de la gravité des lésions histopathologiques (tout particulièrement le foie). Dans tous les groupes de dosage, on a remarqué une diminution statistiquement significative généralement liée à la dose dans les mesures de la capacité de charge de l'oxygène, y compris la diminution des globules rouges, de l'hémoglobine et de l'hématocrite, et la dose a atteint un seuil nocif significatif à 200 mg/kg p.c. par jour. Les groupes ayant reçu une dose inférieure ont montré des changements adaptatifs dans les mesures des globules rouges, avec des déficits de moins de 10 % de changement par rapport aux valeurs témoins. Les preuves à l'appui d'un effet toxicologique sur le système hématopoïétique ont été indiquées comme une réponse régénérative dans la rate par une augmentation de la gravité (mais pas de l'incidence) de l'hématopoïèse de la rate chez les mâles à des doses de 200 mg/kg p.c. et plus par jour et à des doses de 750 mg/kg p.c. par jour et plus chez les femelles. Des augmentations statistiquement significatives mais pas liées à la dose au niveau des enzymes indiquant des lésions hépatiques comprenaient une aspartate aminotransférase à 750 mg/kg p.c. par jour et au-delà, une glutamate pyruvate transaminase à 350 mg/kg p.c. par jour et au-delà (chez les mâles) et 750 mg/kg p.c. par jour et au-delà (chez les femelles), et une phosphatase alcaline (non liée à la dose administrée) à 200 mg/kg p.c. par jour et au-delà (chez les mâles) et 900 mg/kg p.c. par jour (chez les femelles). On a observé une augmentation des concentrations de triglycérides chez les mâles à 350 mg/kg p.c. par jour et au-delà, et chez les femelles à 750 mg/kg p.c. par jour et au-delà. Une diminution du taux de cholestérol (statistiquement importante, mais non liée à la dose administrée) a été observée à 25 mg/kg p.c. par jour et au-delà (NICNAS, 2009; CSPC, 2009). Étant donné la hausse connue de la β-oxydation péroxysomale des acides gras chez les souris exposées au triclosan, un tel résultat n'est pas étonnant (CSPC, 2009). À 25 mg/kg p.c. par jour, on a considéré qu'une légère augmentation du poids du foie et de la vésicule biliaire chez les femelles (7 et 9 %, le poids absolu et le poids relatif par rapport au cerveau, respectivement) n'était pas importante; on n'a signalé aucun changement du poids du foie et de la vésicule biliaire chez les mâles à cette dose. Le poids absolu et relatif du foie et de la vésicule biliaire ont augmenté 1,3 à 3,0 fois à 75 mg/kg par jour et au-delà chez les deux sexes, et les augmentations étaient statistiquement significatives. À 25 mg/kg p.c. par jour, on a observé une légère augmentation du nombre d'animaux présentant des lésions du foie (observation d'une vacuolisation pour 2 mâles sur 15 et une femelle sur 15; nécrose des cellules individuelles observée chez 3 femelles sur 15) (Trutter, 1993). Cette dose était considérée comme une dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) par d'autres organismes (NICNAS, 2009; CSPC, 2009). D'après l'observation selon laquelle il n'y avait aucune augmentation de la gravité des lésions hépatiques par rapport au groupe témoin à ce dosage, mais qu'il y avait une augmentation supplémentaire de l'incidence des lésions hépatiques (y compris une augmentation de l'incidence et de la gravité de la vacuolisation) à 75 mg/kg p.c. par jour et au-delà, Santé Canada a établi la dose sans effet nocif observé (DSENO) à 25 mg/kg p.c. par jour pour cette étude.

Dans une étude de 90 jours sur l'exposition par voie orale chez les rats, des rats Sprague-Dawley (25 de chaque sexe par dose ) ont reçu du triclosan (degré de pureté non indiqué) à des concentrations de 0, 1000, 3000 ou 6000 ppm dans leur alimentation, soit l'équivalent de 0, 65, 203 et 433 mg/kg p.c. par jour chez les mâles et de 0, 82 259 et 555 mg/kg p.c. par jour chez les femelles. On a observé une baisse statistiquement significative du poids relatif de la rate (11 à 12 %) et une augmentation du poids relatif des reins (12 à 17 %) à la dose moyenne et au-delà chez les mâles et les femelles, respectivement. On a observé une diminution statistiquement significative et liée au taux de cholestérol en présence d'une légère cytomégalie centro-lobulaire du foie chez les mâles à la dose moyenne et au-delà. On a établi la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 1000 ppm (équivalant à 65 et 82 mg/kg p.c. par jour pour les mâles et les femelles, respectivement) en fonction des changements histopathologiques dans le foie observés à la dose suivante mise à l'essai (DMENO de 3000 ppm), ce qui équivaut à 203 et 259 mg/kg p.c. par jour chez les mâles et les femelles, respectivement (USEPA, 2008b; NICNAS, 2009).

Dans le cadre d'une étude de 91 jours, on a administré à des chiens Beagle (3 de chaque sexe par groupe) des doses quotidiennes de capsules à gélatine (gélules) contenant 0, 25, 50, 100 ou 200 mg/kg p.c. par jour de triclosan. On a entrepris des études limitées relatives à l'hématologie, la biochimie clinique et l'analyse d'urine, et on les a combinées à un examen histopathologique limité. Une femelle est morte à la concentration de 25 mg/kg p.c. par jour, 2 mâles à 100 mg/kg p.c. par jour, et quatre animaux (2 femelles et 2 mâles) à 200 mg/kg p.c. par jour. On a observé une diarrhée chez les animaux ayant reçu des concentrations de 25 mg/kg p.c. par jour et au-delà, et la fréquence et la gravité ont augmenté avec la dose. On a aussi observé des vomissements chez certains animaux à toutes les doses. On n'a pas déterminé de variations du poids corporel. L'évaluation de l'hématologie et de la chimie clinique a révélé un certain nombre de valeurs « anormales » chez chaque animal ayant reçu une concentration de 25 mg/kg p.c. par jour et au-delà, ce qui semble indiquer un dysfonctionnement du foie, tout comme les résultats de l'analyse d'urine relatifs aux sels biliaires et aux leucocytes polymorphonucléaires dans l'urine à 25 mg/kg p.c. par jour et au-delà. On a observé des hausses statistiquement significatives et liées à la dose dans le poids relatif combiné des organes des mâles et des femelles uniquement dans le pancréas (de 35 à 50 %), les reins (de 38 à 44 %) et la glande surrénale (de 12 à 29 %) à 100 mg/kg p.c. par jour et au-delà. Toutefois, on a observé des changements histopathologiques seulement dans l'un de ces organes, à savoir les reins. À l'autopsie, on a observé une néphrite interstitielle focale [une maladie des reins dans laquelle les espaces entre les tubules rénaux gonflent (inflammation)] chez une femelle à une concentration de 100 mg/kg p.c. par jour ainsi que chez un mâle et une femelle à une concentration de 200 mg/kg p.c. par jour. De plus, on a observé l'activation « inhabituelle » des cellules de Kupffer, la rétention et la nécrose biliaires dans le foie d'une femelle, de deux mâles et de deux animaux de chaque sexe à 25, à 100 ou à 200 mg/kg p.c. par jour, respectivement. En outre, on a observé des matières grasses pathologiques dans le foie d'un ou plusieurs mâles et femelles à 25 mg/kg p.c. par jour et au-delà. Les lésions hépatiques graves ont été associées à une hyperplasie de la moelle osseuse, et on en a signalé chez une femelle à une concentration de 25 mg/kg p.c. par jour, chez un mâle et une femelle à une concentration de 50 mg/kg p.c. par jour, chez deux mâles et deux femelles à 100 mg/kg p.c. par jour et chez deux femelles à 200 mg/kg p.c. par jour. Tous ces changements histopathologiques étaient absents chez les animaux témoins. Étant donné qu'on a observé des signes cliniques de toxicité, de lésions hépatiques et d'activité hémopoïétique accrue à la plus faible dose mise à l'essai (DMENO de 25 mg/kg p.c. par jour), aucune dose sans effet nocif observé (DSENO) n'a été établie (CSPC, 2009; NICNAS, 2009).

Dans le cadre d'une étude de 90 jours, on a administré à des chiens Beagle (quatre de chaque sexe par groupe) des doses de triclosan par voie alimentaire à une dose équivalant à 0, 5, 12,5 ou 25 mg/kg p.c. par jour. On n'a observé aucun décès ou effet sur le gain de poids corporel, la nourriture ou la consommation d'eau. À l'occasion, on a observé que les matières fécales étaient pâteuses à liquides dans tous les groupes, et on a considéré que cela n'était pas lié au traitement. Par rapport aux groupes témoin, on n'a observé aucun effet lié au traitement dans les paramètres reliés à l'hématologie, la chimie clinique ou l'analyse d'urine à la dose la plus élevée, qui était la seule dose examinée. Aucun effet ou résultat histologiques liés au traitement concernant le poids des organes n'a été observé pour l'ensemble des doses. Ainsi, la DSENO a été établie à 25 mg/kg p.c. par jour dans cette étude de 90 jours (NICNAS, 2009). Le CSPC (2009) n'a pas établi de DSENO pour cette étude, car la plus forte dose n'a produit aucun effet lié au traitement.

Dans une étude de 90 jours sur la toxicité orale, on a administré quotidiennement à des chiens Beagle des capsules de gélatine (gélules) contenant du triclosan à des doses de 0, 12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg p.c. par jour. Le gain de poids corporel chez les femelles recevant une dose de 12,5 mg/kg p.c. par jour était considérablement plus faible par rapport aux témoins non traités, mais on n'a pas observé de pertes de poids corporel à des doses plus élevées chez les deux sexes. On a observé des changements morphologiques liés au traitement dans le foie (y compris une dégénérescence focale acidiphile à granulaire du cytoplasme des cellules hépatiques) de la plupart des animaux aux doses de 25, 50 et 100 mg/kg p.c. par jour. Un mâle ayant reçu une dose de 100 mg/kg p.c. par jour est mort après 23 jours d'essai, tandis qu'un autre mâle ayant reçu une dose de 100 mg/kg p.c. par jour a été sacrifié in extremis après 26 jours. Une femelle qui avait reçu 50 mg/kg p.c. par jour a été sacrifiée in extremis après 57 jours. Les trois animaux qui sont morts ou ont été sacrifiés au cours de l'étude présentaient une perte de poids, de l'anorexie, une léthargie et des symptômes de jaunisse 3 à 5 jours avant leur mort. À l'autopsie, un examen histopathologique des tissus a révélé que la jaunisse était le résultat d'une toxicité hépatique. La DSENO de 12,5 mg/kg p.c. par jour a été établie d'après les changements morphologiques observés dans le foie à la dose suivante mise à l'essai (DMENO de 25 mg/kg p.c. par jour) (USEPA, 2008b).

Dans une étude de treize semaines, on a administré par voie alimentaire à des hamsters dorés de Syrie (15 à 20 de chaque sexe par groupe) des doses de triclosan équivalant à 0, 75, 200, 350, 750, ou 900 mg/kg p.c. par jour. D'autres groupes de dix animaux par sexe ayant reçu des doses de 0, 75, 350 ou 900 mg/kg p.c. par jour ont été sacrifiés à la septième semaine d'exposition. Aucun décès lié au traitement n'a été rapporté dans le cadre de l'étude. On a observé une polyurie (miction accrue; statistiquement significative et liée à la dose administrée) à 350 mg/kg p.c. par jour et au-delà. À 200 mg/kg p.c. par jour et au-delà, on a observé une hausse d'incidence de légère à modérée du sang dans l'urine statistiquement significative ainsi que des baisses statistiquement importantes de la densité de l'urine (2 à 3 %) et de l'osmolarité (31 à 65 %). On a signalé une augmentation du temps de coagulation et des changements statistiquement significatifs dans la morphologie des globules rouges à 750 mg/kg p.c. par jour et au-delà. On a noté une augmentation statistiquement significative du poids relatif du foie (21 à 36 %) et du poids du cerveau (14 à 38 %) à une dose de 750 mg/kg p.c. par jour en l'absence de modifications histopathologiques. On a signalé une néphrotoxicité liée à la dose (cylindres urinaires, basophilie et dilatation) à 350 mg/kg p.c. par jour et au-delà. On a observé une augmentation importante de l'incidence et de la gravité de l'érosion stomacale à 750 mg/kg p.c. par jour et au-delà. En conséquence, la DSENO a été établie à 75 mg/kg p.c. par jour d'après les effets sur les paramètres de l'analyse d'urine ainsi que sur la présence de sang dans l'urine chez les deux sexes à une DMENO de 200 mg/kg p.c. par jour (NICNAS, 2009). Le CSPC a estimé que 75 mg/kg p.c. par jour était une dose sans effet observé (DSEO) (CSPC, 2009). Il est intéressant de noter l'absence d'histopathologie du foie chez les hamsters, laquelle concorde avec les différences apparentes observées sur le plan de la toxicocinétique entre les hamsters et les souris ou les rats.

Dans une étude de 90 jours sur la toxicité cutanée, on a exposé des rats Sprague-Dawley (dix de chaque sexe par groupe) au triclosan dans du propylèneglycol par application cutanée à des doses de 10, 40 ou 80 mg/kg p.c. par jour pendant six heures par jour au cours de l'étude. Un autre groupe de dix animaux par sexe par groupe a reçu 80 mg/kg p.c. par jour pendant 90 jours, puis a profité d'une période de rétablissement de 28 jours. On a observé une irritation cutanée au site d'application chez tous les animaux traités. On a noté des changements adaptatifs mineurs dans les paramètres hématologiques (diminution des globules rouges, de l'hémoglobine et de l'hématocrite) chez les mâles et une diminution des concentrations de triglycérides (chez les mâles) et du taux de cholestérol (chez les mâles et les femelles) à 80 mg/kg p.c. par jour. De même, on a observé une incidence accrue de sang occulte dans l'urine (2 mâles sur 9 comparativement à zéro parmi les 10 témoins, 3 mâles sur les 9 en voie de rétablissement, 1 femelle sur les 10 en voie de rétablissement) et une légère dégénérescence focale des tubules corticaux (3 mâles sur 10 par rapport à 1 sur les 10 témoins) à 80 mg/kg p.c. par jour (Trminner, 1994). La DSENO de 40 mg/kg p.c. par jour, établie par l'USEPA (2008 b), a été acceptée par Santé Canada. D'autres instances ont déterminé une DSENO de 80 mg/kg par jour (à l'exception de l'irritation cutanée) (CSPC, 2009; NICNAS, 2009).

Dans le cadre d'une étude de toxicité par inhalation de 21 jours (Ciba-Geigy, 1974), on a exposé (par le nez uniquement) des rats (9 de chaque sexe par dose) au triclosan (degré de pureté non indiqué), 5 jours par semaine, 2 heures par jour, à des doses quotidiennes de 0, 3,21, 7,97 ou 24,14 mg/kg p.c. pour les mâles et à des doses quotidiennes de 0, 4,51, 9,91 ou 30,81 mg/kg p.c. pour les femelles. Douze animaux exposés à une forte dose (5 mâles et 7 femelles) sont morts au cours de l'étude. Chez les femelles, la DSENO de 4,51 mg/kg p.c. par jour a été établie d'après les effets liés au traitement, y compris une légère diminution du poids corporel, du gain de poids corporel, de la consommation alimentaire et du nombre de thrombocytes, une augmentation du nombre de leucocytes et de la phosphatase alcaline ainsi qu'une légère augmentation de l'incidence de l'irritation des voies respiratoires observée à la dose suivante (DMENO de 9,91 mg/kg p.c. par jour). Chez les mâles, on a observé des effets liés au traitement (diminution du nombre de thrombocytes (plaquettes) et des concentrations de protéines sériques totales, augmentation de la phosphatase alcaline) à la dose la plus faible mise à l'essai (Ciba-Geigy, 1974). Même si l'USEPA a établi une DMENO de 3,21 mg/kg p.c. par jour en se fondant sur les effets susmentionnés chez les mâles, Santé Canada a déterminé que les effets observés étaient mineurs étant donné la courbe dose/réaction peu profonde pour les paramètres mesurés et a fixé la DSENO à 3,21 mg/kg p.c. par jour.

3.1.4 Toxicité pour la reproduction

Dans une étude sur deux générations relative à la reproduction des rats, on a administré par voie alimentaire du triclosan (99 % de principe actif) à des rats Sprague-Dawley (25/sexe/dose) à des concentrations de 15, 50 et 150 mg/kg p.c. par jour pendant 10 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 21e jour après la naissance pour les deux générations. On n'a observé aucun effet lié au traitement sur la mortalité, les signes cliniques ou la cyclicité de l'œstrus. Dans la génération F0, aucune diminution importante du poids corporel n'a été observée chez les parents pendant la période précédant l'accouplement. Le poids corporel des femelles F0 ayant reçu une dose élevée pendant la lactation avait beaucoup diminué 7 jours après la naissance (diminution statistiquement significative). À l'autopsie, on a observé une incidence accrue de la décoloration du foie chez les parents mâles F0 ayant reçu des doses de 50 et de 150 mg/kg p.c. par jour, mais aucune évaluation histopathologique n'a été effectuée. On n'a trouvé aucun effet sur la performance de reproduction dans la génération F0. Les ratons de la génération F0 (ratons Fl) ont montré des diminutions statistiquement significatives du poids corporel moyen au 14e et au 21e jour après la naissance à la dose de 150 mg/kg p.c. par jour. On a observé une hausse de la mortalité des ratons des jours 0 à 3 après la naissance lorsqu'ils avaient reçu une dose élevée, ce qui a entraîné une diminution de l'indice de viabilité (82 % par rapport à 90 % chez les témoins) ainsi qu'une incidence accrue de la dilatation du bassinet du rein à la dose de 150 mg/kg p.c. par jour chez les ratons Fl. Chez les animaux parents Fl, on a observé des poids corporels moyens sensiblement inférieurs au sein du groupe pendant la période précédant l'accouplement à la dose de 150 mg/kg p.c. par jour (diminution statistiquement significative). Le poids corporel chez les femelles Fl en gestation ayant reçu une dose élevée a sensiblement diminué (de 12 %) pendant la période de gestation et a affiché une tendance négative significative pour les jours de gestation 1, 7, 14 et 20. Il n'y a eu aucune différence quant au nombre d'animaux gravides, à la durée moyenne de la gestation et à l'intervalle pré-coïtal moyen (de l'accouplement à l'insémination) chez les femelles Fl. Chez les ratons de la génération des parents Fl (ratons F2), on a observé une légère augmentation du nombre de sujets trouvés morts ou manquants à la dose de 150 mg/kg p.c. par jour (84 % par rapport à 87 % chez les témoins) ainsi qu'une diminution statistiquement significative, mais légère (moins de 10 %), du poids corporel moyen chez les deux sexes par rapport aux témoins. L'indice de sevrage a diminué chez les ratons F2 exposés à la dose élevée, tandis la mortalité totale de la portée a augmenté.

La DSENO de 50 mg/kg p.c. par jour chez les parents a été établie d'après la diminution du poids corporel moyen observée à une dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) de 150 mg/kg p.c. par jour. La DSENO sur la reproduction et le développement de 50 mg/kg p.c. par jour a été établie d'après la diminution de poids et la viabilité des ratons dans les deux générations au dosage suivant (DMAEO de 150 mg/kg p.c. par jour) (USEPA, 2008b). Des constatations similaires ont été rapportées par le NICNAS (2008) et le CSPC (2009).

L'association entre l'exposition au triclosan et les paramètres de reproduction chez le mâle a également été examinée dans les études suivantes.

Dans une étude sur la puberté des mâles publiée par Zorilla et al. (2009), du triclosan (99,5 % de principe actif) a été administré quotidiennement par gavage à des rats Wistar mâles sevrés (de 8 à 10 par groupe) à des doses de 0, 3, 30, 100, 200 et 300 mg/kg p.c. par jour pendant 31 jours. Aucun signe visible de toxicité n'a été observé chez les sujets étudiés après une exposition au triclosan. Le triclosan n'affecte pas l'âge d'apparition de la séparation préputiale (ASP) aux doses évaluées. L'exposition au triclosan n'a pas affecté significativement le poids de la prostate ventrale, des vésicules séminales, des muscles releveurs de l'anus et bulbocaverneux, de l'épididyme ou des testicules. Une diminution importante des concentrations de testostérone sérique (60 %) a été observée à 200 mg/kg p.c. par jour, mais pas à 300 mg/kg p.c. par jour. Les concentrations sériques et pituitaires d'hormone lutéinisante (LH) et de prolactine (PRL) n'étaient pas différentes de celles observées chez les témoins. L'évaluation histologique n'a pas révélé de lésions ou d'altérations importantes causées par le traitement dans les testicules ou les épididymes après l'exposition au triclosan. Les auteurs de l'étude ont mesuré l'effet du triclosan sur l'activité de l'EROD utilisée en tant que substitut pour vérifier la contamination par les dioxines (les dioxines activent le récepteur de l'aryl-hydrocarbone, ou AhR). Comme dans les rapports précédents sur le triclosan, aucune augmentation de l'activité de l'EROD hépatique n'a été observée après l'exposition au triclosan, ce qui laisse sous-entendre que le triclosan n'a pas été contaminé par des dioxines.

Dans une étude de 90 semaines, on a administré du triclosan (99,5 % de principe actif) par voie alimentaire à des hamsters mâles (70 par groupe) (plus de détails à la section 3.1.6, Toxicité chronique) à des doses de 0, 12,5, 75 et 250 mg/kg p.c. par jour. Une incidence fortement accrue d'absence de spermatozoïdes et de cellules spermatogènes anormales et une réduction du nombre de spermatozoïdes dans l'épididyme ont été observées à la dose de 250 mg/kg p.c. par jour chez les mâles qui sont morts et chez ceux qui ont été sacrifiés à la fin de l'étude. On a aussi observé une incidence accrue d'une déplétion partielle d'une ou plusieurs générations de cellules germinales dans les testicules.

