Rapport final d'évaluation préalable

Souche ATCC 9950 de Candida utilis

Environnement et Changement climatique Canada
Santé Canada
Mai 2016

(Format PDF - 510 Ko)

Table des matières

• Sommaire
• Introduction
• Décisions d'autorités compétentes sur le plan national et international
  • Échelle nationale
  • Échelle internationale
• 1. Évaluation du danger
  • 1.1 Caractérisation de la levure Candida utilis
    • 1.1.1 Identification taxonomique et historique de la souche
  • 1.2 Propriétés biologiques et écologiques
    • 1.2.1 Présence naturelle
    • 1.2.2 Conditions de croissance
    • 1.2.3 Cycle des éléments nutritifs
    • 1.2.4 Lutte biologique
    • 1.2.5 Biosorption des métaux
    • 1.2.6 Susceptibilité aux agents antifongiques et chimiques
    • 1.2.7 Caractéristiques pathogènes et toxigènes
  • 1.3 Effets
    • 1.3.1 Environnement
    • 1.3.2 Humains
  • 1.4 Gravité du danger
• 2. Évaluation de l'exposition
  • 2.1 Sources d'exposition
  • 2.2 Caractérisation de l'exposition
    • 2.2.1 Exposition de l'environnement
    • 2.2.2 Exposition humaine
• 3. Caractérisation des risques
• 4. Conclusion
• 5. Références
• Annexe
  • Annexe A : Caractérisation de la souche ATCC 9950 de C. utilis

Liste des tableaux

• Tableau 1-1 : Propriétés morphologiques de la souche ATCC 9950 de C. utilis
• Tableau 1-2 : Propriétés biochimiques de la souche ATCC 9950 de C. utilis
• Tableau 1-3 : Propriétés moléculaires de la souche ATCC 9950 de C. utilis prévues à partir de séquences en aveugle
• Tableau 1-4 : Concentrations inhibitrices minimales d'agents antifongiques pour la souche ATCC 9950 de C. utilis
• Tableau A-1 : Croissance de la souche ATCC 9950 de C. utilis sur divers milieux et à des températures variées

Liste des figures

• Figure 1-1 : Analyse de l'ester méthylique d'acide gras (EMAG) de la souche ATCC 9950 de C. utilis à l'aide de la base de données des levures MIDI YST28
• Figure 1-2 : Analyse phylogénique de certaines espèces Candida fondée sur l'alignement des séquences ITS1 et ITS2 des gènes d'ARNr 18S et 28S
• Figure 1-3 : Persistance de la souche ATCC 9950 de C. utilis, selon les analyses de la PCR quantitative de l'ADN du sol extractible
• Souche ATCC9950 de C. utilis et souche SC5314 de C. albicans

Sommaire

Conformément à l'alinéa 74b) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999)[LCPE], la ministre de l'Environnement et du Changement climatique et la ministre de la Santé ont procédé à une évaluation préalable de la souche ATCC 9950 de Candida utilis.

La souche ATCC 9950 de C. utilis est une levure qui a des caractéristiques en commun avec d'autres souches de l'espèce C. utilis. C. utilis peut s'adapter à diverses conditions et prospère dans le sol et dans l'eau. Il existe plusieurs utilisations possibles de C utilis dans les secteurs industriel, commercial, agricole et de la consommation. Ces utilisations comprennent la production d'aliments, d'aliments pour le bétaild’agents biochimiques utilisés dans les cosmétiques et les médicaments thérapeutiques, et pour la biorestauration et le traitement des eaux usées.

C. utilis a un historique établi d'utilisation en tant que supplément dans les régimes alimentaire des secteurs de l'aquaculture, des porcs, de la volaille et du bétail. Deux incidents d'infection chez les vertébrés ont été attribués à C. utilis. Dans les deux cas, les animaux touchés avaient des conditions préexistantes et les infections ont été traitées efficacement à l'aide d'antifongiques. Aucun rapport dans la littérature n'a révélé des effets importants de C. utilis dans les plantes terrestres ou aquatiques ou chez les invertébrés. Certaines souches de C. utilisont des propriétés anti-algues, antibactériennes et antifongiques qui permettent son utilisation comme agent de lutte biologique contre les micro-organismes nuisibles.

Bien que C. utilis ait également été largement utilisée dans l'industrie alimentaire, la fréquence des infections humaines liées à C. utilis est extrêmement faible. Aucune infection humaine n'a été signalée concernant la souche ATCC 9950 de C. utilis inscrite à la Liste intérieure,toutefois, certaines souches de C. utilis peuvent agir en tant qu'agents pathogènes opportuniste chez les personnes sensibles, en particulier celles dont le système immunitaire est affaibli ou qui présentent une condition médicale sous-jacente.

La présente évaluation prend en compte les caractéristiques de la souche ATCC 9950 de C. utilis susmentionnées à l'égard des effets sur la santé humaine et l'environnement associés à l'utilisation des produits commerciaux et de consommation et des procédés industriels visés par la LCPE, notamment les rejets dans l'environnement par l'entremise de flux de déchets et l'exposition humaine fortuite par l'intermédiaire des milieux naturels. Une conclusion établie en vertu de la LCPE à l'égard de cet organisme vivant n'empêche pas l’évaluation des produits obtenus contenant la souche ATCC 9950 de C. utilis comme le prévoit la Loi sur les aliments et drogues, et n’a pas d’incidence sur cette évaluation..La souche ATCC 9950 de C. utilis a été inscrite à la Liste intérieure aux fins d'utilisation dans l'industrie alimentaire. Afin de mettre à jour les renseignements sur les utilisations actuelles, le gouvernement a lancé une enquête pour la collecte obligatoire de renseignements en vertu de l'article 71 de la LCPE [avis en vertu de l'article 71], qui a été publiée dans la Partie I de la Gazette du Canadale 3 octobre 2009. Les renseignements fournis en réponse à l'avis indiquaient que la souche ATCC 9950 de C. utilis a été importée au Canada en 2008 aux fins d'utilisation dans la production et la préparation des aliments. Aucune utilisation dans les produits de consommation n’a été signalée au Canada.

Compte tenu de tous les éléments de preuve contenus dans la présente évaluation préalable, la souche ATCC 9950 de C. utilis présente un faible risque d’effets nocifs sur les organismes et sur l’intégrité globale de l'environnement. On conclut que la souche ATCC 9950 de C. utilis ne satisfait pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE, car elle ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie.

À la lumière des rensignements contenus dans la présente évaluation préalable, on conclut  que la souche ATCC 9950 de C. utilis ne satisfait pas aux critères énoncés à l'alinéa 64c) de la LCPE, car elle ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Introduction

Conformément à l'alinéa 74b) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) (LCPE), la ministre de l'Environnement et du Changement climatique et la ministre de la Santé sont tenues de procéder à l'évaluation préalable des organismes vivants ajoutés à la Liste intérieure en vertu de l’article 105 de la Loi, afin de déterminer si lesdits organismes présentent ou sont susceptibles de présenter un risque pour l'environnement ou la santé humaine [d'après les critères énoncés à l'article 64 de la LCPE]^{Note de bas de page 1}. La souche ATCC 9950 de Candida utilis a été ajoutée à la Liste intérieure des substances en vertu du paragraphe 25(1) de la LCPE (1988) et du paragraphe 105(1) de la LCPE (1999) parce qu'elle a été fabriquée ou importée au Canada entre le 1^er janvier 1984 et le 31 décembre 1986.

La présente évaluation préalable tient compte des renseignements sur les risques tirés du domaine public et de données de recherche non publiées, ainsi que des commentaires d'examinateurs scientifiques. Les renseignements liés à l'exposition ont aussi été obtenus à partir du domaine public et des renseignements découlant de l'avis obligatoire relatif à l'article 71 de la LCPE publié le 3 octobre 2009 dans la Partie I de la Gazette du Canada. De plus amples précisions concernant la méthode d'évaluation des risques utilisée sont accessibles dans le « Cadre d'évaluation scientifique des risques liés aux micro-organismes réglementés en vertu de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) » (Environnement Canada et Santé Canada, 2011).