Dans une étude publiée par Kumar et al. (2009), on a administré par intubation du triclosan (98 % de principe actif) dans une solution tampon saline aux rats Wistar mâles (8 par dose) à des doses de 0, 5, 10 et 20 mg/kg p.c. par jour pendant 60 jours. L'administration de triclosan a entraîné une diminution significative du poids des testicules et des tissus sexuels accessoires à 10 et 20 mg/kg p.c. par jour. Une diminution statistiquement significative de l'activité des deux enzymes stéroïdogènes testiculaires (1-HSD et 17-HSD) a été observée à deux doses plus élevées dans le cadre des essais in vitro. Une diminution statistiquement significative des concentrations sériques de LH (38,5 %), de FSH (17 %), de cholestérol (35 %), de prégnénolone (31 %) et de testostérone (41 %) a été rapportée chez les mâles auxquels on a administré une dose de 20 mg/kg p.c. par jour. Plusieurs anomalies histopathologiques ont été observées dans la queue de l'épididyme, les canaux déférents et la prostate des rats soumis à la dose la plus élevée. Par ailleurs, une diminution de 34 % de la production quotidienne de spermatozoïdes par gramme de testicule a été relevée chez les mâles à 20 mg/kg p.c. par jour comparativement aux témoins. Cependant, d'autres se sont dits préoccupés de l'éventuelle contamination du triclosan utilisé dans cette étude par des dioxines (Axelstad et al., 2013). En outre, on recense certaines préoccupations concernant les faibles volumes des doses utilisées dans l'étude.

Dans une étude publiée par Lan et al. (2013), on a administré du triclosan (de qualité analytique) par gavage dans de l'huile de maïs à des rats Sprague-Dawley mâles âgés de cinq semaines (8 par dose) à des doses de 0, 10, 50 ou 200 mg/kg p.c. par jour pendant huit semaines. On a observé une diminution statistiquement significative de la production quotidienne de spermatozoïdes en réaction à la dose et une augmentation des anomalies spermatiques en réaction à la dose à 50 mg/kg p.c. par jour. La diminution de la production de spermatozoïdes à 50 mg/kg p.c. par jour contrôle était environ 20 % comparativement aux témoins. À 200 mg/kg p.c. par jour, la réduction de la production de spermatozoïdes a été de 46 % par rapport à celle observée dans le groupe témoin. Les anomalies spermatiques (1000 spermatozoïdes examinés par groupe de dose) incluaient un nombre accru de têtes et de flagelles anormaux, de crochets moins proéminents et de flagelles pliés dans les groupes ayant reçu des doses intermédiaires (environ 66 %) et élevées (environ 86-90 %) comparativement au groupe témoin. Une diminution statistiquement significative du poids corporel final et du poids de la prostate ventrale a aussi été observée à 200 mg/kg p.c. par jour. Parmi les changements mineurs à la queue de l'épididyme observés à une dose élevée de triclosan, mentionnons des cellules épithéliales vacuolisées et exfoliées et des stéréocils détachés de l'épithélium. La cinétique du triclosan dans le plasma des organes reproducteurs des rats mâles a été également étudiée. Même s'il ne semblait pas s'accumuler dans les testicules ou la prostate, les auteurs ont émis l'hypothèse que le triclosan pouvait s'accumuler jusqu'à un certain point dans l'épididyme d'après les paramètres cinétiques épididymiens montrant que le triclosan avait une demi-vie plus longue, un temps de rétention moyen accru et une clairance inférieure dans cet organe comparativement au plasma. Comme aucune histopathologie ni aucune mesure du poids de l'organe n'ont été indiquées pour le foie, il a été impossible de déterminer si les effets relatifs aux paramètres du sperme découlent de lésions hépatiques.

Dans une étude sur le développement publiée par Axelstad et al. (2013), on a administré par gavage du triclosan (99 % de principe actif) à des rats Wistar à partir du septième jour de gestation jusqu'au seizième jour après la naissance à des doses de 0, 75, 150 et 300 mg/kg p.c. par jour. Aucun effet sur la distance anogénitale, la rétention des mamelons, le poids de la prostate ou l'histopathologie de la prostate n'a été observé après l'exposition au triclosan. Étant donné que ces paramètres sont en général affectés par une exposition périnatale à des produits chimiques anti-androgènes, les auteurs de l'étude a conclu que l'exposition au triclosan aux doses utilisées n'affectait pas le développement du système reproducteur des mâles.

Dans une étude épidémiologique récente sur des hommes de Nanjing, en Chine, on a examiné 877 hommes infertiles idiopathiques et 713 témoins fertiles entre 2005-2010 afin de déterminer s'il existait une association entre le triclosan et d'autres phénols et l'infertilité masculine (Chen et al., 2013). Les concentrations urinaires de triclosan ont été mesurées à partir d'échantillons individuels ainsi que d'échantillons de sperme obtenus auprès des participants de l'étude le même jour. Les paramètres des analyses de sperme incluaient le volume de sperme, la concentration du sperme et le nombre de spermatozoïdes par éjaculat. Aucune preuve de l'existence d'un lien entre les concentrations de triclosan observées dans l'urine et ces paramètres du sperme n'a été observée, même si les autres phénols évalués dans l'étude semblent être associés à l'infertilité masculine idiopathique (de cause inconnue) (c.-à-d. 3-tert-octylphénol, 4-n-octylphénol et 4-n-nonylphénol; Chen et al., 2013). Selon cette étude uniquement, les quelques données épidémiologiques ne laissent pas entrevoir une association entre l'exposition au triclosan et des effets négatifs sur la production de sperme chez l'homme.

Une étude rétrospective récente portant sur les concentrations urinaires de triclosan chez 1699 Canadiennes recrutées entre 2008 et 2011 révèle que les femmes se trouvant dans le quartile le plus élevé des concentrations de triclosan (supérieur(e) à 72 ng/ml mesurés au cours du premier trimestre) avaient indiqué un délai avant grossesse (DAG) plus long en répondant à un questionnaire (Vélez et al., 2015). L'âge maternel moyen était de 32,8 ans, plus de la moitié des femmes avaient eu au moins une grossesse antérieure et 15 % étaient des fumeuses actives ou obèses pendant la période précédant la grossesse, tous les facteurs associés au DAG. En outre, les deux tiers des femmes avaient des diplômes universitaires, ce qui peut être associé au report de grossesses. Une fois que le modèle statistique tient compte de l'âge maternel et paternel, du tabagisme, de l'éducation, de l'indice de masse corporelle (IMC) et du revenu des ménages, le DAG supérieur du quartile supérieur pour l'exposition au triclosan est maintenu. Des facteurs tels que les expositions du partenaire masculin et d'autres paramètres du mode de vie pouvant aussi avoir une incidence sur le DAG n'ont pas été pris en considération et méritent d'être examinés plus en profondeur. En outre, puisqu'il s'agissait d'une étude du DAP fondée sur la grossesse, les femmes qui étaient infertiles ou qui n'avaient pas accès à des traitements contre l'infertilité ont été volontairement exclues de l'étude (Vélez et al., 2015). Il convient de noter que les résultats provenant d'études animales ne montrent pas d'effets liés au traitement quant au nombre d'animaux gravides, à la durée moyenne de la gestation ou aux intervalles précoïtaux (de l'accouplement à l'insémination, équivalent au DAG) moyens après l'exposition à des concentrations élevées de triclosan.

Les études animales disponibles indiquent des résultats contradictoires en ce qui concerne les paramètres de la reproduction examinés, à savoir le poids testiculaire, le poids des organes sexuels accessoires, le taux de testostérone sérique et les concentrations d'hormone lutéinisante. En outre, lorsque des signes de toxicité testiculaire ont été rapportés, ceux-ci avaient été observés soit à de faibles doses de 20 à 50 mg/kg p.c. par jour (Kumar et al., 2009 et Lan et al., 2013), soit à de fortes doses de 200 à 300 mg/kg p.c. par jour Zorilla et al., 2009, et étude de 90 semaines chez le hamster). Bien qu'il existe des différences dans la souche de rats ou l'espèce utilisée ainsi que dans la conception et la durée de chaque étude, ces différences ne sont pas suffisantes pour expliquer les écarts dans les résultats entre les études. Cependant, il est possible que les différences au chapitre des effets observés puissent refléter la présence d'impuretés dans la substance à l'essai utilisée dans chacune des études. Par exemple, dans l'étude de Zorilla et al. (2009), une intoxication testiculaire est produite qu'après que l'exposition à des doses élevées de triclosan, même si la substance à l'essai n'était aucunement contaminée par les dioxines comme l'a démontré la mesure de l'activité de l'EROD. Dans une étude de 90 jours chez le hamster dans laquelle on a utilisé du triclosan de qualité technique, les effets sur les paramètres de la reproduction n'ont été observés qu'à la plus forte dose. Dans les études de Kumar et al. (2009) et de Lan et al. (2013) faisant état d'effets du triclosan sur les paramètres de la reproduction à de faibles doses, on ignore s'il y avait déjà contamination par les dioxines. Cependant, les préoccupations concernant l'éventuelle contamination par les dioxines du triclosan utilisé par Kumar et al. (2009) avaient déjà été soulevées (CSCP, 2011; Axelstad et al., 2013), sans compter que le volume de la dose était extrêmement faible.

Même si les effets du triclosan sur les spermatozoïdes n'ont pas été mesurés dans l'étude sur la reproduction sur deux générations chez le rat, nonobstant que la fertilité chez le rat est généralement résiliente en cas de légère réduction du nombre de spermatozoïdes, aucun signe d'infertilité ou de diminution de la performance reproductive n'a été relevé. En outre, aucune corrélation n'a été observée entre les concentrations urinaires de triclosan et les paramètres du sperme dans l'étude épidémiologique chez l'homme de Chen et al. (2013); ainsi, l'exposition humaine au triclosan n'occasionnerait pas d'effets indésirables sur les paramètres du sperme.

3.1.5 Toxicité pour le développement

Dans une étude sur la toxicité pour le développement prénatal, on a administré par gavage du triclosan (100 % de principe actif) à des lapines gravides néo-zélandaises blanches (18 par groupe) aux jours de gestation 6 à 18, à des doses de 0, 15, 50, ou 150 mg/kg p.c. par jour. Les signes de toxicité maternelle à la dose élevée (150 mg/kg p.c. par jour) consistaient en une diminution statistiquement significative du poids corporel et de la consommation de nourriture, ainsi qu'en une baisse statistiquement significative du gain de poids corporel au cours de la période de traitement. La dose sans effet nocif observé (DSENO) de 50 mg/kg p.c. par jour pour les mères a été établie d'après la diminution du gain de poids corporel et de la consommation de nourriture pendant le traitement observée à la dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) de 150 mg/kg p.c. par jour. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans le nombre moyen de résorptions ou le ratio résorption/implant entre les groupes témoins et traités. Le poids corporel des fœtus des deux sexes était comparable entre les groupes témoins et traités. On n'a observé aucune malformation ou variation externe, viscérale ou squelettique liée au traitement chez les fœtus. Santé Canada a confirmé une DSENO pour le développement à 150 mg/kg p.c. par jour, la plus forte dose testée, telle que déterminée par l'USEPA (USEPA, 2008b; NICNAS, 2009; CSPC, 2009).

Au cours d'une étude sur la toxicité du développement prénatal menée sur des rats, on a administré du triclosan (99,8 %) par gavage à des rats femelles Wistar gravides (30 rats par groupe, 60 par groupe dans le groupe témoin) du 6e au 15e jour de la gestation à des doses de 30, 100 ou 300 mg/kg p.c. par jour. À une dose de 300 mg/kg p.c. par jour, la toxicité maternelle entraînait une diarrhée transitoire, des diminutions statistiquement significatives du gain de poids corporel pendant le traitement, ainsi qu'une baisse de la consommation de nourriture, de même qu'une augmentation de la consommation d'eau dès le début du traitement tout au long de la gestation. D'après ces résultats, la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 100 mg/kg p.c. par jour chez les mères (DMENO de 300 mg/kg p.c. par jour) a été établie. Il n'y avait aucune preuve de toxicité prénatale à quelque dose que ce soit dans le cadre de cette étude; par conséquent, la DSENO pour le développement de 300 mg/kg par jour, la plus forte dose testée, a été établie (DMENO non déterminée) (USEPA, 2008b; CSPC, 2009; NICNAS, 2009).

Dans une étude sur la toxicité pour le développement menée sur des souris, on a administré du triclosan (99 % de principe actif) par l'alimentation à 25 souris femelles CD-1 (ICR)BR, à un dosage de 0, 10, 25, 75 et 350 mg/kg p.c. par jour du 6e au 15e jour de la gestation. La toxicité maternelle semblait mineure, dans le sens où on a observé des augmentations du poids du foie (7 et 17 % pour le poids absolu et le poids relatif par rapport au cerveau, respectivement; pourcentage statistiquement significatif) et une coloration jaunâtre du foie chez une mère sur 25 à un dosage de 75 mg/kg p.c. par jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) de 25 mg/kg p.c. par jour pour la toxicité maternelle peut représenter une DSENO marginale à la lumière de ces résultats. On a observé des effets sur le développement à 350 mg/kg p.c. par jour, notamment une augmentation statistiquement significative de l'incidence des variations (caractérisées comme une ossification irrégulière des phalanges). On a signalé une ossification irrégulière des os interfrontaux (un os supplémentaire entre les os frontaux du crâne) à une dose de 75 mg/kg p.c. par jour. Cependant, l'importance biologique de ce résultat manquait de clarté, et les incidences se trouvaient dans des plages des témoins historiques (NICNAS, 2009). On a également observé une diminution du poids des fœtus aux doses cibles de 75 et 350 mg/kg p.c. par jour, à savoir de 14 et de 18 %, respectivement. On a considéré que la diminution du poids corporel des fœtus à 75 mg/kg p.c. par jour était liée au traitement, et Santé Canada a confirmé la DSENO sur le développement de 25 mg/kg p.c. par jour établie par l'USEPA (USEPA, 2008b). Le NICNAS (2009) a fixé la DSENO à 75 mg/kg p.c. par jour.

3.1.6 Toxicité chronique

Dans une étude d'un an sur la toxicité chez les babouins, on a administré du triclosan à des babouins (7 de chaque sexe par dose) par capsule à des doses de 0, 30, 100 ou 300 mg/kg p.c. par jour. On a rapporté des signes de vomissements à 100 mg/kg p.c. par jour (une femelle au jour 196, un mâle au jour 341) et à 300 mg/kg p.c. par jour (un mâle au jour 17), ainsi que le fait que les animaux ne mangeaient plus à une dose de 100 mg/kg p.c. par jour et au-delà. Des augmentations des incidences de diarrhée liées à la dose (4 à 6 heures après l'administration de la dose ou pendant la nuit) se sont produites au cours des 90 premiers jours de l'exposition chez un animal sur 14 à 30 mg/kg p.c. par jour, chez 7 animaux sur 14 à 100 mg/kg p.c. par jour, et chez tous les animaux à la dose la plus élevée. On a observé des augmentations statistiquement significatives du poids relatif moyen du foie et des reins à une dose de 300 mg/kg p.c. par jour et du poids absolu moyen du cerveau à partir de 30 mg/kg p.c. par jour (on n'a observé aucun changement histopathologique lié au traitement) (NICNAS, 2009). À l'autopsie, on a décelé un effet sur la paroi de l'estomac à la dose élevée. Comme on l'a constaté dans d'autres études, l'administration intragastrique de triclosan par gavage ou par capsule semble causer une irritation ou une entérite, ce qui constitue une source de confusion dans l'interprétation des résultats de l'étude. On a fixé la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 30 mg/kg par jour d'après des signes cliniques de toxicité observés à la dose suivante mise à l'essai (DMENO de 100 mg/kg p.c. par jour) (USEPA, 2008b; NICNAS, 2009). Le CSPC a estimé que 30 mg/kg p.c. par jour était une DSEO (CSPC, 2009).

Dans le cadre d'une étude sur la toxicité chronique et la cancérogénicité menée chez des rats Sprague-Dawley (85 de chaque sexe par dose), on a administré par voie alimentaire du triclosan (99 % de principe actif) pendant 104 semaines à des doses de 0, 300, 1000 ou 3000 ppm (équivalent à 0, 15,3, 52,4 ou 168,0 mg/kg p.c. par jour chez les mâles et à 0, 20,0, 66,9 ou 217,4 mg/kg p.c. par jour chez les femelles selon l'USEPA (2008a). Un autre groupe satellite d'animaux (20 de chaque sexe) a reçu du triclosan par son alimentation à un dosage de 415,0 mg/kg par jour (pour les mâles) et de 519,3 mg/kg par jour (pour les femelles) pendant 52 semaines.

On n'a observé aucun effet lié au traitement sur la mortalité, la toxicité clinique, l'ophtalmologie, l'analyse d'urine, ou la pathologie clinique, et ce pour aucune des doses mises à l'essai. Aucun potentiel de cancérogénicité n'a été démontré pour le triclosan dans le cadre de cette étude. On a observé une diminution légère, mais significative, du nombre d'érythrocytes chez les mâles à des doses moyennes (8 %) et à des doses élevées (11 %) à la semaine 78, et à toutes les doses (10, 14 et 11 %) à la fin de l'étude (semaine 104) comparativement aux témoins. Les concentrations d'hémoglobine à la dose élevée (6 %) et l'hématocrite aux doses moyennes et élevées (9 %) ont diminué chez les mâles à la semaine 78, mais ces effets n'étaient pas statistiquement significatifs à la semaine 104 et inférieurs à 10 %; par conséquent, on a estimé qu'elles étaient adaptatives. Le nombre d'érythrocytes a diminué chez les femelles exposées à 66,9 mg/kg p.c. par jour et au-delà à la semaine 78 (8 % dans les groupes d'exposition moyenne, et 6 % dans les groupes d'exposition élevée), mais il n'était pas statistiquement significatif à la semaine 104 et inférieur à 10 %; par conséquent, on a estimé que les érythrocytes étaient adaptatifs. Il convient de noter que les paramètres hématologiques chez les animaux témoins (les mâles et les femelles) ont chuté de 8 à 23 % de la semaine 13 à la semaine 104. Des changements mineurs dans les activités de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase ont été notés chez les mâles à 168 mg/kg p.c. par jour, mais ces changements n'ont jamais atteint des niveaux significatifs au plan biologique. On a noté de légers changements dans la chimie clinique (triglycérides, azote uréique dans le sang et glucose) (chez les femelles seulement) pendant la toute première période d'essai de la semaine 13. À partir de la semaine 26, les résultats de la chimie clinique chez les femelles étaient comparables à ceux des témoins, ce qui indique que les effets soulignés lors des essais subchroniques peuvent être transitoires et que les animaux peuvent compenser de manière adéquate avec un dosage prolongé. Les résultats de l'histopathologie ont été limités à 7 mâles sur 85 avec une hypertrophie hépatocellulaire et à douze mâles sur 85 avec des calculs rénaux chroniques progressifs (pierres aux reins), une maladie de vieillesse courante chez les rats. Entre 2 et 5 mâles ou femelles (sur 85 par groupe) ont montré une nécrose hépatocellulaire; un groupe de travail en pathologie a déterminé qu'il n'y avait aucun lien avec le traitement. Le CSPC (2009) a considéré que la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 12 à 17 mg/kg p.c. par jour, d'après les changements hématologiques. Cependant, on a considéré que ces changements étaient insignifiants du point de vue toxicologique, et on a établi la DSENO de 52,4 mg/kg p.c. par jour sur la base de diminutions importantes du poids corporel chez les rats mâles et femelles et de changements non néoplasiques du foie chez les mâles à la dose suivante mise à l'essai (DMENO de 168,0 mg/kg p.c. par jour) (USEPA, 2008b). Le NICNAS (2009) a relevé des résultats semblables.

Dans un essai biologique sur la cancérogénicité chez les souris d'une durée de 18 mois, on a administré du triclosan à des souris CD-1 (50 de chaque sexe par dose) dans leur alimentation à des doses de 0, 10, 30, 100 ou 200 mg/kg p.c. par jour. On a exposé un autre groupe de souris (20 de chaque sexe par dose) pendant 6 mois. Il n'y a eu aucun signe de toxicité clinique important à tous les dosages essayés, et aucun effet significatif du traitement sur le poids corporel moyen du groupe, la consommation de nourriture, l'ophtalmologie, ou l'analyse d'urine. On a observé une augmentation liée à la dose de l'activité de la glutamate pyruvate transaminase et de la phosphatase alcaline chez les souris mâles et femelles à 100 mg/kg p.c. par jour de triclosan et au-delà chez les groupes exposés à la substance pendant 6 et 18 mois. On a observé des diminutions importantes du taux d'albumine et de protéine totale chez les mâles à 6 mois et chez les femelles à 18 mois à des doses de 100 mg/kg p.c. par jour et au-delà. Le cholestérol sérique a nettement diminué à toutes les doses, y compris à la dose de 10 mg/kg p.c. par jour, mais la diminution n'a pas été considéré être nocive en l'absence de toxicité hépatique franche. Les effets hématologiques liés au traitement incluaient un nombre accru de réticulocytes chez les mâles et un nombre accru de plaquettes chez les mâles et les femelles à la dose de 200 mg/kg p.c. par jour. Le poids moyen du foie (absolu et relatif) a augmenté tant chez les souris mâles que chez les souris femelles à 30 mg/kg p.c. par jour et au-delà de 18 mois et à des doses de 100 mg/kg p.c. par jour et au-delà au sacrifice intermédiaire de 6 mois. Une augmentation liée à la dose de la gravité de l'hypertrophie hépatocellulaire a été observée chez les souris mâles et femelles à 30 mg/kg p.c. par jour et au-delà. On a observé une augmentation statistiquement significative de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles et femelles à 100 mg/kg p.c. par jour de triclosan et au-delà. L'incidence était liée à la dose chez les deux sexes. L'incidence combinée des adénomes et des carcinomes était de 12, 20, 34, 64 et 84 % pour les mâles, et de 0, 2, 6, 12 et 40 % pour les femelles à des doses de 0, 10, 30, 100 ou 200 mg/kg p.c. par jour, respectivement. L'incidence des adénomes et carcinomes combinés dépassait celle des témoins historiques (17 % pour les mâles, 1 % pour les femelles) à 10 mg/kg p.c. par jour, mais elle est devenue importante sur le plan statistique à 30 mg/kg par jour pour les mâles et à 100 mg/kg p.c. par jour chez les femelles. En conséquence, la DSENO de 10 mg/kg p.c. par jour a été établie d'après l'augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques chez les rats mâles et femelles à la dose suivante mise à l'essai (DMENO de 30 mg/kg p.c. par jour) (USEPA, 2008b). Le CSPC n'a pas établi de DSENO pour cette étude à partir des résultats des effets sur le foie à toutes les doses et a considéré que le triclosan était un proliférateur des peroxysomes dans le foie des souris (CSPC, 2009).