Dans le présent rapport, les données propres à la souche ATCC 9950 de C. utilis inscrite sur la Liste intérieure des substances sont ainsi indiquées. Les données propres à la souche contiennent des renseignements provenant des sources suivantes : les données du proposant, l'American Type Culture Collection (ATCC) ainsi que des données non publiées produites par les chercheurs scientifiques de Santé Canada^{Note de bas de page 2} et d'Environnement Canada^{Note de bas de page 3}. Lorsque les données propres à une souche n'étaient pas disponibles, des données de substitution provenant de recherches documentaires ont été utilisées. Lorsqu'il y a lieu, les recherches documentaires sur l'organisme comprenaient ses synonymes ainsi que ses noms communs et périmés. Les organismes de substitution sont identifiés dans chaque cas au niveau taxonomique fourni par la source. Les recherches documentaires ont été effectuées à l'aide de bases de données de publications scientifiques (SCOPUS, CAB Abstracts et PubMed du NCBI), de recherches sur le Web, et de termes de recherche clés afin de cerner les dangers pour la santé humaine et l'environnement. Les renseignements déterminés jusqu'en juin 2014 ont été pris en compte afin d'être inclus dans le présent rapport d'évaluation préalable.

Décisions d'autorités compétentes sur le plan national et international

Échelle nationale

L'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) a inscrit C. utilis (en tant qu'espèce) au groupe de risque 1 pour les humains et les animaux terrestres (communication personnelle, ASPC, 2014).

L'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) ne considère pas C. utilis comme un phytoravageur réglementé au Canada (communication personnelle, ACIA, 2014). En outre, les aliments à ingrédient unique contenant de la levure de torula déshydratée (nom commun pour C. utilis) sont exemptés de l'exigence liée à l'enregistrement en vertu de la Partie I de l'annexe IV du Règlement sur les aliments(ACIA, 2014).

C. utilis est inscrite en tant que levure de torula séchée.

Échelle internationale

En 2013, la Food and Drug Administration des États-Unis (USFDA), en vertu de l'article 172.896 du Code of Federal Regulations, a permis d'utiliser la C. utilis séchée (également connue sous le nom de levure de torula) en tant qu'additif alimentaire pour la consommation humaine, à condition que la quantité totale d'acide folique de la levure ne dépasse pas 0,04 mg/g de levure (USFDA, 2013).

1. Évaluation du danger

1.1 Caractérisation de la levure Candida utilis

1.1.1 Identification taxonomique et historique de la souche

Nom binomial  Candida utilis (C. utilis)

Désignation taxonomique

Règne  Champignons

Embranchement  Ascomycota

Sous-embranchement  Saccharomycotina

Catégorie  Saccharomycetes

Ordre  Saccharomycetidae

Famille  Saccharomycetales

Genre  Candida

Espèce  utilis (Henneberg) Lodder et Kreger-van Rij (1952)

Souche  ATCC 9950 (équivalant à NRRL Y-900, CSB 5609, DSM 2361, NBRC 0988)

Noms périmés : Torula utilisHenneberg, Saccharomyces jadinii (Sartory, R. Sartory, Weill & J. Meyer), Torulopsis utilis (Henneberg) Lodder var. utilis

Forme imparfaite de : Hansenula jadinii (Sartory, R. Sartory, Weill & J. Meyer), Pichia jadinii (Sartory et al.) Wickerham, Lindnera jadinii (A. & R. Satory, Weill & J. Meyer), Cyberlindnera jadinii (R. Sartory, R. Sartory, Weill & J. Meyer).

C. utilis est un ascomycète asexué non filamenteux. Il s'agit de la forme asexuée (imparfaite) de Pichia(Hanensula, Cyberlindnera) jadinii (Kurtzman et al., 1979; Yamada et al., 1995). Quel que soit l'état de reproduction, les noms P. jadinii et C. utilis ont été utilisés comme synonymes dans de nombreuses publications (Kurtzman, 1988; Barnett, 2004.

Noms communs :  levure de torula, levure fourragère

Historique de la souche

D'après la ARS Culture Collection du Department of Agriculture des États-Unis, l'organisme a été initialement isolé à partir d'aliments pour animaux (USDA ARS, 2014). Elle a été déposée à la USDA ARS Culture Collection (NRRL) en tant que NRRL Y-900 et à l'American Type Culture Collection sous le numéro d'enregistrement ATCC 9950. La souche a aussi été déposée dans diverses souchothèques avec l'une des désignations suivantes : CCRC 20325, IFO 0988, NCYC 707, NRCC 2721, VTT C-78085.