Dans une étude sur la toxicité chronique et la cancérogénicité menée chez des hamsters de Syrie Bio F1D, on a administré par voie alimentaire du triclosan (99,5 %) à 70 animaux par groupe et par sexe à des doses cibles de 0, 12,5, 75 ou 250 mg/kg p.c. par jour pendant une période allant jusqu'à 90 semaines. On n'a observé aucun signe de toxicité clinique au cours des 80 premières semaines de l'étude. Après cette période, les mâles exposés à la dose élevée ont montré une dégradation de leur état clinique général, à savoir des signes de léthargie, une courbure du dos, de la pâleur, une apparence mince, et une démarche instable. Les mâles exposés à des concentrations élevées présentaient une augmentation de la mortalité après la semaine 80, ce qui concordait avec la dégradation de leur état. On a observé une baisse statistiquement significative du gain de poids corporel chez les mâles ayant reçu une dose de 250 mg/kg p.c. par jour à la fin de l'étude (par rapport aux témoins) ainsi qu'une diminution légère, mais statistiquement importante, de la consommation d'aliments chez les femelles à 250 mg/kg p.c. par jour (3 %) (NICNAS, 2009). Au sacrifice terminal, on n'a observé aucun résultat macroscopique lié au traitement chez les mâles. Cependant, dans les groupes de femelles témoins d'exposition faible, moyenne et élevée, on a observé des nodules blancs dans le pré-estomac, des lésions rénales et une cicatrisation corticale irrégulière du rein chez certains animaux. À l'échelle microscopique, on a observé une hausse statistiquement significative de l'incidence de la néphropathie chez les mâles et femelles d'exposition élevée, comparativement aux animaux du groupe témoin, et on a considéré que c'était le principal facteur contribuant au décès des animaux qui sont morts avant la fin de l'étude. Chez les mâles soumis à la dose élevée de triclosan, on a relevé une augmentation statistiquement significative de l'incidence des spermatozoïdes absents, des cellules spermatogéniques anormales, et d'une réduction du nombre de spermatozoïdes. On a aussi observé une incidence accrue d'une déplétion partielle d'une ou plusieurs générations de cellules germinales dans les testicules. L'incidence des lésions dans l'estomac s'est aggravée considérablement chez les mâles et les femelles exposés à la dose élevée à la fin de l'essai (hyperplasie focale atypique de la région gastrique chez les mâles, augmentations statistiquement significatives des glandes gastriques distendues avec ou sans débris chez les femelles). Aucune preuve de cancérogénicité potentielle du triclosan n'a été observée dans le cadre de cette étude. La DSENO de 75 mg/kg p.c. par jour a été établie d'après la diminution du gain de poids corporel, la hausse du taux de mortalité (mâles), la néphropathie, ainsi que les résultats histopathologiques dans l'estomac et les testicules à la dose suivante mise à l'essai (DMENO de 250 mg/kg p.c. par jour) (USEPA, 2008b; NICNAS, 2009).

Aucune étude sur la toxicité chronique par voie cutanée n'était disponible au moment où a été produit le rapport d'évaluation.

3.1.7 Génotoxicité

On a soumis le triclosan à plusieurs essais relativement à son pouvoir génotoxique, y compris deux essais de mutation inverse bactérienne, un essai in vitro de mutation génique dans les cellules de mammifères, des essais in vitro portant sur les aberrations chromosomiques chez les mammifères, un essai portant sur les aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse de mammifères ainsi qu'un essai de synthèse non programmée de l'acide désoxyribonucléique (ADN) dans les cellules mammaliennes en culture.

Le triclosan était négatif à n'importe quelle dose à la fois dans les essais de mutation inverse bactérienne avec ou sans activation métabolique (doses variant entre 0,005 et 5000 µg/plaque) et dans l'essai in vitro de mutation génique dans les cellules de mammifères (doses variant entre 1 et 25 µg/mL) avec ou sans activation métabolique. On a trouvé que le triclosan non activé provoquait une augmentation liée à la dose dans le rendement des cellules ainsi qu'une morphologie anormale des chromosomes dans l'essai in vitro portant sur les aberrations chromosomiques chez les mammifères à des doses allant de 1 à 3 µg/mL (récolte à 18 h) et à 3 µg/mL (récolte à 20 h). Le type de dommages chromosomiques le plus fréquemment observé était les figures d'échange. Toutefois, on n'a observé aucun signe d'aberrations chromosomiques structurelles lors des essais in vivo portant sur les aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse de mammifères. Le triclosan était également négatif lors d'un essai de synthèse non programmée de l'ADN dans des cellules hépatiques primaires de rats aux concentrations mises à l'essai (USEPA, 2008b).

3.1.8 Potentiel de cancérogénicité chez l'homme

Le Cancer Assessment Review Committee de l'Office of Pesticide Program (OPP) de l'Environmental Protection Agency (EPA) des États-Unis a passé en revue le potentiel de cancérogénicité du triclosan en fonction d'une étude sur la toxicité chronique et la cancérogénicité chez le hamster, d'études sur la cancérogénicité chez la souris et le rat, sur des études relatives au métabolisme et à la mutagénicité, ainsi que sur des documents additionnels relatifs à l'importance des résultats des études menées sur des souris pour la santé humaine. Le Cancer Assessment Review Committee a déterminé qu'il y avait une preuve suffisante à l'appui de l'activation du récepteur activé de la prolifération des peroxysomes (PPARα) en tant que principal mode d'action pour l'hépatocancérogenèse induite par le triclosan chez la souris. Les modes mutagéniques et cytotoxiques ont été écartés en fonction de la base de données sur la génotoxicité in vivo négative globale pour le triclosan et de l'absence de preuves à l'appui d'une réponse proliférative cellulaire régénérative soutenue, respectivement.

On a estimé que le projet de mode d'action pour les tumeurs hépatiques chez les souris était théoriquement plausible chez les humains. Bien que des cellules humaines contiennent du (PPARα), son pouvoir est environ 10 fois plus faible que celui des cellules hépatiques des souris. Par conséquent, le foie humain serait moins vulnérable à la prolifération des peroxysomes que le foie des souris. De plus, les proliférateurs de peroxysomes (y compris les médicaments hypolipémiants) qui sont connus comme étant cancérogènes chez les rongeurs ne se sont pas avérés cancérogènes chez d'autres espèces, y compris les humains. Par conséquent, en fonction des différences entre les espèces en termes quantitatifs dans l'activation du PPARα et des différences en matière de toxicocinétique, la cancérogénicité provoquée par le triclosan par le mode d'action proposé a été prise en considération par l'Environmental Protection Agency des États-Unis de façon peu plausible d'un point de vue quantitatif, et elle a peu de chances de se produire chez les humains. En conformité avec l'évaluation de l'USEPA intitulée Final Guidance for Carcinogen Risk Assessment, le Cancer Assessment Review Committee de l'Environmental Protection Agency des États-Unis a classé le triclosan dans la catégorie « probablement pas cancérogène chez l'humain » (USEPA, 2008c).

Selon les systèmes de classification de l'Union européenne et de l'Australie, le triclosan n'est pas considéré comme cancérogène (SCCP, 2009; NICNAS, 2009).

3.1.9 Neurotoxicité

Dans une étude de 14 jours sur la neurotoxicité chez des rats exposés au triclosan à des doses de 0, 100, 300, 1000 ou 2000 mg/kg p.c. par jour, on a observé une légère inhibition du mouvement, une diminution du tonus musculaire, de la polydipsie (soif excessive) et de la polyurie (augmentation de la miction) à 300 mg/kg p.c. par jour, avec des signes plus prononcés à 1000 mg/kg p.c. par jour. On n'a observé aucun changement dans le poids du cerveau ou l'histopathologie ni aucun changement dans les nerfs périphériques, quelle que soit la dose d'essai (USEPA, 2008b).

3.1.10 Effets sur la glande thyroïde

Dans une étude à court terme (4 jours) publiée par Crofton et al. (2007), on a exposé par gavage oral des rates Long-Evans sevrées (âgées de 27 à 29 jours) au triclosan à des doses de 0, 10, 20, 100, 300 ou 1000 mg/kg p.c. par jour. On a relevé une baisse des concentrations sériques totales de T₄ et une augmentation du poids du foie chez les animaux exposés. Les concentrations de thyroxine sérique (T₄) ont diminué en fonction de la dose de 28, 34 et 53 % à 100, 300 et 1000 mg/kg p.c. par jour. On n'a observé aucun changement significatif à 10 et 30 mg/kg p.c. par jour, respectivement. Les auteurs de l'étude n'ont pas mentionné les taux de thyréostimuline (TSH). La DSEO de l'étude était de 30 mg/kg p.c. par jour et la dose repère (la limite de confiance inférieure de 95 % de la dose de référence) (calculée par les auteurs de l'étude) pour une réduction de 20 % de T₄ était de 35,6 mg/kg p.c. par jour.

Dans une étude publiée par Zorrilla et al. (2009), l'effet du triclosan sur la thyroïde a fait l'objet d'études utilisant le test de la puberté. Des rats mâles sevrés ont été gavés par voie orale pendant 30 jours à compter du 23e jour après la naissance. Les animaux ont été exposés à des doses de 0, 3, 30, 100, 200 ou 300 mg/kg p.c. par jour. Les concentrations sériques de T₄ moyennes ont diminué en fonction de la dose de 47, 50, 80 et 81 % à 30, 100, 200 et 300 mg/kg p.c. par jour, respectivement. La triiodothyronine (T3) n'a été touchée qu'à 200 mg/kg p.c. par jour, tandis que la TSH n'a été statistiquement affectée à aucune des doses. Le poids moyen du foie chez les rats mâles a augmenté de façon significative à la dose de 100 mg/kg et au-delà, ce qui laisse entendre une induction d'enzymes hépatiques et une clairance accrue des hormones thyroïdiennes. Toutefois, l'étude n'a relevé aucune induction de l'activité de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase du foie à 3 ou 30 mg/kg p.c. par jour. Dans le cadre de la même étude, on a observé une diminution de la testostérone sérique à 200 mg/kg p.c. par jour uniquement, bien que le début de la puberté (séparation balano-préputiale) ou de la croissance du poids des tissus des organes de reproduction androgéno-dépendants (y compris les testicules et l'épididyme) n'ait pas été modifié. À la dose la plus élevée, quelques animaux ont montré une dégénérescence testiculaire (cellules géantes multinucléées au sein de l'épithélium tubulaire séminifère); cependant, cette modification était minimale et non liée à la diminution du taux de testostérone ou du poids des testicules chez chaque animal. Dans le cadre de l'étude, la DSEO était de 3 mg/kg p.c. par jour et la dose repère (calculée par les auteurs de l'étude) pour une réduction de 20 % de T₄ était de 7,23 mg/kg p.c. par jour.

Dans une étude publiée par Paul et al. (2010a), l'exposition par gavage oral de rates Long-Evans sevrées au triclosan à des doses de 10, 30, 100, 300 ou 1000 mg/kg p.c. par jour) pendant 4 jours à partir du 27e jour après la naissance a entraîné des diminutions liées à la dose des hormones thyroïdiennes plus prononcées pour le T₄ sérique que pour le T3. Le nombre total de T₄ a diminué pour 43 % du groupe témoin à 1000 mg/kg p.c. par jour, et le T3 total a diminué pour 89 et 75 % du groupe témoin à 300 et 1000 mg/kg p.c. par jour, tandis que les taux de TSH sont restés inchangés. Les auteurs de l'étude ont avancé l'hypothèse selon laquelle l'hypothyroxinémie provoquée par le triclosan était probablement due à la régulation à la hausse observée dans les enzymes hépatiques (c'est-à-dire l'induction de l'activité du cytochrome P450 2B1/2 [CYP2B1/2] et du pentoxyresorufin O-depentylase) et à la hausse de la glucuronidation et de la sulfatation des hormones thyroïdiennes. D'un autre côté, le manque d'induction de CYP1A1 (ethoxyresorufin O-deethylase) a indiqué que les contaminants mineurs de type dioxine présents dans l'échantillon de triclosan utilisé dans cette étude (2,8-dichlorodibenzodioxine et 2,4,8-trichlorodibenzodioxine) n'a pas provoqué d'effets médiés par le récepteur de l'aryl-hydrocarbone sur les systèmes hépatiques de la phase I et de la phase II. La DSEO était de 30 mg/kg p.c. par jour et la dose repère (calculée par les auteurs de l'étude) pour une réduction de 20 % de T₄ était de 65,6 mg/kg p.c. par jour.

Trois autres études ont examiné les effets du triclosan sur les taux d'hormones thyroïdiennes des animaux à leur puberté et des mères ainsi que ceux de la progéniture.

Dans une étude publiée par Stoker et al. (2010), les effets du triclosan sur les hormones thyroïdiennes ont fait l'objet d'un essai de 21 jours sur des femelles à la puberté et d'un essai utérotrophique sur des rats immatures (exposition de 3 jours). Des rats Wistar ont été gavés après le sevrage avec des doses de triclosan allant jusqu'à 300 mg/kg p.c. par jour (22 à 42 jours après la naissance dans l'essai pubertaire, pendant 3 jours pour l'essai utérotrophique, soit avec la substance seule, soit en traitement combiné avec 3 mg/kg p.c. par jour d'éthinylœstradiol dans le deuxième essai). Une diminution liée à la dose des taux d'hormones thyroïdiennes a été observée à des doses de 37,5 à 150 mg/kg p.c. par jour à la suite de l'exposition de 21 jours, et le T₄ sérique libre a diminué à 75 et 150 mg/kg p.c. par jour. Il n'y avait aucune différence significative dans la concentration sérique moyenne de TSH à l'issue de l'exposition de 21 jours. La DSEO pour le T₄ sérique total était de 9,4 mg/kg p.c. par jour; la dose minimale avec effet observé (DMEO) était de 18,75 mg/kg p.c. par jour dans le cadre de cette étude (aucune dose repère n'a été calculée). Dans l'étude sur l'exposition à la puberté, la dose la plus élevée de triclosan (150 mg/kg p.c. par jour) a donné lieu au début de l'ouverture vaginale à un âge beaucoup plus précoce et a augmenté le poids de l'utérus, ce qui, selon les auteurs, indique un effet œstrogénique. On a aussi observé une diminution non significative de l'âge du premier œstrus à la dose la plus élevée. Lors de l'essai utérotrophique mesurant l'œstrogénicité du composé, le triclosan a amélioré la réponse de l'utérus à l'estradiol d'éthyle, mais il n'a pas eu d'incidence sur le poids utérin ou l'histopathologie lorsqu'il a été testé seul à des doses de pas moins de 300 mg/kg p.c. par jour.

Dans une étude publiée par Paul et al. (2010b), on a exposé par gavage oral des rates Long-Evans gravides au triclosan à des doses de 0, 30, 100 ou 300 mg/kg p.c. par jour) à partir du 6e jour de la gestion jusqu'au 22e jour après la naissance. L'exposition maternelle périnatale au triclosan a provoqué une hypothyroxinémie chez les mères et les jeunes nouveau-nés, soit une baisse de 31 et de 27 % dans le T₄ sérique chez les mères (22 jours après la naissance) et les petits (4 jours après la naissance) à 300 mg/kg p.c. par jour, respectivement. On n'a relevé aucun changement dans les taux de T₄ sérique chez les ratons le 14e ou le 21e jours après la naissance, quelle que soit la dose administrée. Les auteurs de l'étude n'ont pas déclaré les taux de TSH. La DSEO était de 100 mg/kg p.c. par jour pour les mères et les petits. La dose repère calculée par les auteurs de l'étude en vue d'une réduction de 20 % de T₄ était de 104 et 58 mg/kg p.c. par jour pour les mères et les petits, respectivement.

Une étude subséquente de Paul et al. (2012), des rates Long-Evans gravides ont été exposées par gavage au triclosan à des doses de 0, 10, 30, 100 ou 300 mg/kg p.c. par jour à partir du sixième jour de gestation jusqu'au 21e jour après la naissance. À 300 mg/kg p.c. par jour, le T₄ sérique a diminué d'environ 30 % chez les mères au 20e jour de gestation et les fœtus, les petits de 4 jours et les mères au 22e jour après la mise bas. La CSEO correspondant à une diminution des concentrations de T₄ sérique était de 100 mg/kg p.c. par jour pour les mères au 20e jour de gestation et de 30 mg/kg p.c. par jour pour les mères au 22e jour suivant la mise bas. Pour la progéniture, le T₄ sérique a diminué de 28 % chez les fœtus au 20e jour de gestation et de 26 % chez les nouveau-nés de 4 jours à 300 mg/kg p.c. par jour. Les doses repères calculées pour une réduction de 20 % de T₄ sérique étaient de 33 et de 61,8 mg/kg p.c. par jour pour les fœtus de 20 jours et de 4 jours pour les nouveau-nés respectivement. Aucun effet sur le T₄ sérique n'a été observé chez les nouveau-nés de 14 ou de 21 jours, peu importe le groupe de traitement. Aucun effet sur le T3 ou la TSH n'a été relevé dans les échantillons testés. À une dose de 300 mg/kg p.c. par jour, on a observé une diminution des concentrations sériques dans le sérum des fœtus et des nouveau-nés avec l'âge des animaux entre le 4e et le 21e jour après la naissance, ce qui indique que l'absence d'effet sur le T₄ au 14e et au 21e jour après la naissance est due aux plus faibles expositions à ces âges. Selon les auteurs, les données obtenues démontrent que rats (fœtus et nouveau-nés) n'éprouvent pas plus d'effets de l'exposition avec le triclosan que les mères exposées durant la période périnatale. En outre, les auteurs concluent que chez le rat, le triclosan est un perturbateur des hormones thyroïdiennes de faible puissance et de faible efficacité.

Deux études portant sur les effets qu'a le triclosan sur le taux de T₄ chez les rats ont été présentées dans un rapport publié par Axelstad et al. (2013). Dans une première étude à court terme (10 jours), des rates Wistar (10 par groupe) ont été exposées par gavage à du triclosan (99 %) dans de l'huile de maïs à des doses de 0, 75, 150 ou 300 mg/kg p.c. par jour du septième au seizième jour de gestation. Une baisse importante des taux de T₄ a été observée chez les mères au 15e jour de gestation et au 16e suivant la mise-bas, mais aucun effet significatif sur les concentrations de T₄ n'a été observé chez la progéniture à la fin de la lactation. Comme dans une étude antérieure de Paul et al. (2010), les auteurs de l'étude ont laissé sous-entendre que l'absence d'effet sur le T₄ pouvait avoir été causée par l'absence de triclosan entrant dans le lait maternel. Les concentrations de T₄ ont diminué de 59, 72 et 72 % chez les mères gestantes (jour de gestation 15) et de 38, 55 et 58 % au cours de la lactation (jour 16 après la mise-bas), respectivement. Une diminution du poids corporel au cours de la gestation a été observée du septième au vingt-et-unième jour de gestation à 300 mg/kg p.c. par jour. Les paramètres non touchés incluaient la durée de la gestation, la répartition des sexes, les pertes post-implantation et la taille des portées, les décès néonataux et le poids corporel de la progéniture. Aucun effet n'a été observé sur la distance anogénitale chez les mâles ou les femelles ou la rétention des mamelons. Les poids absolu et relatif de la glande thyroïde ne sont pas affectés par l'exposition au triclosan tant chez les mères que chez la progéniture, et aucun effet histopathologique n'a été observé dans la thyroïde de la progéniture à la plus forte dose mise à l'essai. La DMEO était de 75 mg/kg p.c. par jour pour les mères. Les résultats de cette étude ont démontré que l'exposition au triclosan à toutes les doses testées réduit de façon significative les concentrations sériques de T₄ chez les mères, mais n'a pas affecté de façon significative les concentrations de T₄ chez la progéniture à la fin de la période de lactation.

Dans une deuxième étude, seuls les petits (mâles et femelles) et non les mères ont reçu directement par gavage entre le troisième et le seizième jour suivant la naissance des doses de 50 et de 150 mg/kg p.c. par jour de triclosan dans de l'huile de maïs (Axelstad et al., 2013). Il convient de noter que tous les petits témoins provenaient de la même portée et que les concentrations de T₄ avaient tendance à être plus élevées que celle relevées dans le groupe témoin de la première étude. On a observé une importante diminution en réaction à la dose et comparable des concentrations de T₄ à la fois chez la progéniture mâle et femelle aux jours 16 à 50 après la naissance (16 %) et à 150 mg/kg p.c. par jour (39 %). Aucun signe de toxicité générale ou d'effets importants sur le poids corporel ou le gain de poids des ratons n'a été observé. L'absence d'effets chez la progéniture exposée au triclosan indirectement par l'allaitement comparativement à la présence d'un effet du triclosan découlant d'une exposition directe par voie orale dans les études d'Axelstad soutient l'hypothèse que l'exposition au triclosan par l'allaitement est insuffisante pour perturber le système thyroïdien de la progéniture (Witorsh, 2014).