1.1.1.2 Caractéristiques phénotypiques et moléculaires

Le genre Candida compte plus de 150 espèces (Barnett et al., 2000; Dorko et al., 2000). À l'exception de C. glabrata et de C. krusei, presque toutes les espèces Candida pathogènes, y compris C. albicans, C. tropicalis, C. dubliniensis, et C. parapsilosis, appartiennent à une seule variante Candida caractérisée par la traduction unique de codons CUG comme sérine plutôt que leucine (Butler et al., 2009). C. utilis, par ailleurs, fait partie d'une variante distincte des autres levures Candida, y compris celles qui sont couramment associées à des maladies humaines (Buerth et al., 2011; Tomita et al., 2012).

L'objectif de la présente section est de décrire les méthodes qui peuvent être utilisées pour faire la distinction entre C. utilis et d'autres espèces Candida, en particulier C. albicans qui estune levure intestinalecommensale chez les humains, mais qui est également la cause la plus courante d'infections fongiques opportunistes. Une approche polyphasique est importante pour générer une identification taxonomique solide qui permet la différenciation claire entre C. utilis et les espèces pathogènes étroitement reliées de Candida.

En milieu clinique, les méthodes d'identification rapide à base de cultures en fonction de paramètres biochimiques et métaboliques, comme Candida ID, API Candida, API 20C, API ID 32C, système VITEK et RapID Yeast Plus (Barnett et al., 2000; Fricker-Hidalgo et al., 2001; Hata et al., 2007; Verweij et al., 1999) sont souvent utilisés pour l'identification diagnostique de levures Candida et d'autres levures pertinentes sur le plan clinique.

Les propriétés phénotypiques comparant la souche ATCC 9950 de C. utilis avec C. albicans sont résumées dans les tableaux 1-1 et 1-2. La morphologie de C. utilis sur une gélose chromogène, une gélose à la farine de maïs Tween 80 et dans un essai en tube germinatif est distinctement différente (tableau 1-1).

Contrairement à C. albicans, C. utilis ne forme pas de chlamydospores (Kondo et al., 1995; NCYC, 2014) [voir la figure A-1] qui, lorsqu'elles sont présentes dans C. albicans, se développent aux extrémités réelles des hyphes. La présence de chlamydospores constitue la base d'une méthode d'identification présumée rapide d'infection par des espèces Candida : essai en tube germinatif (Sheppard et al., 2008).

Contrairement aux hyphes réels observés dans C. albicans, C. utilis (y compris la souche ATCC 9950) produit seulement de simples filaments pseudo-mycéliens (Kurtzman et al., 1979) [se reporter à la figure A-1]. Sur le plan structurel, les hyphes sont plus étroits et plus uniformes que les bourgeons pseudohyphaux, qui ont une constriction entre les cellules mère et fille (examiné dans Sudbery et al., 2004).

L'analyse de la composition des acides gras, illustrée à la figure 1-1, a été réalisée par les scientifiques de Santé Canada sur la souche ATCC 9950 de C. utilis à l'aide de GC-FAME et du système d'identification microbienne MIDI Sherlock^MD.

Figure 1-1 : Analyse de l'ester méthylique d'acide gras (EMAG) de la souche ATCC 9950 de C. utilis à l'aide de la base de données des levures MIDI YST28

D'après la composition des acides gras cellulaires, la souche ATCC 9950 de C. utilis inscrite sur la LIS n'est pas directement liée à C. albicans. De la même manière, Singh et al. (2010) ont démontré que C. utilis a un profil phospholipide très propre par rapport à C. albicans à l'aide de la spectrométrie de masse en tandem avec ionisation par électronébulisation.

Le protéome sécrété de la souche ATCC 9950 de C. utilis, cultivée dans un milieu de DD, a été analysée par Buerth et al. (2011) à l'aide de la spectroscopie de masse. En tout, 37 protéines ont été identifiées et comparées au protéome sécrété de Saccharomyces cerevisiae, C. albicans et C. glabrata. La plupart des protéines sécrétées de la souche ATCC 9950 de C. utilis, notamment les glucanases, la glucanosyltransférase, la transglycosylase de la chitine et la thiorédoxine, sont homologues et fonctionnent de façon similaire à celles sécrétées par C. albicans et C. glabrata. Ces protéines sont utilisées pour la formation et le maintien de la paroi cellulaire et la réaction au stress. D'autres sont propres à la souche ATCC 9950 de C. utilis, et leur présence pourrait être utile dans le cadre de son identification. Elles comprennent des protéines associées au métabolisme du carbone et à l'assimilation de nitrates, notamment l'invertase et l'asparaginase, respectivement (Buerth et al., 2011). Les protéines liées à la pathogénicité de C. albicans, notamment les protéases aspartiques et les protéines Op4, n'ont pas été décelés dans la souche ATCC 9950 de C. utilis (Buerth et al., 2011). Pour obtenir de plus amples renseignements sur le rôle de ces protéines dans la pathogénicité, se reporter à la section 1.2.9.