La proposition de parcours de résultats néfastes pour les effets du triclosan sur le système hormonal thyroïdien comprend l'activation du récepteur PXR (pregnane-X-receptor) et du récepteur CAR (constitutive androstane receptor) dans le foie du rat par le triclosan en tant qu'événement déclencheur donnant lieu à l'effet sur le T₄ en circulation libre. Il a été démontré que l'activation de ces récepteurs entraînait la régulation à la hausse des enzymes à la hausse de phase I et de phase II et des transporteurs hépatiques, ce qui s'est traduit par un catabolisme accru des hormones thyroïdiennes chez les rats (USEPA, 2011a). Pour compenser le T₄ libre qui s'est déplacé dans le foie, un mécanisme compensatoire est activé, et la thyroxine passe de l'état lié à la protéine au bassin libre. En raison de l'élimination constante de T₄ à partir de la fraction libre dans le foie, les concentrations libres de T₄ demeurent à la baisse et le stockage de T₄ dans le sérum (c'est-à-dire le T₄ lié à la protéine) diminue, comme le reflète une diminution des concentrations totales de T₄, avec une incidence potentielle ultérieure sur le développement neurologique (figure 3-1). Présentement, les éléments justifiant un autre mode d'action pour expliquer la diminution induite des concentrations de triclosan par les concentrations de T₄, à savoir la perturbation de la synthèse de l'hormone thyroïdienne en raison de l'inhibition de la f thyroperoxidase induite du triclosan demeure inexplicable (Paul et al., 2013a; Paul et al., 2014).

Longue description pour la figure 3-1

Proposition de parcours de résultats néfastes pour les effets du triclosan sur le système hormonal thyroïdien - Cette figure présente, de gauche à droite, une séquence progressive de six étapes clés allant jusqu'au résultat final proposé. La première étape est la dose dans les tissus hépatiques et la deuxième, l'activation des récepteurs CAR/PXR. La troisième étape se veut l'activation des enzymes hépatiques des phases I, II et III, menant à la diminution des taux de T4 (thyroxine), laquelle constitue la quatrième étape. La cinquième étape s’avère l'altération des processus régulés par les récepteurs des hormones thyroïdiennes (TR). Elle est suivie de la sixième et dernière étape, à savoir la proposition de résultats néfastes sur le comportement neurologique.

Une étude récemment publiée sur les effets qu'a le triclosan sur l'activité in vitro des récepteurs PXR et CAR chez l'homme, le rat et la souris a révélé que le triclosan agissait en tant qu'agoniste du récepteur PXR humain, mais pas sur celui du rat ou de la souris. Les auteurs ont conclu que l'incapacité de mesurer l'activation in vitro du récepteur PXR chez les rongeurs pouvait refléter fidèlement la réponse biologique in vivo ou pouvait être inhérente au modèle utilisé ou à la gamme de concentrations mises à l'essai, à savoir que l'activation du récepteur PXR des rongeurs pouvait nécessiter une concentration plus élevée de triclosan que pour l'activation du récepteur PXR humain. L'étude a démontré que le triclosan peut agir en tant qu'antagoniste du récepteur CAR1 humain et du récepteur CAR des rongeurs et comme agoniste faible du récepteur CAR3 humain (Paul et al., 2013b). Les effets opposés du triclosan sur les récepteurs PXR et CAR1 humains ne sont pas imprévus étant donné que des effets opposés similaires de xénobiotiques sur ces récepteurs nucléaires orphelins ont déjà été rapportés (Moore et al., 2000).

Fait intéressant, lorsque les auteurs de l'étude ont comparé la dose d'exposition par voie orale potentielle chez l'humain qu'ils avaient estimée (0,13 mg/kg p.c. par jour) à la concentration approximative nécessaire pour activer le récepteur PXR humain in vivo (15 mg/kg p.c. par jour), ils conclu qu'elle serait insuffisante pour activer les récepteurs PXR et CAR humains (Paul et al., 2013b).

Il existe aussi des incertitudes quant à savoir si l'ampleur des modifications observées au niveau de l'hormone thyroïdienne est suffisante pour avoir une incidence sur le développement du cerveau chez les rats. Dans la base de données sur les animaux pour le triclosan, on n'a relevé aucun effet sur le développement neurologique à l'issue de l'exposition au triclosan. Toutefois, ces criblages et essais in vivo ont été initialement conçus pour évaluer les effets des substances d'essai sur la reproduction et le développement et non sur les modifications dans les fonctions cognitives ou comportementales. De plus, aucune étude de neurotoxicité du triclosan sur le développement n'est disponible. En conséquence, il existe des incertitudes quant à savoir si les altérations des concentrations de T₄ provoquées par le triclosan peuvent avoir un effet sur le développement du cerveau ou les capacités cognitives des rats.

En général, l'hypothyroxinémie provoquée par le triclosan devrait se manifester elle-même dans plusieurs effets systémiques. L'un des premiers signes d'une réduction de la T₄ chez le rat est une augmentation du cholestérol sérique. Dans la base de données des rongeurs avec le triclosan, on constate que les animaux présentent une diminution du taux de cholestérol. L'hypothyroxinémie aurait également un effet sur le système reproducteur. Chez les hommes et les rongeurs mâles, les hormones thyroïdiennes régulent le développement des testicules en favorisant la différenciation des cellules Sertoli. Cet effet découlerait de l'activation du récepteur thyroïdien alpha 1 (TRα1) chez les deux espèces. En général, on observe des modifications provoquées par l'hypothyroxinémie dans le système de reproduction, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes et la baisse de la libido, chez les mâles adultes de laboratoire et les hommes (Bourget et al., 1987; Jannini et al., 1995). On associe l'hypothyroxinémie prépubère au développement sexuel précoce (hypertrophie des testicules sans virilisation) et à l'absence de libido et d'éjaculation chez les rats (Jannini et al., 1995; Longcope, 2000). Chez les rates adultes, on associe généralement l'hypothyroxinémie à une modification des cycles menstruels et œstraux (Fisher et Brown, 2000; Krassas, 2000). L'hypothyroxinémie fœtale chez les rates modifie le développement de l'appareil génital, mais on n'observe pas d'effet semblable chez les femmes. On associe l'hypothyroxinémie dans la période prépubère à un retard dans la maturité sexuelle chez les rates et les femmes. Toutefois, dans la base de données des rongeurs avec le triclosan, on n'a pas non plus souligné ou simplement observé des modifications du système de reproduction à des doses élevées de triclosan (p. ex. l'étude sur la toxicité chronique menée sur des hamsters, l'étude de Stoker et al. [2010] menée sur des rats). En conséquence, en raison du manque d'indicateurs clairs d'hypothyroïdisme chez le rat et d'indices cliniques et histopathologiques connexes découlant de l'exposition au triclosan laisse sous-entendre que la diminution des concentrations de T₄ n'est peut-être pas suffisante pour causer une hypothyroxinémie manifeste avec le modèle animal.

L'extrapolation des données sur les hormones thyroïdiennes obtenues chez les rats par rapport au risque pour les humains doit être tempérée par des différences toxicodynamiques et toxicocinétiques dans l'homéostasie des hormones thyroïdiennes entre les humains et les rats. En général, les humains sont considérés comme étant moins sensibles que les rats à la perturbation d'origine chimique de l'homéostasie des hormones thyroïdiennes en raison de la présence de protéines ayant une affinité de fixation élevée (globuline fixant la thyroxine) dans le sérum humain, ce qui entraîne une demi-vie de T₄ sérique plus longue chez les humains (de 5 à 9 jours chez les humains par rapport à 0,5 à 1 jour chez le rat) (Glinoer, 1997; Choksi et al., 2003). Chez les rats, la majorité de la T₄ sérique est liée à la transthyrétine (TTR), qui a une affinité de fixation inférieure pour la clairance de la T₄, entraînant ainsi un taux de T₄ plus élevé chez les rats adultes par rapport aux humains (Savu et al., 1987; Rouaze-Romet et al., 1992; USEPA, 2011a). La clairance accrue des hormones thyroïdiennes entraîne un taux plus élevé de production de T₄ par unité de poids corporel chez les rats pour maintenir des concentrations accrues de T₄ (USEPA, 2011a). Ces différences ont été liées à une augmentation de la prédisposition des rats aux tumeurs du follicule thyroïdien par rapport aux humains (USEPA, 2011a). En conséquence, il est probable que les humains soient moins réceptifs aux changements dans les concentrations de T₄ sérique provoqués par le triclosan. De même, moins de 1 % de la T₄ chez les humains circule librement et est donc disponible pour la destruction par les enzymes hépatiques, ce qui entraîne une meilleure résistance des humains à la toxicité de la thyroïde par rapport au modèle des rats, ce qui est secondaire à l'activation des enzymes hépatiques.

Même si le triclosan peut activer in vitro les récepteurs PXR et CAR3 humains, il n'existe aucune preuve à l'appui d'un accroissement de la régulation des enzymes de la phase I et de la phase II ou de l'hypothyroxinémie induite par le triclosan après une exposition chez l'homme (Paul et al., 2013b). La littérature disponible ne signale aucun effet significatif du triclosan sur l'homéostasie des hormones thyroïdiennes chez l'humain.

Dans une étude à court terme (14 jours) publiée par Allmyr et al. (2009), on a mesuré l'effet du triclosan sur l'état des hormones thyroïdiennes sur douze humains adultes à l'issue d'une exposition à du dentifrice contenant du triclosan. Les concentrations plasmatiques de triclosan ont augmenté, passant de 0,009-0,81 ng/g à 26-296 ng/g après l'exposition. On a déterminé que la plus forte concentration sérique était équivalente à une dose de triclosan de 0,1 mg/kg p.c. par jour. Malgré cela, aucun changement significatif n'a été observé dans les concentrations de 4-bêta-hydroxycholestérol (indication de l'induction de CYP3A4) ou d'hormones thyroïdiennes dans le plasma pendant l'exposition (Allmyr et al., 2009), ce qui prouve qu'il n'y aura vraisemblablement pas de modifications provoquées par le triclosan dans les concentrations de T₄ chez des humains adultes en bonne santé.

Plus récemment, on a mesuré l'effet du triclosan sur l'hormone thyroïdienne chez 132 sujets humains (principalement des hommes) souffrant d'une maladie coronarienne (âgés d'environ 61 ans) à Brisbane, en Australie; pendant plus de quatre ans, 64 ont été exposés à un dentifrice contenant du triclosan (0,3 %) et 68 à un dentifrice placebo (Cullinan et al. 2012). Les mesures des concentrations sériques de TSH, de T₄ libre, de T₃ libre, d'anticorps antithyroglobuline et d'anticorps antithyroperoxydase ont été prises au cours de l'année 1 et l'année 5 de l'étude. Les concentrations sériques de triclosan, qui n'ont pas été mesurées directement dans cette étude, ont été dérivées des résultats d'une étude antérieure (Allmyr et al., 2008). Aucun changement significatif de la fonction thyroïdienne, comme l'indiquent des changements des concentrations plasmatiques d'hormones thyroïdiennes ou d'anticorps, n'a été observé, si ce n'est une concentration sensiblement supérieure de T₄ libre dans le groupe recevant du triclosan par rapport au groupe témoin à l'année 5. Les auteurs de l'étude indiquent que ce résultat était attribuable à une réduction des concentrations de T₄ libre dans le groupe témoin plutôt qu'à une augmentation liée au traitement des concentrations de T₄ dans le groupe recevant du triclosan. Les auteurs ont également évalué les paramètres hématologiques et chimiques cliniques et n'ont signalé aucune preuve de changement dans la fonction hépatique, ce qui laisse sous-entendre que le foie ne serait pas un organe cible chez les humains (Cullinan, communication personnelle, 2014; source non citée). Globalement, l'exposition au triclosan n'aurait eu aucun effet négatif sur les paramètres thyroïdiens dans cette étude. Les auteurs signalent en outre que l'exposition au triclosan n'a pas d'effets négatifs sur les paramètres hématologiques, chimiques cliniques ou hépatiques de l'humain (Cullinan, communication personnelle 2014; source non citée) à ces degrés d'exposition.

Dans une autre étude épidémiologique menée récemment par Koeppe et al. (2013), on a étudié les résultats de 1831 sujets (supérieur(e) ou égal(e) à 12 ans) ayant pris part aux enquêtes nationales sur la santé et la nutrition menées aux États-Unis 2007-2008 (National Health and Nutrition Examination Surveys [NHANES]) pour voir si une association existait entre les concentrations de biomarqueurs urinaires du triclosan et celles d'hormones thyroïdiennes sériques. Les participants à l'étude ont été stratifiés par âge (p. ex. adolescents : 12-19 ans; adultes : 20 ans et plus) à des fins de modélisation de la régression. Des échantillons uniques d'urine et de sérum ont été prélevés sur chaque individu. D'autres analyses ont été effectuées selon le sexe. Les concentrations de biomarqueurs urinaires de triclosan étaient significativement plus élevées chez les femmes par rapport aux hommes; l'âge a également été associé positivement aux concentrations de triclosan. La seule association positive entre le triclosan et des concentrations d'hormones thyroïdiennes était une augmentation de l'intervalle interquartile (IQR) au triclosan urinaire associée à une augmentation de 3,8 % des concentrations de triiodothyronine sérique totale (T₃) dans le plus petit groupe d'âge des adolescents. Aucune association entre les concentrations de triclosan et de T₄, de T₃ libre ou de TSH n'a été observée; ce groupe d'âge a affiché des concentrations urinaires de triclosan systématiquement inférieures à celles observées chez les adultes. Selon les auteurs, même si les différences dans le métabolisme et la cinétique de la distribution entre les adolescents et les adultes peuvent expliquer de petits changements dans les concentrations totales de T₃, il est probable que ce résultat pourrait découler simplement de la confusion résiduelle ou du hasard.

En 2011, tant le Comité scientifique des produits de consommation de l'Union européenne (CSPC) que le Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act Scientific Advisory Panel (FIFRA SAP) des États-Unis ont étudié les effets du triclosan sur l'homéostasie des hormones thyroïdiennes chez les rats et leur pertinence par rapport aux humains. Compte tenu des preuves démontrant la plus grande sensibilité du rat aux modifications d'origine chimique dans les taux d'hormones thyroïdiennes, le CSPC a considéré qu'une diminution des concentrations de T₄ chez le rat à l'issue d'une exposition au triclosan était un marqueur biochimique qui n'était pas lié à un effet nocif (CSPC, 2011). En outre, comme la toxicité du triclosan observée ne cadrait pas avec le modèle typique prévu pour les perturbations de l'homéostasie des hormones thyroïdiennes, le Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act Scientific Advisory Panel (FIFRA SAP) des États-Unis a recommandé d'autres révisions et améliorations relativement à la proposition de parcours de résultats néfastes pour le triclosan avant de pouvoir utiliser le parcours de façon prédictive. Même si les perturbations subtiles du taux de T₄ peuvent avoir peu ou pas d'effet en raison de l'exploitation de processus homéostatiques, le Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act Scientific Advisory Panel (FIFRA SAP) des États-Unis a souligné que d'autres données supplémentaires sont nécessaires « pour déterminer l'ampleur de la perturbation du T₄ seul ou en combinaison avec d'autres hormones thyroïdiennes qui pourrait entraîner des effets néfastes sur le développement neurologique » (USEPA, 2011a).

En résumé, les effets du triclosan observés sur le système de l'hormone thyroïdienne du rat et leur pertinence pour les humains nous amènent aux observations suivantes :

1. la diminution des concentrations de T₄ chez le rat est causée par une perturbation de l'organe cible (foie), d'après le métabolisme du triclosan spécifique chez les rongeurs,
2. une diminution des concentrations de T₄ chez des rats est susceptible de se produire par l'intermédiaire de la régulation du catabolisme hépatique et de l'élimination du T₄ après l'exposition au triclosan,
3. il n'y a aucun signe d'effets néfastes sur la fonction thyroïdienne dans la base de données sur les animaux,
4. les données humaines disponibles ne montrent pas de changements dans les concentrations d'hormones thyroïdiennes ou la fonction hépatique après une exposition à une faible dose chronique découlant de l'utilisation de dentifrice,
5. les humains ont une capacité d'adaptation aux écarts dans les concentrations de T₄ de beaucoup supérieure.

D'après ce qui précède, la base de données globale ne nous permet pas de conclure que les effets du triclosan sur la fonction thyroïdienne représentent un effet critique pour la caractérisation du risque chez l'homme. Ce constat est soutenu par un examen critique récent de l'activité endocrinienne du triclosan et de sa pertinence pour l'exposition humaine par Witorsch (2014). Selon cette étude, il existe peu de preuves que l'exposition au triclosan, notamment par l'utilisation de produits de soins personnels, présente un risque d'effets néfastes pour la santé des humains via un mode d'action endocrinien.

3.1.11 Immunotoxicité

Une analyse de l'information provenant d'études de toxicité subchronique et chronique chez la souris, le rat, le chien et le hamster menées sur l'hématologie, les profils de la chimie sérique, l'histopathologie courante et les changements de poids d'organes particuliers pour évaluer le potentiel immunotoxique du triclosan. Aucun résultat permanent, significatif sur le plan statistique, associé à la dose ou au traitement n'a été observé. Plus précisément, aucun signe de changement n'a été relevé du côté des globules blancs, des protéines sériques en combinaison avec une anomalie du rapport albumine/globuline, des résultats bruts lors des évaluations histologiques des organes lymphoïdes (rate, ganglions lymphatiques, thymus ou moelle osseuse) ou du poids des organes des souris et des chiens soumis à une exposition subchronique ainsi que des rats et des hamsters soumis à une exposition chronique (2008b USEPA).

Dans une étude in vitro chez le rat, on a surveillé le degré de la dégranulation dans un modèle de mastocytes utilisant des cellules leucémiques basophiles de rat afin d'évaluer l'effet anti-inflammatoire potentiel du triclosan. En réaction à divers stimuli, les mastocytes se dégranulent, libérant des médiateurs allergiques tels que l'histamine. Les auteurs ont constaté que le triclosan avait fortement atténué la dégranulation des mastocytes de rat activées avec 2 µM et plus (réaction dose-effet) et ont outre postulé que le triclosan pourrait être utilisé pour le traitement topique d'allergies cutanées (Palmer et al., 2012). L'interprétation globale de cette étude est limitée.

Dans une étude, Udoji et al. (2010) ont examiné in vitro la capacité du triclosan à supprimer la fonction des cellules tueuses naturelles humaines. Le triclosan était en mesure d'inhiber la fonction lytique des cellules tueuses naturelles de 87 % dans un délai de 24 heures. Ces effets négatifs ont persisté après une brève exposition (une heure), ce qui indique que l'altération de la fonction ne peut pas être éliminée par retrait du triclosan dans des conditions in vitro. Clayton et al. (2011) ont étudié l'association du triclosan à des marqueurs de la fonction immunitaire à l'aide des données de l'étude NHANES entre 2003 et 2006, en comparant les concentrations de triclosan à celles des anticorps sériques anti-cytomégalovirus (CMV) et au diagnostic d'allergies ou de rhume des foins chez des adultes et des enfants ayant 6 ans ou plus aux États-Unis. Le triclosan a montré une association positive par rapport au diagnostic de rhume des foins dans le groupe d'âge des moins de 18 ans, même si les concentrations de triclosan n'étaient pas associées aux niveaux d'anticorps anti-cytomégalovirus.

Savage et al. (2012) ont comparé les concentrations urinaires de triclosan aux concentrations d'IgE chez 860 enfants (6-18 ans) en utilisant les données de l'étude NHANES 2005-2006. Une augmentation significative sur le plan statistique des cotes de la sensibilisation aux aéroallergènes avec la concentration de triclosan a été observée chez les sujets masculins seulement, mais l'interaction entre la concentration de triclosan et le sexe n'est pas significative statistiquement. En outre, on a observé une augmentation statistiquement significative dans les cotes d'aéroallergènes et de la sensibilisation aux aliments avec les concentrations de triclosan dans les analyses avec les deux sexes confondus. Il convient de noter que la sensibilisation aux allergènes en tant que résultat a été limitée par le manque de corrélation clinique de l'allergie.

En résumé, comme dans de nombreuses études épidémiologiques, il est difficile de déterminer une causalité directe ou même une relation de causalité inverse entre une exposition environnementale et un résultat négatif sur la santé; de telles études ont plusieurs limites intrinsèques, comme l'utilisation de questionnaires publics généraux au lieu de résultats médicalement diagnostiqués, le recours à des analyses transversales au lieu d'analyses prospectives, etc. La possibilité que le triclosan affecte le système immunitaire peut justifier une étude plus approfondie, mais en raison de l'absence de réaction immunitaire significative dans les études de toxicité subchronique et chronique chez les animaux, aucune immunotoxicité induite par le triclosan ne semble être démontrée chez plusieurs espèces de mammifères.

3.2 Paramètres toxicologiques aux fins de l'évaluation des risques pour la santé humaine

3.2.1 Exhaustivité de la base de données

Le degré de confiance est élevé à l'égard de la base de données des effets sur la santé. La base de données pour le triclosan est composée de la gamme complète d'études de toxicité requises actuellement à des fins d'évaluation des risques; par conséquent, elle est adéquate pour définir la majorité des effets toxiques qui peuvent découler d'une exposition au triclosan.

Au cours de l'examen de l'ensemble de la base de données, les principales sources de toxicité chez les rongeurs et les chiens après l'ingestion de triclosan sont essentiellement de nature hépatique, tel qu'il est démontré par une nécrose hépatocellulaire, une vacuolisation, une inflammation et d'autres changements morphologiques du foie chez la souris, qui est l'espèce la plus sensible. Le triclosan a produit des effets hépatiques et des tumeurs hépatiques chez les souris, mais les effets hépatiques chez les rats étaient limités, et les sujets ne présentaient pas de tumeur. Il existe des preuves selon lesquelles les effets sur le foie observés chez les souris étaient typiques d'un agoniste du récepteur activé de la prolifération des peroxysomes (PPAR).

Un groupe d'experts de la Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act Scientific Advisory Panel (FIFRA SAP) des États-Unis qui s'est réuni en 2003 a examiné la question de l'hépatocancérogenèse médiée par un agoniste du PPAR-α chez les rongeurs et sa pertinence pour l'évaluation des risques pour la santé humaine (SAP, 2004). Globalement, la majorité du FIFRA avait l'impression qu'il disposait de preuves adéquates appuyant la proposition de mode d'action pour l'hépatocancérogenèse provoquée par un agoniste du PPAR-α, et que des données pertinentes indiquaient que les humains sont moins sensibles que les rongeurs aux effets hépatiques des agonistes du PPAR-α, même si les avis des experts variaient entre un accord complet et un désaccord complet. Les bases du désaccord étaient fondées sur le manque de données sur les humains et les preuves qui seraient requises pour soutenir pleinement la proposition de mode d'action et sa pertinence pour les humains.

Plus récemment, deux modèles impliquant des souris transgéniques humanisées à l'aide du PPAR-α ont été générés; ils montrent que même si les proliférateurs de peroxysomes peuvent activer l'expression du PPAR-α humain, il n'y a pas d'effets mitogénétiques et hépato-cancérogènes (Cheung et al., 2004; Morimura et al., 2006). On a laissé entendre que la différence dans la réaction des espèces peut être due à une régulation propre aux espèces d'un micro-acide ribonucléique (ARN) (Shah et al., 2007; Peters, 2008).

Bien qu'il soit généralement admis que l'hépatocancérogenèse chez les rongeurs par un agoniste du PPAR est considérée comme non pertinente pour les humains, on ne peut pas tirer la même conclusion de l'activation du récepteur du PPAR-α, qui modifie l'expression des gènes des lipides participant au métabolisme qui provoquent une hypolipidémie (SAP, 2004). De plus, on ne peut exclure le fait que les effets non cancérogènes sur le foie observés lors d'études sur les rongeurs peuvent également être le résultat d'autres modes de toxicité du triclosan, par exemple l'activation des récepteurs CAR et PXR.

Les observations de la toxicité chez les hamsters et les babouins étaient différentes de celle observée chez les rongeurs et les chiens. Les hamsters n'ont montré aucune augmentation de la toxicité hépatique ni aucune tumeur après une exposition chronique (USEPA, 2008b), ce qui est cadre avec les différences apparentes observées dans le profil métabolique de la toxicocinétique du triclosan chez cette espèce. La toxicité chronique était caractérisée par des lésions urinaires et gastriques, ce qui concorde avec la conjugaison rapide et l'excrétion urinaire du triclosan. L'administration chronique de triclosan par voie orale à des babouins, sous la forme de capsules, n'a montré aucune toxicité systémique, à l'exception de signes cliniques de vomissements et de diarrhée dans les 4 à 6 heures après l'administration de la dose de même qu'une irritation de l'estomac (USEPA, 2008b). À l'instar des hamsters, aucune toxicité hépatique n'a été relevée. Des études subchroniques limitées sur des lapins n'ont pas non plus montré de signes cliniques de toxicité après une exposition au triclosan (CSPC, 2009).

On a considéré que les changements hématologiques mineurs étaient adaptatifs et que les modifications des paramètres biochimiques observées lors des expositions subchroniques et chroniques à court terme par voie orale chez les rats et les souris étaient secondaires à la toxicité hépatique chez ces espèces.

Les données tirées de l'étude sur la reproduction chez les rats fournissent des preuves d'une viabilité réduite de la progéniture au cours des tout premiers jours après la naissance et une diminution de l'indice de sevrage des deux générations. Lors d'une étude de toxicité au cours du développement chez les souris, une ossification irrégulière a été signalée chez des fœtus (USEPA, 2008b). Ces effets chez les rongeurs ont été observés à des doses qui ont aussi provoqué une toxicité maternelle. On a observé une augmentation du poids du foie chez les souris adultes et une augmentation de l'incidence de la décoloration du foie chez les rats adultes lors de ces études; toutefois, aucune évaluation histopathologique n'a été réalisée (USEPA, 2008b). Les données d'études examinant les effets du triclosan sur les paramètres de la reproduction chez les rats et les hamsters mâles fournissent des éléments de preuve contradictoires en ce qui concerne l'éventuelle toxicité testiculaire après une exposition au triclosan. Aucune association entre l'exposition au triclosan et l'infertilité n'a été trouvée chez les rats.

L'exposition au triclosan entraîne une diminution modeste des concentrations sériques de T₄, mais pas celles de T₃ ou de TSH chez le rat. Cependant, on ne peut affirmer avec certitude si l'ampleur observée de l'hypothyroxinémie chez les mères et les nouveau-nés induite par le triclosan est suffisante pour affecter le développement du cerveau chez les rats.

En résumé, les effets du triclosan observés sur le système de l'hormone thyroïdienne du rat et leur pertinence pour les humains nous amènent aux observations suivantes :

1. la diminution des concentrations de T₄ chez le rat est causée par une perturbation dans l'organe cible (foie) d'après le métabolisme spécifique du triclosan chez les rongeurs;
2. une diminution des concentrations de T₄ chez des rats est susceptible de se produire par l'intermédiaire de la régulation du catabolisme hépatique et de l'élimination du T₄ après l'exposition au triclosan,
3. il n'y a aucun signe d'effets néfastes sur la fonction thyroïdienne dans la base de données sur les animaux,
4. les données humaines disponibles ne montrent pas de changements dans les concentrations d'hormones thyroïdiennes ou la fonction hépatique après une exposition à une faible dose chronique découlant de l'utilisation de dentifrice,
5. la capacité des humains de s'adapter aux écarts de concentrations de T₄ est très supérieure.

En conséquence, la base de données globale ne nous permet pas de conclure que les effets du triclosan sur la fonction thyroïdienne constituent un effet critique pour la caractérisation du risque chez l'homme.

Même si le degré de préoccupation pour la neurotoxicité développementale est faible, un facteur d'incertitude d'ordre 3 est appliqué pour les lacunes de la base de données par Santé Canada à tous les scénarios d'exposition pour tenir compte de l'absence d'une étude de confirmation sur le développement neurologique chez le rat.

3.2.2 Caractérisation du risque selon la Loi sur les produits antiparasitaires

Pour évaluer les risques issus de l'exposition aux substances chimiques dans des produits utilisés au sein ou autour des maisons ou des écoles, la Loi sur les produits antiparasitaires requiert l'application d'un autre facteur d'ordre 10 aux effets de seuil pour tenir compte de l'exhaustivité des données en ce qui concerne l'exposition et la toxicité pour les nourrissons et les enfants, ainsi que la toxicité prénatale et postnatale potentielle. On peut déterminer qu'un facteur différent est approprié en s'appuyant sur des données scientifiques fiables.

En ce qui a trait à l'exhaustivité de la base de données sur la toxicité, comme elle concerne la toxicité pour les nourrissons et les enfants, la base de données sur le triclosan contient la totalité des études requises, y compris les études sur la toxicité pour le développement chez les rats, les souris et les lapins, ainsi qu'une étude sur la toxicité pour la reproduction sur deux générations chez les rats. L'absence d'une étude sur la neurotoxicité pour le développement a été justifiée par l'utilisation d'un facteur d'incertitude pour les lacunes dans la base de données.

En ce qui a trait aux préoccupations définies pertinentes à l'évaluation des risques pour les nourrissons et les enfants, dans l'étude de toxicité pour le développement chez les souris, une diminution du poids des fœtus a été observée à une dose qui a également causé une toxicité maternelle. Aucun effet sur le développement lié au traitement n'a été observé dans les études sur la toxicité pour le développement chez les rats et les lapins (USEPA, 2008b). Aucune preuve d'une augmentation de la sensibilité n'a été observée chez la progéniture dans l'étude disponible sur la reproduction sur deux générations menée sur des rats. Les effets sur la progéniture, y compris la diminution du poids et de la viabilité des ratons dans les deux générations, ont été observés à la suite d'une exposition in utero ou au cours de la lactation, à une dose qui a également été associée à une toxicité maternelle (DSENO de 50 mg/kg p.c. par jour, DMENO de 150 mg/kg p.c. par jour; USEPA, 2008b).

La réduction de la viabilité des ratons est considérée comme un paramètre sérieux, et si elle est choisie à des fins d'évaluation des risques, elle sera soumise à l'application du facteur de la Loi sur les produits antiparasitaires. Comme la préoccupation relative à ce paramètre est atténuée par la présence de toxicité maternelle à la même dose, le facteur de la Loi sur les produits antiparasitaires serait réduit de dix à trois fois pour les scénarios relatifs à l'exposition in utero et pendant la lactation. Cependant, lorsqu'on utilise un point de départ inférieur ou égal à la DSENO de 50 mg/kg p.c. par jour pour l'évaluation des risques, on considère que les préoccupations définies avec le facteur d'ordre 3 de la Loi sur les produits antiparasitaires sont modulées selon le facteur d'incertitude d'ordre 3 pour les lacunes de la base de données, pour atténuer la combinaison de mesures de prudence. En conséquence, le facteur de la Loi sur les produits antiparasitaires a été réduit à une fois, car les incertitudes relatives à l'exhaustivité des données ont été prises en considération par l'application du facteur lié aux lacunes de la base de données, et il y avait un faible niveau de préoccupation pour la toxicité prénatale et post-natale en raison des paramètres et des facteurs d'incertitude choisis pour l'évaluation des risques.

Il convient de noter que la présentation d'une étude sur la neurotoxicité pour le développement pourrait entraîner la suppression éventuelle du facteur d'incertitude pour les lacunes de la base de données dans l'attente des résultats de l'étude. Toutefois, les doses de référence devraient être reconsidérées en totalité afin de déterminer si elles continuent à assurer la protection de toutes les populations vulnérables.

3.2.3 Dose journalière acceptable (DJA) (toutes les populations)

On a pris en considération un certain nombre d'études dans la sélection de la dose journalière acceptable (DJA), une estimation de l'absorption quotidienne d'une substance au cours de sa vie dont on considère qu'elle ne comporte aucun risque appréciable pour la santé pour l'ensemble de la population. On a considéré que les études sur la toxicité subchronique par voie orale chez les chiens n'étaient pas appropriées pour la sélection des paramètres en raison d'un certain nombre de facteurs comprenant les lacunes des études, le nombre limité de rapports, l'âge des études et le manque d'uniformité des résultats obtenus (c'est-à-dire que les études liées à l'ingestion de capsules a démontré une DMENO de 25 mg/kg p.c. par jour, tandis qu'une étude sur l'exposition alimentaire n'a révélé aucun effet à ce même niveau; USEPA, 2008b). De la même manière, on n'a pas tenu compte des résultats de l'étude d'une année sur des babouins (DSENO de 30 mg/kg p.c. par jour, DMENO de 100 mg/kg p.c. par jour), car on pensait que les effets observés (diarrhée et vomissements) à l'issue de l'administration de capsules reflétaient les propriétés irritantes du triclosan plutôt que la toxicité systémique (USEPA, 2008b).

Chez le reste des espèces soumises à des essais, la souris présentait des valeurs DSENO de 25 mg/kg p.c. par jour (DMENO de 75 mg/kg p.c. par jour) lors des études de 90 jours et sur la toxicité pour le développement pour les effets non cancérogènes (effets sur le foie et diminution du poids corporel du fœtus), par rapport à des doses sans effet nocif observé d'environ 50 mg/kg p.c. par jour chez le rat (réduction du poids et de la viabilité des ratons lors d'une étude sur la reproduction, et effets sur le foie lors d'une étude par voie orale de 2 ans) et de 75 mg/kg p.c. par jour chez le hamster (effets sur les reins lors d'une étude de 90 semaines) (USEPA, 2008b). Les effets hépatiques observés à la dose sans effet nocif observé (DSENO) lors des études sur des souris (augmentation du poids du foie, hypertrophie) étaient typiques d'un agoniste du récepteur activé de la prolifération des peroxysomes (PPAR). Cependant, on ne peut pas exclure le fait que les effets hépatiques observés peuvent aussi être le résultat d'autres modes de toxicité du triclosan, par exemple l'activation des récepteurs CAR et PXR. On a observé d'autres effets sur l'hématologie (légères diminutions des paramètres des érythrocytes lors de l'étude de 90 jours), les paramètres chimiques cliniques (diminution du cholestérol), et une pathologie du foie (vacuolisation) à la dose sans effet nocif observé (DSENO), qui est devenue nocive à des concentrations plus élevées. Il est bien connu que les humains sont généralement moins sensibles à l'hépatocancérogenèse provoquée par un agoniste du PPAR-α, principalement en raison d'une réduction de la quantité des récepteurs fonctionnels dans le foie humain (par rapport aux souris). Cela dit, les humains sont au moins aussi sensibles à l'activation du PPAR-α qui modifie l'expression des gènes impliqués dans le métabolisme lipidique qui déclenchent une hypolipidémie (SAP, 2004).

Compte tenu de l'information disponible sur les effets néfastes du triclosan, on a relevé une base de données sur la DSENO de 25 mg/kg p.c. par jour dans une étude de 90 jours sur la toxicité orale chez la souris; en adoptant une démarche prudente, on a choisi de l'utiliser afin de protéger un certain nombre d'effets observés chez de multiples espèces avec des DMENO allant de 50 à 75 mg\/kg p.c. par jour. On a considéré que cette DSENO assurait une protection contre d'éventuels effets sur le foie pouvant se manifester chez les humains, mais aussi d'effets sur d'autres organes et systèmes. On a appliqué des facteurs d'incertitude standard d'ordre 10 pour l'extrapolation interspécifique et d'ordre 10 pour la variabilité intraspécifique. Un autre facteur d'incertitude d'ordre 3 a été appliqué pour tenir compte des lacunes dans la base de données (absence d'une étude sur la neurotoxicité pour le développement). Pour les raisons décrites à la section 3.2.2, on a réduit le facteur de la Loi sur les produits antiparasitaires par 1 aux fins de l'évaluation des risques. On obtient ainsi un facteur d'évaluation composite (FEC) (ou marge d'exposition cible) de 300.

La dose journalière acceptable (DJA) pour toutes les populations est calculée selon la formule suivante :

DJA = DSENO/FEC = 25 mg/kg p.c. par jour/300 = 0,08 mg/kg p.c. par jour

Cette dose journalière acceptable fournit une marge supérieure à 600 à la dose sans effet nocif observé pour la réduction de la viabilité des ratons (50 mg/kg p.c. par jour), et on estime qu'elle protège les femmes enceintes et leurs fœtus, de même que les nourrissons allaités.

3.2.4 Paramètres toxicologiques pour l'évaluation des risques dans les milieux résidentiels et professionnels

3.2.4.1 Exposition fortuite par voie orale (enfants directement exposés)

Pour l'exposition orale fortuite à court terme (scénarios d'objet à la bouche et de main à la bouche) de tous les enfants, on a considéré que la dose sans effet nocif observé de la base de données de 25 mg/kg p.c. par jour était le paramètre le plus approprié (conformément à la dose journalière acceptable). On a appliqué des facteurs d'incertitude standard d'ordre 10 pour l'extrapolation interspécifique et d'ordre 10 pour la variabilité intraspécifique. Un autre facteur d'incertitude d'ordre 3 a été appliqué pour tenir compte des lacunes dans la base de données (absence d'une étude sur la neurotoxicité pour le développement). Pour les raisons décrites à la section 3.2.2, on a réduit le facteur de la Loi sur les produits antiparasitaires par 1 aux fins de l'évaluation des risques. Cela se traduit par une marge d'exposition cible (ou facteur d'évaluation composite) de 300.

3.2.4.2 Exposition par voie cutanée

Pour l'exposition cutanée de toutes les durées pour toutes les populations, on a considéré que la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 40 mg/kg p.c. par jour issue d'une étude de 90 jours sur la toxicité par voie cutanée réalisée sur des rats était le paramètre le plus approprié. Les effets liés au traitement observés à la DMENO de 80 mg/kg p.c. par jour comprenaient des changements hématologiques mineurs (chez les mâles), une diminution des triglycérides (chez les mâles) et du taux de cholestérol (chez les mâles et les femelles), du sang occulte dans l'urine, ainsi qu'une légère dégénérescence focale des tubules corticales (chez les mâles) (USEPA, 2008b). On a appliqué des facteurs d'incertitude standard d'ordre 10 pour l'extrapolation interspécifique et d'ordre 10 pour la variabilité intraspécifique. Un autre facteur d'incertitude d'ordre 3 a été appliqué pour tenir compte des lacunes dans la base de données (absence d'une étude sur la neurotoxicité pour le développement). Pour les raisons décrites à la section 3.2.2, on a réduit le facteur de la Loi sur les produits antiparasitaires à une fois pour les évaluations des risques en rapport avec les scénarios d'exposition résidentielle. Cela se traduit par une marge d'exposition cible (ou un facteur d'évaluation composite) de 300 pour l'ensemble de la population.

3.2.4.3 Exposition par inhalation

Pour les évaluations de l'exposition par inhalation, on a considéré que la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 3,21 mg/kg p.c. par jour tirée d'une étude de toxicité de 21 jours sur des rats était le paramètre le plus approprié pour toutes les populations. Les effets observés à la DMENO de 7,97 mg/kg p.c. par jour comprenaient des changements dans le poids corporel, l'hématologie, la chimique clinique, ainsi qu'une légère augmentation de l'irritation des voies respiratoires (USEPA, 2008b). On considère que la DSENO sélectionnée assure une protection contre les effets observés chez d'autres espèces. On a appliqué des facteurs d'incertitude standard d'ordre 10 pour l'extrapolation interspécifique et d'ordre 10 pour la variabilité intraspécifique. Un autre facteur d'incertitude d'ordre 3 a été appliqué pour tenir compte des lacunes dans la base de données (absence d'une étude sur la neurotoxicité pour le développement). Pour les raisons décrites à la section 3.2.2, on a réduit le facteur de la Loi sur les produits antiparasitaires à une fois pour les évaluations des risques en rapport avec les scénarios d'exposition résidentielle. Cela se traduit par une marge d'exposition cible de 300 pour la population générale. En conséquence, la marge d'exposition cible (ou le facteur d'évaluation composite) pour tous les scénarios d'exposition et toutes les populations est de 300.

3.2.5 Scénarios d'exposition combinée

Dans les milieux résidentiels, on prévoit des expositions combinées des adultes et des enfants au triclosan dans les produits de consommation (p. ex. vêtements traités, cosmétiques, dentifrices et jouets). Les expositions devraient avoir lieu par voie orale et cutanée; l'exposition par inhalation au triclosan devrait être une source négligeable à l'exposition combinée en raison de la faible volatilité de la substance.

Pour évaluer l'exposition combinée de l'ensemble de la population, on peut réaliser l'évaluation combinée à l'aide des paramètres et des facteurs d'évaluation choisis pour la dose journalière acceptable pour la population générale. Tant les études par voie orale que celles par voie cutanée ont révélé des effets mineurs mais uniformes sur les paramètres hématologiques à la DMENO ainsi que des effets sur le taux de cholestérol. En conséquence, on a considéré que la DSENO de 25 mg/kg p.c. par jour de la base de données était le paramètre le plus approprié pour l'évaluation des risques combinés pour toutes les populations (USEPA, 2008b). On a appliqué des facteurs d'incertitude standard d'ordre 10 pour l'extrapolation interspécifique et d'ordre 10 pour la variabilité intraspécifique. Un autre facteur d'incertitude d'ordre 3 a été appliqué pour tenir compte des lacunes dans la base de données (absence d'une étude sur la neurotoxicité pour le développement). Pour les raisons décrites à la section 3.2.2, on a réduit le facteur de la Loi sur les produits antiparasitaires à une fois pour les évaluations des risques en rapport avec les scénarios d'exposition résidentielle. Cela se traduit par une marge d'exposition cible (ou un facteur d'évaluation composite) de 300 pour l'ensemble de la population.

3.2.6 Évaluation des risques de cancer

On a observé des adénomes et des carcinomes hépatiques chez les deux sexes des souris lors d'une étude de 18 mois sur l'exposition alimentaire; on n'a relevé aucune preuve de cancérogénicité lors des études sur l'exposition alimentaire à long terme menées chez le rat ou le hamster (USEPA, 2008b). En se fondant sur les données disponibles, on a considéré que le triclosan n'était pas génotoxique, ce qui laisse supposer que les tumeurs chez les souris se sont produites à la suite d'un mode d'action non génotoxique. Il a été déterminé que les tumeurs hépatiques chez les souris étaient la conséquence d'une réaction propre à l'espèce en réponse aux propriétés de prolifération des peroxysomes du triclosan. Cette spécificité a été démontrée à la fois au niveau morphologique et au niveau biochimique. En particulier, le foie des souris a montré une augmentation liée à la dose du nombre de peroxysomes et de la sensibilité aux indicateurs biochimiques de la prolifération des peroxysomes, notamment la β-oxydation péroxysomale des acides gras, l'hydroxylation des acides lauriques 11 et 12 et les niveaux de protéines CYP4A. En comparaison, les effets chez les rats et les hamsters sont moins prononcés (c'est-à-dire, aucune augmentation du nombre de peroxysomes, et indicateurs biochimiques soit non affectés, soit affectés à des doses élevées uniquement) (Klaunig et al., 2003). Il est généralement admis au sein de la communauté scientifique que les tumeurs du foie chez les souris causées par le mode d'action de la prolifération des peroxysomes ne sont pas d'une très grande pertinence pour les êtres humains (section 3.1.8.). Bien que le PPAR puisse être activé chez les humains à la suite d'une exposition à des agonistes connus entraînant à leur tour une hypolipidémie, il existe peu de preuves indiquant que la prolifération hépatocellulaire et l'expansion clonale des cellules hépatiques (requises pour le développement des tumeurs) se produisent chez l'homme. En conséquence, aucune évaluation du risque de cancer n'est justifiée pour le triclosan.

Les paramètres préoccupants sur le plan toxicologique sélectionnés pour être utilisés dans l'évaluation des risques pour la santé humaine sont résumés à l'annexe A.

3.3 Exposition et risques pour la santé humaine

L'approche adoptée dans la partie de ce rapport d'évaluation portant sur la santé consiste à examiner différentes sources d'information technique et à élaborer des conclusions fondées sur la valeur des preuves, en appliquant le principe de précaution conformément à la LCPE.

L'évaluation de l'exposition de la population générale au triclosan repose sur plusieurs études de biosurveillance canadiennes dont l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS), l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse et de l'Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (MIREC). Ces données comprennent les expositions au triclosan provenant de toutes les sources et voies d'exposition potentielles; on considère qu'elles fournissent l'estimation la plus exacte de l'exposition totale de l'ensemble de la population canadienne au triclosan. Une caractérisation de l'exposition supplémentaire a été entreprise de manière appropriée.