Les analyses phylogénétiques ont été réalisées par les scientifiques de Santé Canada en 2013 sur la souche ATCC 9950 de C. utilis et des espèces Candida cliniquement significatives à l'aide des séquences génétiques de l'ARNr 28S et 18S de Candida accessibles au public et sur des séquences de la souche ATCC 9950 de C. utilis générées à l'interne. Le dendrogramme ainsi obtenu (figure 1-2) montre la divergence entre la souche ATCC 9950 de C. utilis et les espèces Candida pathogènes, telles C. albicans, C. dubliniensis, C. tropicalis et C. parapsilosis et, dans une moindre mesure, C. glabrata. Cette constatation est cohérente avec d'autres publiées dans les revues scientifiques (Buerth et al., 2011; Tomita et al., 2012).

Figure 1-2: Analyse phylogénique de certaines espèces Candida fondée sur l'alignement des séquences ITS1 et ITS2 des gènes d'ARNr 18S et 28S

Le génome de la souche ATCC 9950 de C. utilis a été séquencé par Buerth et al.(2011) et Tomita et al. (2012). La composition génomique déterminée à partir de la séquence en aveugle déterminée par Tomita et al. (2012) est résumée dans le tableau 1-3.

La grande sous-unité (LSU) D2 de l'ADNr et les régions ITS1-5.8S et ITS2 de l'ADNr de la souche ATCC 9950 de C. utilis ont été séquencées par les chercheurs de Santé Canada à l'aide des méthodes de Chen et al.(2000) et de Ciardo et al. (2006) et ont été utilisées comme séquence d'interrogation par rapport à la base de données fongiques de l'Applied BioSystems Microseq et aux bases de données sur l'ADN du National Center for Biotechnology Information (NCBI) au moyen du Basic Local Alignment Search Tool (BLAST). À l'aide de la séquence de la région de la LSU D2 aux fins de comparaison dans la base de données MicroSeq, la souche ATCC 9950 de C. utilis est 99,8 % homologue à son téléomorphe Pichia jadinii (souche type ATCC 18201). Les alignements de séquence à l'aide du BLAST du NCBI des régions ITS1-5.8S et ITS2 de l'ADNr indiquent une homologie de l'ADNr de 95 % et de 100 % à la souche type de P. jadinii.

Parmi les autres techniques moléculaires qui peuvent être utilisées pour compléter les méthodes phénotypiques et pour distinguer de façon fiable les espèces étroitement apparentées Candida, mentionnons :

• Test réalisé à l'aide de techniques de réaction en chaîne de la polymérase (PCR) au moyen d'amorces fongiques universelles et de sondes propres aux espèces ciblant la région ITS2 (Elie et al., 1998)
• Séquençage de l'ARNr 18S provenant d'espèces ayant des phénotypes caractéristiques, notamment la production d'ubiquinone (Suzuki et Nakase, 2002)
• Typage génomique multilocus (MLST) des gènes domestiques (examiné dans Spampinato et Leonardi, 2013; Bougnoux et al., 2004; Odds et Jacobsen, 2008; Tavanti et al., 2005)
• Polymorphisme de longueur des microsatellites de courtes séquences répétées en tandem (Botterel et al., 2001; Enache-Angoulvant et al., 2010; Garcia-Hermoso et al., 2010; L'Ollivier et al., 2012; Tavanti et al., 2003)

À l'heure actuelle, les méthodes publiées ne permettent pas de faire la distinction entre les différentes souches de C. utilis.