3.3.1 Évaluation de l'exposition de la population en général et des risques pour celle-ci

Les sources potentielles d'exposition des Canadiens au triclosan comprennent des produits utilisés par les consommateurs qui sont traités au triclosan ou qui en contiennent (y compris les médicaments, les produits cosmétiques et les produits de santé naturels), l'eau potable, le lait maternel et la poussière domestique. On a également mesuré les concentrations de triclosan dans des biosolides et des boues d'eaux usées au Canada (Lee et al., 2013; Lee et Peart, 2002; Chu et Metcalfe, 2007; CCME, 2010a; Sabourin et al., 2012) et, dans certains cas, il a été assimilé par des végétaux comme le soja, les carottes, la laitue et le radis (Wu et al., 2010a; Macherius et al., 2012; Pannu et al., 2012). Cependant, l'exposition globale de l'ensemble de la population par les aliments devrait être minime. Les produits antiparasitaires à usage domestique contenant du triclosan ne sont pas homologués au Canada. Les données de biosurveillance du triclosan fournissent des mesures internes réelles d'exposition, non seulement parce qu'elles comprennent des mesures précises du triclosan dans l'urine, mais aussi parce qu'ils reflètent l'exposition intégrée au triclosan depuis toutes les sources et les voies, y compris l'utilisation de produits par les consommateurs qui contiennent du triclosan.

En avril 2013, Santé Canada a publié le deuxième cycle de données de biosurveillance recueillies dans le cadre de l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS), une enquête représentative au niveau national qui recueille des données importantes sur la santé et de bien-être ainsi que des échantillons biologiques de personnes à travers le pays (Santé Canada, 2013). De 2009 à 2011, le triclosan total (formes conjuguées et libres) a été mesuré dans des échantillons d'urine ponctuels provenant d'environ 2500 personnes âgées de 3 à 79 ans dans 18 sites répartis à travers le Canada. Selon Statistique Canada (2013a) et Santé Canada (2013), le triclosan était présent dans l'urine d'environ 72 % de la population, ce qui indique que la majorité de la population canadienne a été exposée à ce produit chimique. L'ECMS n'a pas inclus les personnes vivant dans les réserves ou d'autres établissements autochtones dans les provinces, les résidents d'établissements, les membres à temps plein des Forces canadiennes, les personnes vivant dans certaines régions éloignées et les personnes vivant dans des zones de faible densité démographique (Santé Canada, 2013).

Une autre étude lancée en 2008 par Santé Canada - l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse - est fondée sur un groupe de 80 femmes enceintes de la région d'Ottawa (Ontario) qui ont fourni entre décembre 2009 et décembre 2010, plusieurs échantillons d'urine maternelle, des carnets de notes sur l'emballage des aliments et les produits de consommation, des échantillons d'urine de leur(s) nourrisson(s), du méconium et du lait maternel. On a détecté la présence de triclosan total (formes conjuguées et libres) dans plus de 80 % des échantillons d'urine maternelle (Arbuckle et al., 2015b).

Dans le cadre de l'Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (MIREC), on a également mesuré les concentrations de diverses substances chez les femmes enceintes au Canada. L'étude MIREC a recruté environ 2000 femmes dans leur premier trimestre de grossesse dans 10 villes à travers le Canada entre 2008 et 2011 (Arbuckle et al., 2013). Santé Canada, en collaboration avec le National Institute of Child Health and Human Development et la National Children's Study des États-Unis, a analysé les concentrations urinaires de triclosan total (formes conjuguées et libres) des échantillons d'urine de cette étude. La présence de triclosan total a été détectée dans plus de 99 % des échantillons d'urine maternelle; toutefois, on a eu recours à une méthode plus précise que celle utilisée dans l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse (Arbuckle et al., 2015b). La concentration médiane de triclosan dans l'urine maternelle relevée dans l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse était de 25,3 µg/L (d'après les 1247 échantillons d'urine de 80 femmes) et de 8,74 µg/L dans l'étude MIREC (d'après un échantillon d'urine de 1861 femmes).

Une étude de suivi (MIREC-Child Development Plus [MIREC-CD Plus]) a été lancée pour mesurer les concentrations de triclosan dans l'urine des enfants de l'étude MIREC initiale auprès d'un sous-échantillon de 200 enfants âgés de 23 à 36 mois (données non publiées, communication personnelle du Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada adressée au Bureau d'évaluation du risque des substances existantes de Santé Canada de Santé Canada en septembre 2014; source non citée).

Les estimations de la dose quotidienne de la population générale (de 3 à 79 ans) tirées de l'ECMS, de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse et de l'étude MIREC serviront à évaluer les risques pour la population canadienne (3 à 79 ans) à la section 3.3.2. Pour les enfants moins de 3 ans, les estimations de la dose quotidienne sont dérivées à l'aide d'une combinaison de données de biosurveillance de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse, des résultats préliminaires de l'étude MIREC CD Plus ainsi que des estimations déterministes pour tenir compte des risques d'exposition via le lait maternel, la poussière domestique et la mise en bouche de produits en plastique imprégnés de triclosan (voir section 3.3.4 pour plus de détails).

3.3.2 Estimation de la dose d’exposition quotidienne selon la concentration de triclosan dans l’urine

Puisque les degrés d'effets sur la santé sont exprimés en masse de substance (p. ex. en milligrammes) par kilogramme de poids corporel par jour, il faut convertir les concentrations de triclosan trouvées dans les échantillons ponctuels d'urine en estimations de l'exposition quotidienne.

Pour interpréter les concentrations urinaires d'un produit chimique, il faut ajuster la concentration urinaire en fonction de l'état d'hydratation (Haddow et al., 1994; Miller et al., 2004). Il existe diverses méthodes pour tenir compte de la dilution urinaire, y compris la normalisation de la concentration urinaire par la concentration de créatinine urinaire, l'osmolalité, la densité ou l'estimation du débit urinaire total à l'aide du débit d'urine. Le choix de la méthode dépend de la disponibilité de données pertinentes et de la substance à mesurer. Compte tenu des grandes variations de la dilution urinaire et de l'excrétion de créatinine provoquées par les importantes fluctuations de l'apport en liquides et les différences au niveau de la physiologie dans la population générale, la meilleure option serait d'utiliser des échantillons d'urine de 24 heures. Toutefois, ces données ne sont pas disponibles dans l'ECMS, l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse ou l'étude MIREC. Puisque l'ECMS, l'Étude sur l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse ou l'étude MIREC ont mesuré la densité et/ou les concentrations de créatinine, on a pu ajuster les concentrations urinaires de triclosan à l'aide d'ajustements des concentrations de créatinine et/ou de la densité. On utilise couramment la créatinine pour corriger des échantillons ponctuels d'urine dans les études de surveillance au travail et dans l'environnement. Or, les concentrations de créatinine varient considérablement avec l'âge, le moment de la journée, la saison, l'exercice et la consommation de viandes rouges (Barr et al., 2005, Pearson et al., 2009) et, par conséquent, peuvent être problématiques pour les populations touchées par de rapides changements physiologiques telles que les femmes enceintes (Abduljalil et al., 2012), les nouveau-nés et les nourrissons (Matos et al., 1999, Quigley 2012). C'est pourquoi on n'y a pas eu recours pour ajuster la concentration urinaire de triclosan de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse et l'étude MIREC. Bien que la densité soit moins fréquemment utilisée dans les études de biosurveillance, on considère qu'elle est moins variable que la créatinine (Pearson et al., 2009) et a été considérée comme étant un peu plus en corrélation avec le taux d'excrétion urinaire (souvent considéré comme étant le « véritable » état de dilution de l'échantillon) dans une étude récente menée par Koch et al., (2014). Étant donné les problèmes potentiels liés à l'ajustement de la créatinine pour les nourrissons et les femmes enceintes, et du fait que la densité était considérée comme légèrement mieux corrélée avec l'excrétion véritable, seules les concentrations ajustées en fonction de la densité et les estimations de consommation quotidienne seront présentées dans le rapport d'évaluation. Les méthodes sans ajustement et avec ajustement en fonction de la créatinine sont présentées dans les annexes.

L'approche utilisée pour estimer les doses journalières à partir des données de l'ECMS incluait l'utilisation de concentrations urinaires en fonction du p.c. ajustées individuellement (dérivées par Statistique Canada, 2013a; voir annexe B), une gamme de volumes d'urine type (L/jour) rapportés dans la littérature (voir annexe C) ainsi que l'excrétion de créatinine quotidienne dérivée des équations de Mage décrites dans Huber et al. (2011) (annexe D). On s'est servi d'une approche similaire pour estimer les quantités ingérées chaque jour d'après les concentrations urinaires, non ajustées et ajustées selon la densité, présentées dans les données de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse et de l'étude MIREC; toutefois, ces valeurs ont été dérivées par Santé Canada (communication personnelle du Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada adressée au Bureau d'évaluation du risque des substances existantes de Santé Canada en janvier 2014; source non citée) (voir annexe B).

Outre l'ajustement en fonction de la dilution de l'urine, les concentrations urinaires de triclosan ont été ajustées pour tenir compte de l'excrétion incomplète du triclosan dans l'urine dans les calculs des estimations de l'exposition. En se fondant sur des études pharmacocinétiques (tableau 3-1) sur l'absorption, le métabolisme et l'excrétion de triclosan chez les humains par différentes voies d'administration, y compris l'exposition par voie orale à des produits contenant du triclosan (p. orale de capsules, les solutions aqueuses et les pâtes dentaires (c.-à-d., après brossage des dents avec un dentifrice contenant du triclosan) ainsi que l'exposition percutanée (in vivo et in vitro), le Comité scientifique des produits de consommation (2009) a conclu qu'une fois ingéré, le triclosan est presque complètement absorbé, tandis que l'exposition percutanée ou par voie orale à des produits contenant cette substance (p. ex. les dentrifices, les savons, les crèmes) se traduit par une absorption limitée. En tenant compte de toutes les voies d'administration, le Comité (2009) a également conclu que le triclosan, une fois absorbé, est presque totalement converti en conjugués d'acide glucuronique et d'acide sulfurique (à des degrés divers), avec seulement des traces du composé d'origine détectées dans le plasma et avec l'urine comme voie principale d'excrétion, la majorité du composé étant le conjugué glucuronide.

Après l'administration de doses de triclosan uniques et multiples par voie orale, de 57 à 87 % de la dose administrée était excrétée dans l'urine, et des quantités beaucoup plus faibles apparaissaient dans les matières fécales (de 10 à 33 % de la dose administrée), d'après des études menées par Lucker et al. (1990), Stierlin (1972) et Ciba-Geigy (1976b). Dans le cadre d'une étude utilisant des doses uniques de solutions aqueuses contenant du triclosan, la plus grande proportion de la substance était excrétée dans un délai de 24 heures après exposition, avec 24 à 83 % (54 % en moyenne) de la dose orale excrétée dans les 4 premiers jours après l'administration de la dose (Sandborgh-Englund et al., 2006). En ce qui concerne l'administration de doses par voie cutanée, le profil d'excrétion était semblable à la principale voie d'excrétion dans l'urine (de 2 à 14 % d'après les études menées par Stierlin (1972), Caudal et al. (1974), et Thompson et al. (1975), avec des quantités beaucoup plus faibles qui apparaissent dans les matières fécales (de 0,5 à 2 % de la dose appliquée), CSPC (2009). Le Comité scientifique des produits de consommation (2009) a également conclu que les données sur l'excrétion obtenues à partir d'une étude sur l'administration par intraveineuse étaient conformes à celles obtenues à partir des études sur l'administration par voie orale, avec la majeure partie de la dose (environ 65 %) excrétée dans l'urine, tandis qu'environ 21 % étaient excrétés dans les matières fécales (Maibach, 1969).

Afin de tenir compte de la variabilité de l'excrétion urinaire du triclosan d'une personne à une autre, on est parti d'une moyenne prudente de 54 % pour l'excrétion urinaire de tous les individus, tel qu'il est indiqué dans l'étude orale de Sandborgh-Englund et al. (2006) (c.-à-d. que 54 % du triclosan est excrété dans l'urine). Cette valeur est considérée comme appropriée compte tenu de la forte absorption du triclosan par voie orale et de l'absorption limitée par voie cutanée combinée à l'excrétion similaire remarquée avec l'administration intraveineuse (65 %). En conséquence, toutes les estimations de l'exposition ont été corrigées par un facteur de 0,54 afin de tenir compte de l'excrétion urinaire incomplète à la suite d'une exposition par plusieurs voies. Pour les enfants, bien qu'il existe peu de données pharmacocinétiques, le Comité scientifique des produits de consommation (2009) a conclu que leur taux d'élimination est comparable à celui des adultes; par conséquent, le même facteur de correction a été appliqué à l'évaluation pour les enfants de moins de 3 ans.

Les estimations des doses quotidiennes de triclosan pour l'ensemble de la population du Canada ont été calculées à partir des concentrations urinaires (ajustées et non ajustées) par kg de poids corporel et la fraction d'excrétion urinaire médiane de 0,54 (voir annexe D). Les doses quotidiennes estimées calculées à l'aide des concentrations de triclosan urinaire ajustées en fonction de la densité ont donné les plus fortes doses estimées et sont présentées ci-dessous dans le tableau 3-2. Les doses quotidiennes estimées obtenues à l'aide des concentrations de triclosan urinaire non ajustées et ajustées en fonction de la créatinine sont présentées à l'annexe D.

3.3.2.1 Cycle 2 de l'ECMS

Le deuxième rapport de biosurveillance, publié par Santé Canada en 2013, contient des statistiques sommaires sur les concentrations de triclosan dans l'urine avant ajustement et après ajustement en fonction de la créatinine (Santé Canada, 2013). Statistique Canada (2013a) a fourni des analyses supplémentaires de ces données : plus précisément, les concentrations dans l'urine ont été ajustées en fonction de la densité et ont toutes ont été divisées par le poids de chaque sujet (µg/L/kg ou µg/g/kg) pour l'estimation des doses quotidiennes. Pour effectuer ces analyses, on a utilisé le Guide de l'utilisateur des données de l'ECMS (Statistique Canada, 2013b). Des détails supplémentaires sur ces analyses, y compris les méthodes utilisées pour les ajustements en fonction de la densité et de la créatinine, se trouvent aux annexes B à D.

La moyenne géométrique et le 95^e centile des concentrations de triclosan dans l'urine avant ajustement pour des sujets masculins et féminins de 3 à 79 ans sont respectivement de 16 µg/L et de 710 µg/L (Santé Canada, 2013). Lorsque les données sont ajustées en fonction de la densité, la moyenne géométrique et le 95^e centile des concentrations de triclosan dans l'urine sont de 22 µg/L et de 990 µg/L respectivement (Statistique Canada, 2013 a). La moyenne géométrique et le 95^e centile des concentrations de triclosan dans l'urine après ajustement en fonction de la créatinine sont de 15 µg/g et de 620 µg/g respectivement (Statistique Canada, 2013 a). Selon des intervalles de confiance de 95 %, il n'y a aucune différence apparente dans les concentrations de triclosan dans l'urine (à la fois pour les données ajustées et non ajustées en fonction de la densité) entre les hommes et les femmes; cependant, les concentrations de triclosan dans l'urine étaient beaucoup plus faibles chez les enfants de 3 à 11 ans que chez les sujets de 12 à 59 ans. Lorsqu'on applique des intervalles de confiance de 95 % aux valeurs ajustées en fonction de la créatinine, il semble n'y avoir aucune différence importante entre les hommes et les femmes ou entre les groupes d'âge. Ces concentrations urinaires non ajustées sont dans un même ordre de grandeur que les données récemment déclarées durant le cycle 3 de l'ECMS (Santé Canada, 2015); aux données utilisées pour l'évaluation préliminaire de l'étude NHANES 2007-2008 (moyenne géométrique de 15,3 µg/L pour les 6 ans et plus); aux données plus récentes de 2009-2010 et de 2011-2012 (moyenne géométrique de 14,5 µg/L et de 11,8 µg/L pour les 6 ans et plus respectivement) (CDC, 2015). Les concentrations de triclosan dans l'urine des Canadiens sont un peu plus élevées que celles enregistrées dans le cadre de l'enquête nationale de biosurveillance humaine menée en Corée (Kim et al., 2011) (moyenne géométrique de 1,68 µg/L) ainsi que de plusieurs autres plus petites études menées en Belgique (Pirard et al., 2012; Den Hond et al., 2013), au Danemark (Frederiksen et al., 2013a, 2013b), en Grèce (Asimakopoulos et al., 2014) et en Chine (Li et al., 2013; Chen et al., 2012, 2013; Engel et al., 2014). Étant donné la distribution de l'ensemble de données du cycle 2 de l'ECMS, nous avons utilisés la moyenne géométrique des différents groupes d'âge pour estimer les doses quotidiennes moyennes, comme nous le décrivons à la section 3.3.3.

3.3.2.2 Concentrations de triclosan dans l'urine selon l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse

Dans l'étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse, le triclosan a été détecté dans plus de 80 % des échantillons d'urine maternelle (échantillons multiples prélevés tout au long de la grossesse chez chaque participant) (Arbuckle et al., 2015b). Les concentrations de triclosan dans l'urine avant ajustement et après ajustement en fonction de la densité chez les femmes enceintes sont indiquées à l'annexe E (tableau E-4). La moyenne géométrique et le 95^e centile des concentrations dans l'urine avant et après ajustement en fonction de la densité sont de 21,61 µg/L et de 833,4 µg/L ainsi que de 22,9 µg/L et de 774,9 µg/L respectivement (Arbuckle et al., 2015b). La variabilité temporelle des concentrations de triclosan dans l'urine a été signalée dans une récente publication de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse (Weiss et al., 2015). En outre, cette publication a montré qu'un échantillon ponctuel d'urine prélevé à n'importe quel moment pendant ou après la grossesse permettait de prévoir, dans une proportion de 86,7 %, la moyenne géométrique des concentrations de triclosan dans l'urine d'un sujet correspondant à une exposition faible, moyenne ou élevée. Les auteurs ont noté que les données provenaient d'un petit sous-ensemble de la population canadienne et que, pour cette raison, les résultats de leur étude pourraient ne pas être extrapolables à d'autres populations (Weiss et al., 2015). L'information tirée de cette étude sur la présence de triclosan dans l'urine des nourrissons, le méconium, le lait maternel et les préparations pour nourrissons est examinée à la section 3.3.4.

3.3.2.3 Concentrations de triclosan dans l'urine selon l'Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (MIREC)

Presque toutes les femmes ayant participé à l'Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (MIREC) affichaient des concentrations détectables de triclosan dans leur urine (un échantillon par participante); les résultats sont indiqués à l'annexe C (tableau D). La moyenne géométrique et le 95e centile des concentrations dans l'urine avant et après ajustement en fonction de la densité sont de 12,64 µg/L et de 697,58 µg/L ainsi que de 14,36 µg/L et de 571,10 µg/L respectivement (Arbuckle et al., 2015a).

Les concentrations de triclosan dans l'urine issues de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse et de l'Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (MIREC) sont similaires à celles déclarées durant l'ECMS, notamment pour les femmes en âge de procréer (de 13 à 49 ans). Elles sont également similaires ou légèrement inférieures à celles relevées dans plusieurs autres études sur la mesure des concentrations de triclosan dans l'urine des femmes enceintes, y compris les études suivantes menées aux États-Unis (Wolff et al., 2008, étude de biosurveillance [Californie, 2013], Philippat et al., 2013, Mortensen et al., 2014), au Porto Rico (Meeker et al., 2013), au Danemark (Tefre de Ranzy-Martin et al., 2014) et en Norvège (Bertelsen et al., 2013).

3.3.2.4 Incertitudes liées à la conversion des doses

Il existe plusieurs incertitudes liées à l'utilisation des concentrations de triclosan issues d'échantillons ponctuels d'urine pour estimer les expositions humaines au triclosan. Des échantillons ponctuels d'urine (annexe E) ont été utilisés comme substitut aux échantillons d'urine sur 24 heures. Afin d'estimer les doses quotidiennes à partir de ces échantillons ponctuels, on a utilisé une plage de volumes habituels d'urine par jour propres à une sous-population donnée (annexe C). Il existe une forte variabilité liée aux volumes quotidiens d'urine entre les personnes et chez une même personne; par conséquent, on a choisi une plage des volumes habituels d'urine issus de différentes sources afin de permettre la prise en compte de cette variabilité. Le 95^e centile des concentrations de triclosan dans l'urine établi au moyen d'un échantillon ponctuel d'urine entraînerait vraisemblablement une surestimation du 95^e centile établi au moyen d'un échantillon d'urine sur 24 heures (sommet sur la toxicologie de 2013); c'est pourquoi on a utilisé le 95^e percentile des concentrations de triclosan dans l'urine après ajustement en fonction du poids corporel et la fourchette supérieure des volumes moyens d'urine pour faire l'estimation de la limite supérieure de l'exposition pour l'ensemble de la population canadienne. Puisqu'il a été démontré qu'il existe une relation inverse statistiquement significative entre les concentrations de triclosan dans l'urine après ajustement en fonction du poids corporel et le débit urinaire dans tous les groupes d'âge (sommet sur la toxicologie de 2013), on n'a pas utilisé la plage complète des volumes d'urine parce que cela aurait entraîné une surestimation de la limite supérieure des doses quotidiennes compte tenu de l'utilisation du 95^e centile des concentrations ajustées en fonction du poids corporel.

Une autre incertitude relative à la conversion de la dose des échantillons ponctuels d'urine pour tous les groupes d'âge concerne l'hypothèse selon laquelle les paramètres de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination (étude absorption-distribution-métabolisme-excrétion) sont les mêmes pour tous les Canadiennes et demeurent constants pour chacun d'entre eux au fil du temps. Il subsiste une incertitude associée à l'utilisation de la valeur médiane de 54 % pour tenir compte de l'excrétion urinaire de triclosan pour toutes les personnes, car les valeurs étaient très variables (de 24 à 83 %) et fondées sur l'administration par voie orale (Sandborgh-Englund et al., 2006). Toutefois, selon Krishnan et al.(2010), les données de l'étude de Sandborgh-Englund et al. (2006) peuvent être considérées comme étant assez solides. En outre, le Comité scientifique des produits de consommation (CSPC, 2009) a conclu que, bien qu'il existe peu de données pharmacocinétiques sur les enfants et qu'aucune comparaison directe avec les adultes n'était possible étant donné les différences entre les doses et les formulations de dosage dans diverses études, l'élimination était essentiellement la même pour les enfants et les adultes d'après une étude sur l'administration par voie orale avec du dentifrice et de la pâte dentaire. Étant donné le nombre de sources potentielles d'exposition par voie cutanée, il existe une incertitude quant à la correction des échantillons ponctuels d'urine pour l'excrétion incomplète en fonction d'une étude sur l'administration par voie orale. Toutefois, étant donné la forte absorption de triclosan par voie orale et l'absorption limitée par voie cutanée combinée à une excrétion semblable remarquée après une administration par intraveineuse (65 %), on considère comme appropriée une correction à l'aide d'une moyenne de 54 % au moyen d'une administration par voie orale.

Il existe également quelque incertitude quant à la conversion des échantillons ponctuels d'urine en dose quotidienne, dans la mesure où les voies et les périodes d'exposition relativement à la période d'échantillonnage sont inconnues. Toutefois, étant donné la brève demi-vie du triclosan dans l'urine (onze heures) (Sandborgh-Englund et al., 2006), et l'étendue de l'utilisation quotidienne de produits contenant du triclosan, les échantillons ponctuels d'urine pour le triclosan représentent un éventail de mesures à court et à long terme de l'exposition. Dans la mesure où l'estimation de la dose représente probablement une plage de durées d'exposition et étant donné que le pourcentage des personnes ayant des niveaux détectables de triclosan dans l'urine (Statistique Canada, 2013) est élevé (72 %) et que le triclosan se trouve dans un certain nombre de produits qui pourraient être utilisés plus d'une fois par jour par les consommateurs, il est raisonnable de supposer que l'élimination du triclosan dans l'urine des personnes ayant participé à l'ECMS est stable.

3.3.3 Évaluation du risque global pour la population en général (3-79 ans)

Les données de l'ECMS fournissent des renseignements sur l'exposition totale au triclosan de personnes de 3-79 ans. À ce titre, l'exposition des enfants de moins de 3 ans et les risques pour ceux-ci ont été évalués séparément (voir la section 3.3.4). Les concentrations d'urine avant ajustement et après ajustement tirées de toutes les études de biosurveillance canadiennes ayant servi aux fins de cette évaluation sont présentées à l'annexe E; toutefois, seules les concentrations et des doses quotidiennes estimées après ajustement en fonction de la densité sont indiquées dans le texte. Les risques pour la population canadienne (3 ans et plus) ont été caractérisés en comparant la dose quotidienne estimée pour chaque sous-groupe de population avec le critère d'effet pour la santé pertinent déterminé par Santé Canada (annexes A et D).

Les méthodes utilisées pour estimer les doses quotidiennes selon les concentrations ponctuelles de triclosan dans l'urine sont décrites à l'annexe D. Les doses quotidiennes estimées moyennes ont été calculées d'après la moyenne géométrique des données tirées du cycle 2 de l'ECMS (2009-2011) (Santé Canada, 2013; Statistique Canada, 2013 a), de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse (Arbuckle, 2015b) et de l'étude MIREC (Arbuckle, 2015a) (voir le résumé présenté au tableau 3-2).

Afin de tenir compte des incertitudes en ce qui a trait à l'estimation de la dose (p. ex. une grande variabilité entre les données pharmacocinétiques d'une personne à une autre concernant le triclosan) et à une exposition potentiellement élevée pour certaines personnes en raison d'une utilisation élevée de produits utilisés par les consommateurs qui contiennent du triclosan ou d'un événement unique (comme l'ingestion de dentifrice avant l'échantillonnage), les estimations de l'exposition ont également été déterminées en fonction du 95^e centile des concentrations dans l'urine et d'une plage de volumes moyens d'urine (tableau 3-2).

Selon une analyse sur la relation entre les concentrations ponctuelles dans l'urine, la moyenne composite sur 24 heures et la moyenne à long terme, on a constaté que les échantillons ponctuels d'urine sont fiables pour mesurer les expositions à long terme chez une personne (sommet sur la toxicologie de 2013). On a également constaté que l'utilisation du 95^e centile pour les échantillons ponctuels d'urine entraînait une surestimation du 95^e centile pour les échantillons composites d'urine sur 24 heures (pour les substances avec des demi-vies plus courtes); cependant, il existe une incertitude dans les estimations des centiles pour les échantillons composites sur 24 heures en raison du petit nombre de points de données (n = 8) (sommet sur la toxicologie de 2013).

D'après les résultats de l'évaluation du risque global, on peut conclure que l'exposition des adultes (y compris les femmes enceintes) et des enfants de plus de 3 ans à des résidus de triclosan est inférieure au niveau de préoccupation.

3.3.4 Évaluation du risque global pour les enfants de moins de 3 ans

Bien qu'aucun échantillon n'ait été prélevé dans le cadre de l'ECMS chez des enfants de moins de 3 ans, le triclosan a déjà été mesuré dans l'urine de nourrissons et d'enfants de moins de 3 ans dans le cadre d'autres études canadiennes. Des résultats concernant les concentrations ponctuelles de triclosan dans l'urine sont présentés dans l'Étude canadienne concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse pour les nourrissons de moins 1 mois et de 2 à 3 mois (ou de 0 à 3 mois). Le triclosan a été mesuré dans 61 % des échantillons d'urine prélevés chez des nourrissons de 0 à 3 mois (pour certains nourrissons, des mesures ont été effectuées avant 1 mois et à 2-3 mois) (Arbuckle et al., 2015b). L'étude MIREC-CD Plus a également mesuré les concentrations de triclosan dans l'urine chez des enfants de 23 à 36 mois. Le triclosan a été détecté dans 58 % des 200 échantillons d'urine (communication personnelle, septembre 2014, Bureau des sciences de la santé environnementale et de la recherche, Santé Canada, Bureau d'évaluation du risque des substances existantes, Santé Canada; source non citée).

On a relevé d'autres données de biosurveillance pour le groupe d'âge des moins de 3 ans. Ces données sont notamment tirées d'une étude portant sur des échantillons d'urine prélevés chez 42 nourrissons prématurés à Boston, au Massachusetts (Calafat et al., 2009); d'une étude belge qui incluait des données sur l'urine d'enfants de 0 à 6 ans (Pirard et al., 2012); d'une étude portant sur des échantillons d'urine prélevés chez 56 enfants de 3 à 6 ans à Guangzhou, en Chine (Li et al., 2013). Les résultats de ces trois études sont présentés au tableau 3-3.

Parmi les jeunes enfants, l'exposition au triclosan des nourrissons de 6 à 12 mois est susceptible d'être la plus élevée, étant donné que les enfants de ce groupe d'âge peuvent avoir un certain nombre de comportements que n'ont pas ceux du groupe des 3 à 5 ans. Ces comportements comprennent l'allaitement, le contact objet-bouche (p. ex. mettre des jouets en plastique dans la bouche), le contact main-bouche (p. ex. toucher des produits imprégnés de triclosan ou ramper) et l'inhalation de poussières contaminées (créées à la suite d'activités menées par les enfants sur le sol ou le tapis). Les groupes d'enfants plus jeunes (c.-à-d. de la naissance à inférieur(e) à 1 mois, de 1 mois à inférieur(e) à 3 mois et de 3 mois à inférieur(e) à 6 mois) sont considérés comme ayant moins d'expositions par rapport à leur poids corporel en raison d'un contact moins fréquent avec des objets traités (c.-à-d. des activités impliquant le contact main-bouche et le contact objet-bouche). On s'attend à ce que les expositions des groupes d'enfants plus âgées (c.-à-d. de 1 an à inférieur(e) à 2 ans, de 2 ans à inférieur(e) à 3 ans, et de 3 ans à inférieur(e) à 6 ans) soient moins élevées que chez les nourrissons en raison de l'interruption de l'allaitement et de la réduction d'activités impliquant le contact main-bouche (USEPA, 2011b).

En utilisant la même méthode employée pour les enfants de 3 ans et plus afin de convertir les échantillons ponctuels d'urine en dose, on a déterminé que la dose quotidienne estimée pour les nourrissons variait de 0,018 à 13,07 µg/kg p.c. par jour en s'appuyant sur la moyenne et le 95^e centile des concentrations dans l'urine après ajustement en fonction de la densité (Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse [Arbuckle et al., 2015b]); une plage des volumes habituels d'urine (annexe C); un facteur de 54 % pour tenir compte de l'excrétion urinaire. L'estimation de la dose quotidienne pour les enfants âgés de 23 à 36 mois variait entre 0,22 et 10,67 µg/kg p.c. par jour selon la moyenne et le 95^e centile des concentrations dans l'urine après ajustement en fonction de la densité (étude MIREC‑CD Plus [communication personnelle, septembre 2014, Bureau des sciences de la santé environnementale et de la recherche, Santé Canada, Bureau d'évaluation du risque des substances existantes, Santé Canada; source non citée]). Bien qu'il existe peu de données pharmacocinétiques sur les enfants et qu'aucune comparaison directe n'a pu être établie avec les adultes, on a déterminé que l'élimination du triclosan était essentiellement la même pour les enfants et les adultes en fonction d'une étude sur l'administration par voie orale avec du dentifrice et de la pâte dentaire (CSPC, 2009). Selon la DSENO de 25 mg/kg p.c. par jour (base de données) et les doses quotidiennes estimées, les marges d'exposition subséquentes étaient supérieures à 2300 (marge d'exposition cible de 300).

3.3.4.1 Méconium et liquide amniotique

La présence de triclosan dans le méconium et le liquide amniotique fournit certaines preuves d'exposition transplacentaire in utero (pendant une partie de la gestation). Le méconium est la matière fécale qui est excrétée au cours des premiers jours qui suivent la naissance (Aillaud, 2011). Il renferme des substances auxquelles le fœtus a été exposé à partir de la 12^e semaine de grossesse environ (Ostrea et al., 2006). On considère que le liquide amniotique, dans lequel baigne le bébé à naître pendant la grossesse, peut servir de matrice pour la mesure de l'exposition fœtale (NLM, 2014; Cooke, 2014).

Un des volets de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse avait pour but de mesurer le triclosan en se servant du méconium comme matrice potentielle pour la mesure de l'exposition in utero. Le triclosan a été détecté dans environ 81 % des échantillons de méconium et les concentrations mesurées allaient d'en deçà de la limite de détection (0,49 ng/g) à 77,0 ng/g, avec une moyenne géométrique de 2,24 ng/g et un 95^e centile de 68,8 ng/g (Arbuckle et al., 2015b). Selon les auteurs, les concentrations de triclosan dans le méconium étaient significativement corrélées avec les concentrations chez les mères (pendant la grossesse) et les concentrations dans l'urine des nourrissons peu après la naissance. Les auteurs ont également signalé que les concentrations de triclosan dans le méconium des nourrissons de sexe féminin étaient de beaucoup supérieures à celles mesurées chez les nourrissons de sexe masculin (Arbuckle, 2015b).

Philippat et al. (2013) a évalué la relation entre les concentrations dans l'urine maternelle et le liquide amniotique de neuf phénols environnementaux, y compris le triclosan, chez les femmes enceintes. Le triclosan a été mesuré dans 69 échantillons de liquide amniotique, mais il n'a été détecté que dans 6 % des échantillons (limite de détection = 2,3 µg/L) avec une médiane inférieure à la LD et un 95^e centile de 19,4 µg/L (Philippat et al., 2013). Les auteurs ont conclu que le liquide amniotique pourrait ne pas être une matrice appropriée pour évaluer l'exposition fœtale à certains phénols étant donné la détection peu fréquente et les plus faibles concentrations mesurées dans le liquide amniotique par rapport à l'urine maternelle.

Selon la présence de triclosan dans le méconium mesurée par Arbuckle et al., 2015b, il existe une preuve de risque d'exposition fœtale au triclosan in utero; cependant, il existe une incertitude quant à la dérivation des estimations de l'exposition quotidienne et la caractérisation des risques à partir de cette matrice; par exemple, la contamination potentielle de l'urine des nourrissons n'a pas pu être exclue.

3.3.4.2 Scénarios d'exposition propres aux nourrissons

3.3.4.2.1 Allaitement

Le triclosan a été mesuré dans le lait maternel humain au Canada, aux États-Unis, en Australie, en Europe et en Chine (Arbuckle et al., 2015b; Adolfsson-Erici et al., 2002; Allmyr et al., 2006; Dayan, 2007; Ye et al., 2008; Toms et al., 2011; Azzouz et al., 2011; Wang et al., 2011). Un résumé des résultats de chacune de ces études est présenté au tableau 3-4.

Santé Canada a évalué l'exposition quotidienne des nourrissons au triclosan dans le lait maternel (tableau 3-5) en partant du principe que la moyenne géométrique et que concentration maximale de triclosan dans le lait maternel était de 0,051 µg/kg (poids frais) et de 73,18 µg/kg (poids frais) respectivement (Arbuckle et al., 2015b) chez les mères canadiennes. D'autres hypothèses portaient notamment sur : un apport de lait maternel moyen de 770 mL/jour et de 620 mL/jour pour des nourrissons de moins de six mois et de six à douze mois respectivement; une densité du lait de 1,03 g/mL; un poids corporel de 6 kg et de 9,2 kg pour les nourrissons de moins de 6 mois et de 6 à 12 mois respectivement (USEPA, 2011c).

Pour les nourrissons de moins de 6 mois et de 6 à 12 mois, l'exposition quotidienne maximale au triclosan dans le lait maternel a été estimée à 0,010 mg/kg p.c. par jour et à 0,005 mg/kg p.c. par jour respectivement. En partant de ces estimations de l'exposition quotidienne maximale et de la DSENO de 25 mg/kg p.c. par jour (base de données), les marges d'exposition obtenues sont de 2500 et de 5000 (marge d'exposition cible de 300) pour les nourrissons de moins de 6 mois et de 6 à 12 mois respectivement.

3.3.4.2.2 Activité impliquant le contact objet-bouche

L'exposition orale accidentelle des enfants au triclosan découlant du contact entre un objet et la bouche a été évaluée pour les nourrissons de 6 à 12 mois mettant des jouets en plastique dans leur bouche. Les hypothèses suivantes ont été utilisées dans le cadre de l'évaluation d'un jouet en plastique mis au contact de la bouche : une surface maximale de 50 cm² qui peut être portée à la bouche, un poids du plastique de 5 g, un taux d'application de 0,5 % du principe actif, 0,5 % du principe actif sur la surface du jouet, un degré d'extraction dans la salive de 50 % (USEPA, 2011b) et un poids corporel du nourrisson de 9,2 kg (USEPA, 2011c). La dose d'exposition pour les enfants portant un jouet en plastique à leur bouche a été estimée à 0,0068 mg/kg p.c. par jour (tableau 3-6).

En partant de cette estimation de l'exposition quotidienne et de la DSENO de 25 mg/kg p.c. par jour (base de données), la marge d'exposition obtenue est de 3676 (marge d'exposition cible de 300).

3.3.4.2.3 Ingestion de poussières

Le triclosan a été mesuré dans la poussière domestique au Canada, en Belgique et en Espagne (Canosa et al., 2007a, 2007b; Geens et al., 2009; Fan et al., 2010). Un résumé des résultats de chacune de ces études est présenté au tableau 3-7.

L'exposition orale accidentelle des enfants découlant d'activités impliquant le contact main-bouche a été évaluée selon un scénario représentatif comprenant un nourrisson de 6 à 12 mois rampant sur un sol ou un tapis et ingérant de la poussière présente sur ses mains et contaminée par du triclosan. L'évaluation de l'exposition orale potentielle des enfants à la suite d'une activité impliquant le contact main-bouche était basée sur les estimations modélisées reposant sur une plage de taux d'ingestion de poussière par des enfants (de 20 à 74 mg/jour) déclarés par Ozkaynak et al. (2011) et Wilson et al. (2013) et sur les concentrations moyennes et maximales de poussière tirées de l'Enquête sur la poussière domestique au Canada (document inédit). Les doses quotidiennes estimées pour les nourrissons de 6 à 12 mois avec un poids corporel de 9,2 kg variaient de 1,59 × 10^-6 mg/kg p.c. par jour à 6,31 × 10^-5 mg/kg p.c. par jour.

Pour les nourrissons âgés de six à douze mois, on a estimé l'exposition quotidienne maximale résultant de l'ingestion de poussière contaminée par du triclosan à 3.27 x 10^-6 mg/kg p.c./jour (concentration moyenne de poussière issue de l'étude inédite et taux moyen d'ingestion de poussière par les jeunes enfants [Wilson et al., 2013]). En partant de cette estimation de l'exposition quotidienne et de la DSENO de 25 mg/kg p.c. par jour, la marge d'exposition obtenue est supérieure à 7 000 000 (marge d'exposition cible de 300).

3.3.4.2.4 Inhalation de poussière contaminée par du triclosan

L'exposition par inhalation des nourrissons au triclosan dans la poussière domestique a été estimée à l'aide de normes en matière de poussière disponibles (USEPA, 2008d) et d'une concentration maximale de triclosan dans la poussière de 7849 ng/g (Enquête sur la poussière domestique au Canada [document inédit]) (voir le tableau 3-7). D'autres hypothèses portaient notamment sur un taux d'inhalation pour un enfant (de moins d'un an) de 5,4 m³ par jour (USEPA, 2011c) et le poids corporel moyen d'un nourrisson de 6 à 12 mois de 9,2 kg (tableau 11). La dose quotidienne estimée variait de 6,45 × 10^-8 à 6,45 × 10^-6 mg/kg p.c. par jour.

Pour les nourrissons âgés de six à douze mois, on a estimé l'exposition quotidienne à la suite de l'inhalation de poussière contaminée par du triclosan à 6,91 × 10^-5mg²/kg p.c./jour. En partant de cette estimation de l'exposition quotidienne et de la DSENO de 3,21 mg/kg p.c. par jour (issue d'une étude sur l'inhalation chez le rat), la marge d'exposition obtenue est supérieure à 46 450 (marge d'exposition cible de 300). Ceci est considéré comme une estimation prudente et repose sur l'hypothèse voulant que toute la poussière contaminée par du triclosan est bioaccessible et donc facilement absorbée.

3.3.4.2 Exposition globale des enfants de moins de 3 ans

Les données de biosurveillance canadiennes disponibles pour les enfants de moins de 3 ans se limitent aux nourrissons de 0 à 3 mois et aux enfants de 23 à 36 mois. Aucune donnée de biosurveillance canadienne n'est disponible pour les nourrissons de 4 mois à moins de 23 mois.

On a estimé le risque global pour les enfants en combinant les doses quotidiennes estimées (tirées de scénarios propres aux nourrissons) avec les doses quotidiennes estimées obtenues à partir des données de biosurveillance pour les enfants de 23 à 36 mois (MIREC-CD Plus; document inédit) ou les nourrissons (0-3 mois) (Arbuckle et al., 2015b) (tableau 3-8). Une approche combinée relative à la marge d'exposition est donc utilisée afin de regrouper les expositions quotidiennes estimées provenant de scénarios ayant la même marge d'exposition cible. Selon les informations obtenues pour les nourrissons dans l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse, la majorité des concentrations d'urine proviennent de nourrissons nourris au sein ou de nourrissons allaités artificiellement et au sein (Arbuckle et al., 2015b); par conséquent, l'inclusion de l'exposition (marge d'exposition) pour les nourrissons de 0 à 3 mois devrait tenir compte de toutes les voies d'exposition potentielles, y compris l'allaitement. L'équation d'agrégation suivante a servi à combiner des marges d'exposition sans unité afin d'obtenir une marge d'exposition totale (MET) :

ME_T = 1 / [1/ME₁ + 1/ME₂ +… + 1/ME_n],

où ME₁, ME₂, …, ME_n représente des scénarios propres aux voies (c.-à-d. le contact objet-bouche et main-bouche) ainsi que des données de biosurveillance de l'Étude concernant l'utilisation de plastiques et de produits de soins personnels durant la grossesse pour les nourrissons de 0 à 3 mois ou des données de biosurveillance de l'étude MIREC-CD Plus pour les enfants de 23 à 36 mois). Une marge d'exposition totale supérieure à la marge d'exposition cible de 300 indique que le risque n'est pas préoccupant.

L'estimation de l'inhalation n'a pas été incluse dans l'évaluation de l'exposition globale, étant donné que la contribution de l'exposition par inhalation a été jugée négligeable par rapport à d'autres voies d'exposition potentielle (voir ci-dessus).

À l'aide de l'approche combinée relative à la marge d'exposition, l'exposition globale des nourrissons de 6 à 12 mois a donné lieu à des marges d'exposition combinées variant de 3336 à 3500 (marge d'exposition cible de 300). Les résultats de cette évaluation du risque très prudente indiquent que le risque global pour les enfants de moins de 3 ans, y compris les nourrissons allaités au sein, est inférieur au niveau de préoccupation.

3.3.4.3 Incertitudes liées à l'évaluation du risque global pour les enfants

La réalisation d'une évaluation globale de l'exposition et du risque pour les enfants nécessite la prise en compte des incertitudes et la formulation d'hypothèses prudentes, en raison du manque de données adéquates permettant de bien caractériser l'exposition des jeunes enfants au triclosan. Ces incertitudes sont exposées ci‑dessous.

Comme dans le cas des incertitudes cernées dans la section 3.3.2.5 pour les enfants de 3 ans et plus, il existe généralement des incertitudes reconnues liées à l'utilisation des échantillons ponctuels d'urine pour estimer l'exposition humaine au triclosan. Pour tenir compte de cette incertitude, une plage de volumes moyens d'urine chez les nourrissons par jour a été utilisée (annexe C). Une autre incertitude dans la conversion des doses d'échantillons ponctuels d'urine chez les nourrissons est liée à l'utilisation de la valeur médiane de 54 % pour tenir compte de l'excrétion urinaire de triclosan chez les nourrissons et, par conséquent, à l'hypothèse selon laquelle les paramètres de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination sont les mêmes pour tous les sujets et demeurent constants chez eux au fil du temps. En outre, le Comité scientifique des produits de consommation (2009) a conclu que, bien qu'il existe peu de données pharmacocinétiques sur les enfants et qu'aucune comparaison directe avec les adultes n'était possible étant donné les différences entre les doses et les formulations de dosage dans diverses études, l'élimination était rapide et essentiellement la même pour les enfants et les adultes d'après une étude sur l'administration par voie orale avec du dentifrice et de la pâte dentaire. Aucune donnée pharmacocinétique liée au triclosan propre aux nourrissons n'a été relevée. Cependant, on sait que les nourrissons dans leur première année de vie ne possèdent pas une capacité métabolique entièrement développée comme chez les adultes et que certains mécanismes d'élimination rénale ne sont pas entièrement développés chez les nourrissons de moins de 6 mois (Alcorn et McNamara, 2002).