1.2 Propriétés biologiques et écologiques

1.2.1 Présence naturelle

Des souches environnementales de C. utilis ont été isolées à partir de divers emplacements géographiques et habitats, notamment :

• phyllosphère du halophyte Halocnemum strobilaceum(type d'arbuste) dans le sol de la côte Sud du Koweït (Al-Mailem et al., 2010);
• (Atuanya et Oseghe, 2006; Pan et al., 2009; Zheng et al., 2001);
• dans des lacs eutrophes à Olsztyn, en Pologne, à partir d'une profondeur de 30 cm et jusqu'à 4,5 m de la rive (Biedunkiewicz et al., 2013),
• dans l'air (Pisman et Somova, 2003),
• dans l'eau de fonte de glaçons dans le Nord-Est de la Pologne (Biedunkiewicz et Ejdys, 2011),
• en puits profond à Qena, en Égypte (Mohawed, 1994)
• à l'usine de traitement des eaux usées d'hydrophyte à Nowa Słupia, en Pologne (Biedunkiewicz et Ozimek, 2009),
• dans le lixiviat de sites d'enfouissement, les flocs de boues activées et l'effluent du réacteur à fonctionnement discontinu des usines de traitement des eaux usées en Pologne (Szyłak-Szydłowski et Korniłłowicz-Kowalska, 2012), et
• dans les eaux usées provenant des usines de transformation de manioc au Nigeria (Arotupin, 2007).

La présence d'autres espèces de Candida, notamment C. albicans, C. glabarata, C. guillermondii, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. solani et C. zeylanoides, dans les habitats aquatiques (p. ex. l'eau douce, les estuaires, l'eau marine, les eaux usées et l'eau polluée) a été mentionnée dans la documentation (Ahearn et al., 1968; Buck, 1977; Buck et Bubucis, 1978; Cook et Schlitzer, 1981; Jones et Schmitt, 1978). Étant donné que la plupart des espèces de Candida sont considérées des levures intestinales commensales chez les humains, on a avancé l'hypothèse que leur isolement des milieux aquatiques découle probablement de la contamination par des excréments d'animaux ou d'humains (Ahearn et al., 1968).

Une étude sur la persistance dans le sol de la souche ATCC 9950 de C. utilis entreprise par Environnement Canada en 2005 a utilisé le polymorphisme de longueur de fragments amplifiés non codant propre à la souche pour estimer les changements en concentration du micro-organisme. L'étude a révélé que si elle est rejetée dans le sol à une densité initiale de 104 UFC/g de sol, la population de la souche ATCC 9950 de C. utilis augmente en 15 jours et passe à une densité de 106 UFC/g de sol. La population persiste pendant une période allant jusqu'à 42 jours, puis descend à des concentrations inférieures à la limite de détection de 103 UFC/g de sol (figure 1-3) [communication personnelle, Beaudette, 2014].

Figure 1-3 : Persistance de la souche ATCC 9950 de C. utilis, selon les analyses de la PCR quantitative de l'ADN du sol extractible

1.2.2 Conditions de croissance

C. utilis est un anaérobie facultatif. Dans le cas des sucres, la fermentation ne se fait que dans des conditions anaérobies et la croissance est lente (Kurtzman et al., 1979; Visser et al., 1990; Franzblau et Sinclair, 1983; Ordaz et al., 2001; Weusthuis et al., 1994). Dans des conditions aérobies, aucune accumulation d'éthanol n'est observée (appelée l'effet Crabtree) [Kaliterna et al., 1995; Tomita et al., 2012].

La souche ATCC 9950 de C. utilis a une plage de températures de croissance allant de 10 °C à 39 °C, la croissance optimale étant observée à 35 °C (NCYC, 2014). La cinétique de croissance de la souche ATCC 9950 de C. utilis dans différents milieux de croissance à différentes températures a été réalisée par Santé Canada et est présentée au tableau A-1 de l'annexe A.

C. utilis peut s'adapter à un vaste éventail de conditions et de substrats. L'espèceprospère dans les environnements riches en glucides comme le xylose, le pentose et l'hexose (Buerth et al., 2011; Chakravorty et al., 1962; Chang, 1985; Kurtzman et al., 1979; Lee et Kyun Kim, 2001). C. utilis, y compris la souche ATCC 9950, est généralement cultivée sur des sous-produits contenant des sucres à l'état libre, tels que les déchets provenant de la fabrication de produits alimentaires et de boissons (Gold et al., 1981).

C. utilis pousse également sur des acides organiques et des alcools. Une tendance à la croissance diauxique a été observée pour la souche CBS621 de C. utilis sur des mélanges de sucres et d'éthanol (Weusthuis et al., 1994). Pendant la croissance sur des substrats de glucose et d'éthanol, les deux substrats sont utilisés simultanément, mais lorsque les levures sont en présence de mélanges de maltose et l'éthanol, ce dernier substrat est utilisé de préférence.