Il existe une incertitude en ce qui a trait à l'estimation de la dose pour les nourrissons allaités au sein, et ce, en raison de la grande variabilité des mesures du triclosan dans le lait maternel, sans doute en raison de sa courte demi-vie. On ne sait pas si les niveaux élevés de triclosan dans certains échantillons de lait maternel étaient le résultat d'une importante utilisation de produits utilisés par les consommateurs ou de la contamination isolée d'un échantillon. C'est pour cette raison qu'une hypothèse portant sur la concentration maximale de triclosan détecté dans le lait maternel dans le cadre d'un scénario d'exposition lié à l'allaitement est considérée comme étant très prudente.

Il existe une incertitude concernant la cooccurrence potentielle dans la pratique de tous les scénarios définis. L'hypothèse selon laquelle un enfant sera exposé quotidiennement à de forts résidus de triclosan, tel qu'il a été déterminé pour chaque scénario, est jugée prudente. L'hypothèse selon laquelle tous les scénarios d'exposition possibles se produiront en même temps est également prudente dans le cadre de l'évaluation globale pour les nourrissons de 6 à 12 mois. En outre, les hypothèses utilisées dans les évaluations de l'exposition orale accidentelle (p. ex. contact main-bouche et objet-bouche) sont considérées comme étant prudentes, car il est peu probable que tous les jouets en plastique soient fabriqués avec des matériaux traités avec du triclosan.

Il existe également une incertitude quant à l'inclusion de l'estimation de l'étude MIREC-CD Plus pour les enfants de 23 à 36 ans dans l'évaluation du risque global pour les nourrissons de 6 à 12 mois. Le fait d'inclure l'estimation de l'étude MIREC-CD Plus pourrait mener à une surestimation erronée de la dose globale potentielle, car des sources d'exposition supplémentaires qui ne sont pas pertinentes au scénario du nourrisson seraient également incluses (p. ex. le lavage des mains avec du savon antimicrobien).

3.3.5 Évaluation du risque pour la santé des travailleurs exposés aux pesticides contenant du triclosan

Les travailleurs peuvent être exposés à triclosan par inhalation et par contact cutané avec cet ingrédient actif lors de la manipulation du produit chimique au cours du procédé de fabrication ou lors de la manipulation de produits manufacturés.

3.3.5.1 L'exposition des personnes manipulant le produit et les risques connexes

Aucune étude propre à l'exposition au produit chimique n'était disponible pour le triclosan. L'Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire de Santé Canada a évalué l'exposition professionnelle dans les milieux industriels à l'aide de données sur l'exposition tirées de l'étude de l'exposition aux produits antimicrobiens de la Chemical Manufacturers' Association (Antimicrobial Exposure Assessment Study, Chemical Manufacturers Association, 1990). L'objectif de l'étude de la Chemical Manufacturers Association était de mesurer l'exposition professionnelle des travailleurs industriels pendant le mélange ou le transfert de produits chimiques antimicrobiens vers des systèmes industriels. Dans le cadre de l'étude, on a surveillé l'exposition des travailleurs à des produits chimiques utilisés comme agents de conservation dans les liquides pour le travail des métaux, les peintures, les revêtements, les installations pour le traitement du bois et des pâtes et papiers, ainsi que dans des tours de refroidissement. L'exposition des travailleurs a été mesurée pour les différentes méthodes d'application, y compris en versant le liquide (mélange ou transfert ouvert) et en le pompant (mélange ou transfert fermé).

Dans le cadre de l'étude, on a surveillé l'exposition par voie cutanée et par inhalation des personnes participant au transfert du produit chimique antimicrobien (autant de transferts que ceux généralement effectués en un jour ouvrable) à partir du contenant vers le lot de production. On a évalué l'exposition cutanée au moyen de dosimètres ayant la forme de timbres de gaze placés à l'intérieur et à l'extérieur d'une épaisseur de vêtement. Pour l'exposition des mains, on s'est servi de gants de coton. On a ensuite mesuré l'exposition par inhalation à l'aide d'une pompe d'échantillonnage personnelle. En raison de la diversité des produits utilisés, les types de vêtements de protection portés variaient considérablement. La plupart des travailleurs portaient une chemise à manches longues et un pantalon long. Dans la mesure où chaque réplicat est représentatif du temps consacré par jour à l'accomplissement de la tâche impliquant la manipulation d'un agent antimicrobien, les données n'ont donc pas été normalisées. Après avoir mesuré le taux de récupération en laboratoire et sur le terrain, on a constaté qu'il était très variable en raison du nombre insuffisant d'échantillons additionnés de certaines substances, d'une mauvaise capacité de collecte du milieu d'échantillonnage, de la difficulté à analyser l'ingrédient actif, et d'une mauvaise stabilité d'entreposage. Ainsi, on considère que l'étude de la Chemical Manufacturers Association est limitée en ce qui concerne cet aspect.

Les heures de surveillance et la quantité de matière active traitée quotidiennement dans les usines fabriquant de la peinture et des revêtements, dans les usines utilisant des fluides pour le travail des métaux et des tours de refroidissement, variaient de 2 à 285 minutes et de 0,006 à 265 kg respectivement. Dans tous les scénarios, l'exposition se faisait principalement par voie cutanée. On a calculé l'exposition totale pour chaque réplicat en additionnant les doses totales par voie cutanée et par inhalation pour chacun d'entre eux. Puisque les applications de biocides sont semblables d'un procédé industriel à l'autre quel que soit le lieu d'utilisation (p. ex. les tours de refroidissement, les pâtes et papiers), on a jugé qu'il était pertinent de combiner les réplicats en fonction de la méthode d'application. Par conséquent, on a combiné les réplicats pour lesquels il faut verser ou pomper le liquide dans le cadre de la fabrication de matériaux de conservation, de tours de refroidissement, ainsi que de pâtes et papiers, afin de produire des estimations de l'exposition. En raison des limites de l'étude sur l'exposition (taux de récupération faibles et variables en laboratoire et sur le terrain), l'Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire de Santé Canada s'est servie des valeurs du 90e centile générées à partir des données de la Chemical Manufacturers Association afin d'estimer les risques potentiels pour les opérateurs qui manipulent des produits industriels contenant du triclosan. Les estimations de l'exposition par voie cutanée et par inhalation représentent le 90e centile d'une dose d'exposition normalisée en fonction d'un poids corporel de 70 kg (tableau 3-9). Dans la mesure où la plupart des personnes évaluées dans le cadre de l'étude de la Chemical Manufacturers Association portaient des manches longues, de longs pantalons et des gants de coton, on considère que ces données sont représentatives d'une personne portant une couche simple et des gants.

Les résultats de l'évaluation du risque professionnel pour les travailleurs appliquant du triclosan dans les milieux industriels, par l'entremise du système de distribution fermé ou d'une méthode de versage ouvert, indiquent que les risques sont en dessous du niveau de préoccupation.

3.3.5.2 Évaluation de l'exposition après application et des risques connexes

D'après le profil d'utilisation enregistré, l'exposition professionnelle postérieure au traitement des travailleurs manipulant des produits manufacturés ne devrait pas être préoccupante, dans la mesure où l'on applique le triclosan à de faibles taux pendant le processus de fabrication et qu'il devrait être intégré dans le produit fini.

3.3.5.3 Incertitudes liées à l'estimation de l'exposition des travailleurs

Il existe des incertitudes et il faut faire preuve de prudence quant au fait de mener des évaluations des risques professionnels, et ce, en raison d'un manque de données et d'outils adéquats afin de bien caractériser l'exposition à partir de toutes les voies possibles. Certaines de ces incertitudes sont présentées ci-dessous.

Les estimations de l'exposition en milieu de travail sont fondées sur des données tirées de l'étude d'évaluation de l'exposition aux produits antimicrobiens (Antimicrobial Exposure Assessment Study) de la Chemical Manufacturers Association. Même si elle présente un certain nombre de limites, elle est actuellement la seule étude professionnelle disponible afin d'évaluer l'exposition potentielle découlant de l'utilisation de pesticides en tant que produits chimiques antimicrobiens. Dans le cadre de cette étude, on a obtenu des taux de récupération faibles et variables en laboratoire et sur le terrain, ce qui peut avoir des répercussions sur la validité des estimations déclarées pour l'exposition. Toutefois, étant donné que les estimations du 90e centile de cette étude ont servi à évaluer les risques, les estimations de l'exposition ne devraient pas être sous-estimées.

En raison des limitations susmentionnées, les estimations de l'exposition tirées de l'étude d'évaluation de l'exposition aux produits antimicrobiens (Antimicrobial Exposure Assessment Study) de la Chemical Manufacturers Association n'ont pas été normalisées en fonction de la quantité de principe actif manipulée par jour. Étant donné que l'on a jugé les activités surveillées dans le cadre de l'étude comme étant représentatives d'un jour ouvrable habituel, aucune normalisation n'a été effectuée. Par ailleurs, bon nombre des activités n'impliquent pas une manipulation directe du biocide, mais plutôt un changement du couplage ou du tuyau de son contenant. On ne sait pas avec certitude si la quantité de triclosan manipulée par jour par les travailleurs se trouve dans la plage de poids (kg) du principe actif manipulé dans le cadre de l'étude d'évaluation de l'exposition aux produits antimicrobiens (Antimicrobial Exposure Assessment Study) de la Chemical Manufacturers Association.

3.4 Effets cumulatifs

Le Document de principes de Santé Canada, Guide pour identifier les pesticides qui ont un mécanisme de toxicité commun afin d'évaluer les risques pour la santé humaine (SPN 2001-01), décrit : les étapes qui seront prises pour identifier les mécanismes de toxicité des pesticides qui causent un effet toxique commun; les types de données requises et leurs sources; comment ces données doivent être utilisées pour en arriver à des conclusions concernant le caractère commun des mécanismes de toxicité; les critères que Santé Canada emploiera pour classer les pesticides aux fins des évaluations des risques cumulés. Aucune preuve pertinente indiquant que le triclosan partage un mécanisme de toxicité avec d'autres pesticides ou un métabolite toxique produit par d'autres pesticides n'a été trouvée (USEPA 2008a, USEPA 2014).

3.5 Produits de transformation

Il existe un certain nombre de dérivés du triclosan dans l'environnement auxquels la population en général peut être exposée, y compris le méthyl-triclosan, le 2,4-dichlorophénol et les polycholodibenzodioxines (section 4.2).

Le méthyl-triclosan est un dérivé important dans l'environnement formé à la suite d'une biométhylation dans les sols et les eaux (voir les sections 4.1.2.2 et 4.2.5.2). Il se forme également pendant le traitement aérobie des eaux usées et est rejeté dans les effluents à partir des stations de traitement des eaux usées avec le triclosan. Bien qu'on dispose de peu de données de surveillance pour le méthyl-triclosan dans l'environnement et qu'il existe une incertitude concernant les demi-vies observées et les estimations de la bioaccumulation pour ce composé, les preuves de laboratoire et sur le terrain aquatique disponibles indiquent que le méthyl-triclosan est susceptible d'être à la fois plus persistant et plus bioaccumulable que le triclosan.

Le 2,4-dichlorophénol (2,4-DCP) et les dioxines faiblement chlorées, comme la dichloro-2,7/2,8 dibenzo-p-dioxine (2,7/2,8-DCDD), sont les principaux photoproduits de triclosan (voir la section 4.2.3). En outre, le 2,4-DCP et les polycholodibenzodioxines (2,3,7-TCDD, 1,2,8-TriCDD et 1,2,3,8-TCDD) peuvent se former dans l'eau naturelle à la suite d'une plus grande phototransformation de dérivés du triclosan chloré (qui se forment au cours de la désinfection des eaux usées). Un rapport d'évaluation initial de l'Ensemble des données de dépistage pour le 2,4-DCP (dans le cadre du programme sur les produits chimiques produits en grandes quantités de l'Organisation de coopération et de développement économiques) indique que le potentiel d'exposition de la population en général à cette substance chimique à la suite de l'utilisation de produits contenant du 2,4-DCP et que l'exposition humaine par l'intermédiaire de l'environnement devraient être faibles (OCDE, 2007). Habituellement, les dioxines entrent et sont présentes dans l'environnement sous forme de mélanges complexes. La toxicité des différentes dioxines est exprimée sur une base commune à l'aide des facteurs internationaux d'équivalence de la toxicité qui reconnaissent et comparent les similitudes et les différences entre les effets toxiques des dioxines. Les dibenzodioxines faiblement chlorées (2,7/2,8-DCDD, 2,3,7-TCDD, 1,2,8-TriCDD et 1,2,3,8-TCDD) ne figurent pas sur la liste des 17 dioxines et furanes, qui sont les plus préoccupantes pour la santé humaine selon les facteurs internationaux d'équivalence de la toxicité (OTAN, 1988). Cela signifie qu'elles devraient avoir une contribution relativement faible par rapport à la toxicité à laquelle on peut s'attendre de la part d'un mélange complexe. De ce fait, le risque pour la population en général associé à ces dioxines devrait être faible.

On a pu également constater que le triclosan réagit à l'ion chlore présent dans l'eau du robinet pour former du chloroforme. Le Rapport d'évaluation de la Liste des substances d'intérêt prioritaire (2001) du gouvernement du Canada pour le chloroforme (Canada, 2001) indique que l'exposition humaine au chloroforme à partir de toutes les voies et les sources d'exposition potentielles devrait être considérablement inférieure au niveau auquel une personne peut être exposée quotidiennement toute sa vie sans effet nocif.

3.6 Résistance antimicrobienne

La capacité du triclosan à induire une résistance aux antimicrobiens a été examinée dans le cadre d'évaluations récemment publiées par la Commission européenne (CSRSEN, 2009; CSSC, 2010) et le ministère australien de la Santé et du Vieillissement (NICNAS, 2009).

En 2009, le National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme (NICNAS) du ministère australien de la Santé et du Vieillissement a permis de conclure, après un examen détaillé de l'intégralité de la documentation publiée dans les journaux scientifiques de 2002 à 2005 et de l'examen en 2002 de la résistance aux antimicrobiens induite par le triclosan mené par le Comité scientifique directeur de l'Union européenne, qu'il y avait « aucune preuve que l'utilisation de triclosan entraîne une augmentation de la résistance des populations bactériennes au triclosan ou qu'il existe un risque accru pour les humains concernant la résistance aux antibiotiques » (UE, 2002; NICNAS, 2009).

En 2009 et en 2010, la Commission européenne a également publié un examen complet des données scientifiques disponibles sur la résistance aux antibiotiques induite par le triclosan. Les études examinées par le Comité scientifique des risques sanitaires émergents et nouveaux de l'Union européenne ont permis de constater que les bactéries résistantes au triclosan se trouvent dans les établissements de soins de santé et dans les produits utilisés par les consommateurs. Bien que des études en laboratoire aient démontré qu'il est possible de développer des mutants bactériens présentant une sensibilité réduite au triclosan et aux antibiotiques, aucune sélection notable de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries exposées au triclosan n'a été observée dans le cadre des études environnementales. De plus, le manque de données sur d'autres composés de biocide a empêché le Comité de parvenir à une conclusion sur la capacité du triclosan à induire une résistance des bactéries aux antibiotiques dans des conditions d'utilisation sur le terrain (CSRSEN, 2009). Le Comité scientifique de sécurité des consommateurs (CSSC) de l'Union européenne a conclu que, d'après les données scientifiques disponibles, il n'est pas possible de quantifier le risque de développement d'une résistance aux antimicrobiens causé par les utilisations du triclosan, notamment dans les produits cosmétiques (CSSC, 2010). Cette position a été confirmée dans une réponse parlementaire en mai 2013 (Parlement européen, 2014).

Un examen plus récent de toutes les informations disponibles sur la capacité du triclosan à induire une résistance aux antimicrobiens a été mené pour le compte de Santé Canada par des experts-conseils externes (Tetra Tech, 2014). Cet examen, qui a englobé des documents accessibles au public entre 2009-2013 et a inclus une judicieuse analyse de documents moins récents, portait sur ce qui suit : le développement d'une résistance au triclosan, d'une résistance croisée bactérienne résultant de l'exposition au triclosan, les utilisations du triclosan dans un milieu clinique vs le milieu environnemental/milieu domestique ainsi que le sort et l'occurrence environnementale du triclosan.

Conformément aux conclusions antérieurement énoncées par le Comité scientifique des risques sanitaires émergents et nouveaux (CSRSEN, 2009), cet examen a retrouvé des études indiquant que la présence de bactéries résistantes au triclosan était possible en milieu clinique (le milieu environnemental n'est pas représentatif de l'exposition de la population en général), mais cela n'a pas été documenté à l'extérieur du milieu clinique (p. ex. milieu domestique) (Larson et al., 2003; Lanini et al., 2011; Skovgaard et al., 2013; Giuliano et al., 2015).

Plus récemment, une étude à grande échelle portant sur 3319 isolats cliniques provenant de trois endroits différents (laboratoire de recherche, hôpital et université) n'a pas permis de déceler des preuves probantes d'une résistance au triclosan^{Note de bas de page2}(Morrissey et al., 2014). Il convient de noter également que les utilisations de savons contenant du triclosan en milieu clinique diffèrent de celles faites en milieu domestique par les consommateurs en ce qui a trait : aux formulations utilisées, à la concentration de triclosan dans le savon, à la durée de lavage et à la fréquence de nettoyage. Ces facteurs sont importants dans l'interprétation de la pertinence pour l'ensemble de la population.

Aucune étude démontrant le développement d'une résistance aux antimicrobiens après expositions répétées sublétales au triclosan des bactéries qu'on trouve en milieu familial par l'entremise de savons antimicrobiens par rapport savons ordinaires (Cole et al., 2003), de revêtements de sol contenant du triclosan (Møretrø et al., 2011), d'échantillons dentaires (McBain et al., 2004), de boîtes contenant du triclosan (Braid et Wale, 2002) ou d'éviers et d'égouttoirs d'évier d'utilisateurs et de non-utilisateurs d'agents nettoyants biocides, y compris le triclosan (McBain et al., 2003; Marshall et al., 2012).

Une étude plus récente par Cullinan et al. (2013) visait à déterminer si l'utilisation continue et prolongée d'un dentifrice contenant du triclosan (0,3 % en poids) entraînait une résistance du triclosan aux bactéries communément trouvées dans la bouche. Comme des espèces communes entre les isolats de plaques dentaires d'utilisateurs de dentifrices contenant un placebo et du triclosan affichaient des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour une plage de concentrations (125-1000 µg/mL) de triclosan, les auteurs sont parvenus à la conclusion que l'utilisation continue du dentifrice contenant du triclosan pendant 5 ans n'entraînait pas le développement de bactéries résistantes au triclosan dans la bouche. Ces conclusions sont corroborées par les résultats annuels d'une évaluation menée sur une période de 19 ans (1991-2010) des plaques dentaires de 58 patients qui ont utilisé un dentifrice contenant du triclosan pendant au moins 5 ans et qui n'ont montré aucun changement dans la susceptibilité microbienne buccale au triclosan au cours de cette longue période (Haraszthy et al., 2014).

Des études antérieures ont signalé un potentiel pour la production de souches bactériennes résistantes au triclosan en laboratoire (Heath et al., 1998; Heath et al., 1999; McMurray, 1999). Toutefois, dans les rares cas où des organismes résistants ont été isolés, peu de données suggèrent que cette résistance est le résultat du triclosan. Il y a eu des cas où une résistance croisée a été revendiquée pour des souches in vitro résistantes au triclosan en laboratoire et en milieu clinique (Aiello et al., 2007); toutefois, les auteurs de plusieurs autres documents ont été incapables de trouver des preuves d'une résistance croisée (Suller et Russell, 2000; Wingnal et al., 2008; Cottel et al., 2009; Saleh et al., 2010; Skovgaard et al., 2013). En outre, les différences dans les formulations du triclosan utilisé dans les cliniques et dans les paramètres de laboratoire par rapport aux applications commerciales ne sont pas connues.

Les concentrations de triclosan observées dans les eaux de surface et les eaux usées canadiennes sont bien inférieures à celles requises pour inhiber la croissance bactérienne (Koburger et al., 2010; Latimer et al., 2012; Blair et al., 2013). Des phénotypes résistants se développent pour une large plage de concentrations, en fonction de l'organisme, mais même la plus faible concentration de triclosan (0,23 µg/mL; Latimer et al., 2012) à laquelle des phénotypes résistants ont été observés est supérieure d'au moins un ordre de grandeur à la concentration la plus élevée observée dans les eaux de surface (tableau 4-3). En outre, la corrélation entre la présence de triclosan dans les eaux de surface ou les eaux usées et la présence de bactéries résistantes à d'autres agents antimicrobiens et antibiotiques n'est pas toujours observée (Novo et al., 2013; Carey et McNamara, 2015).

Dans l'ensemble, bien que des bactéries résistantes au triclosan puissent être présentes dans un milieu clinique et dans un laboratoire, cela n'a pas été bien documenté en dehors du milieu clinique (p. ex. utilisation domestique, dentifrice et eaux environnementales). Par ailleurs, en raison des limitations inévitables des études en clinique et en laboratoire en ce qui concerne la capacité du triclosan d'induire une résistance aux antimicrobiens en dehors de ces endroits, l'interprétation d'une pertinence pour la population en général est également limitée. En conclusion, compte tenu des renseignements disponibles, l'induction d'une résistance aux antimicrobiens à partir des concentrations actuelles de triclosan n'a pas été identifiée comme un sujet de préoccupation pour la santé humaine.