L'organisme prospère dans des milieux auxquels on ajoute des composés d'azote, notamment urée, sels d'ammonium, pyrimidine et divers acides aminés (Buerth et al., 2011). C. utilis pousse bien également dans des environnements riches en soufre. Lorsqu'elle est cultivée pour la protéine d'organisme unicellulaire, C. utilis est souvent cultivée dans une liqueur au bisulfite provenant du traitement des pâtes et papiers (Gold et al., 1981; Streit et al., 1987).

Certaines souches de C. utilis peuvent se développer sur un vaste éventail d'hydrocarbures aliphatiques et aromatiques en tant que seules sources de carbone et d'énergie (Al-Mailem et al., 2010).

Des souches de C. utilis qui ont été utilisées dans des procédés de fermentation industrielle ont été exposées à des fluctuations de température, de concentration en oxygène, de pression osmotique, de pH, de disponibilité d'éléments nutritifs et de sels. Les exemples suivants illustrent la mesure dans laquelle les souches de C. utilis tolèrent les fluctuations dans différents paramètres :

• La viabilité de la souche RD898 de C. utilis a diminué avec l'augmentation de la pression osmotique, où une pression osmotique de 15 à 26 MPa a provoqué une perte de 40 % de la population à 22 °C (Mille et al., 2005);
• La souche HP-P1 de C. utilis a bien poussé dans des niveaux de salinité variant entre 1 et 2 m de NaCl, mais n'a pas tolérer salinités de plus de 2 M NaCl (Al-Mailem et al., 2010);
• La souche WSH 02–08 de C. utilis n'a pas été touchée par des extrêmes de pH de 5,5 à 10,5 (Nie et al., 2005). La souche ATCC 60459 de C. utilis a toléré des températures atteignant 50 °C en présence d'un rythme de type circadien du cycle lumière/obscurité; le taux de survie a nettement diminué dans l'obscurité constante (Lapena et al., 2006). Les auteurs ont avancé l'hypothèse que le développement transitoire de la résistance à divers stress de cette souche pendant la phase de croissance stationnaire était en réaction à la génération d'espèces réactives à l'oxygène provoquée par la lumière; et
• Le métabolisme de la souche ATCC 60560 de C. utilisa été touché relativement vite à la suite d'une interruption de l'approvisionnement en air de 15 minutes (Vraná et Sobotka, 1989).

1.2.3 Cycle des éléments nutritifs

L'assimilation des nitrates est une caractéristique unique de C. utilis (Tomita et al., 2012). La séquence génomique de la souche ATCC 9950 de C. utilis a révélé l'existence d'une famille de gènes contigus d'assimilation de nitrates et de nitrites considérée responsable du phénotype d'assimilation de nitrates dans C. utilis (Tomita et al., 2012).

La souche F87 de C. utilis peut contrôler l'eutrophisation en convertissant les éléments nutritifs tels que l'azote et le phosphore en protéines microbiennes, tout en bloquant en même temps la croissance de l'algue Microcystis aeruginosa (Kong et al., 2013). Les auteurs ont établi que la souche F87 de C. utilis a été mieux en mesure d'absorber l'azote ammoniacal et le phosphore que M. aeruginosa dans l'eau, et la croissance de M. aeruginosa a été bloquée en raison de l'absence d'éléments nutritifs.

1.2.4 Lutte biologique

Diverses souches de C. utilis ont des propriétés antibactériennes et antifongiques qui sont exprimées soit par la sécrétion d'enzymes, soit par l'interaction avec d'autres micro-organismes :

• La souche PYCC 3671 de C. utilis a montré un phénotype de type killer « potentiel » contre un éventail d'espèces Candida et non Candida (Antunes et Aguiar, 2012);
• Lorsqu'elle est utilisée pour fermenter la biomasse de Ecklonia cava (algues brunes),

La souche KCTC 11355 de C. utilis a présenté une propriété antibiotique contre Staphylococcus aureusrésistant à la méthicilline (Eom et al., 2013);

• La souche TISTR 5001 de C. utilis, en combinaison avec des extraits végétaux, a été utilisée comme fongicide contre la moisissure verte après la récolte sur les tangerines causée par Penicillium digitatum (Sukorinia et al., 2013);
• À une concentration de 108 UFC/mL, la souche MPPLY-001 de C. utilis seule ou en combinaison avec le chitosane a lutté efficacement contre la pourriture des tomates causée par Alternaria alternata et Geotrichum candidum(Sharma et al., 2006);
• On a constaté qu'un consortium contenant C. utilisbloquait la maladie du feu bactérien causée par Erwinia amylovora chez les pommes (Martinez et al., 2008);
• Certaines souches de C. utilis ont été utilisées comme agents de lutte biologique contre les agents pathogènes fongiques et bactériens après la récolte dans les agrumes (Sukorinia et al., 2013), les tomates (Sharma et al., 2006), et les pommes (Martinez et al.2008).
• C. utilis a agi en tant que probiotique, améliorant la protection contre les bactéries pathogènes Pasteurella haemolityca et Vibrio alginolyticus pour Artemia nauplius (crevette des salines) [Abdelkarim et al., 2010]; et
• C. utilis a fourni une protection modérée chez la truite arc-en-ciel contre le pathogène du poisson Aeromonas salmonicida (Siwicki et al.,).

Il a été démontré qu'un consortium contenant des bactéries et des champignons, notamment C. utilis, favorise la croissance sur Lolium perenne L. hydroponique (pelouse en plaque), en plus de réduire l'arrachage de l'herbe (Gaggìa et al., 2013).

1.2.5 Biosorption des métaux

La capacité des souches naturellement présentes de C. utilis d'adsorber certains métaux a fait l'objet d'un examen. Voici quelques exemples :

• La souche ATCC 9950 de C. utilis a adsorbé 5,42 mg de magnésium/g de masse cellulaire sèche (Blazejak et al., 2008) et 181,7 mg de zinc/g de masse cellulaire sèche (Ahmad et al., 2013);
• La souche RIBM C8 de C. utilis a adsorbé 8,7 mg/g de cadmium de masse cellulaire sèche à un pH de 5,4 et 28 mg/g de masse cellulaire sèche à un pH de 5,5 (Kujan et al., 2006);
• Des cellules intactes et déshydratées de C. utilisont été utilisées pour l'absorption de chrome hexavalent provenant d'une solution aqueuse en présence d'autres métaux (Muter et al., 2002); et
• Failla et al. (1976) ont démontré la présence d'un transporteur d'ions de zinc très spécifique dans la souche NRRL-Y-7634 de C. utilis, qui permet l'absorption, la solubilisation, le transport et le stockage des ions de zinc provenant de l'environnement.

1.2.6 Susceptibilité aux agents antifongiques et chimiques

Certaines souches de C. utilis sont sensibles à l'acriflavine (Keyhani et al., 2009), et à des fongicides agricoles comme cymoxanil, penconazol et dichlofluanide (Ribeiro et al., 2000).

La sensibilité d'autres espèces de Candida aux désinfectants chimiques a été signalée dans la littérature. Jones et Schmitt (1978) ont étudié l'effet de la chloration sur la survie de C. albicans. Une concentration de cellules de 10⁵ UFC/mL exposées à 2 ppm de chlore avec une période de contact de 30 minutes a été réduite à 10¹ UFC/mL et des traitements de 4, 8, 16, et 25 ppm ont été mortels. C. albicans est également sensible aux composés d'ammonium quaternaire, notamment le chlorure de benzalkonium et le cétrimide (Gupta et al., 2002; examiné dans McDonnell et Russell, 1999). De plus, C. albicans est sensible à l'ozone, un gaz couramment utilisé dans la purification de l'eau potable, à une concentration moyenne de 0,064 mg O³/L (Restaino et al., 1995).

Les profils de sensibilité aux antifongiques de C. utilis isolés à partir de spécimens cliniques indiquent que C. utilis est sensible aux échinocandines (caspofungine, micafungine), aux triazoles (itraconazole, fluconazole, voriconazole, kétoconazole, posaconazole), et à l'amphotéricine B (Fleck et al., 2007; Pfaller et al., 2011; Tortorano et al., 2004). Comme l'illustre le tableau 1-4, les essais de sensibilité aux antibiotiques réalisés par Santé Canada en 2013 indiquent que la souche ATCC 9950 de C. utilis est sensible à ce qui suit : amphotéricine B, nystatine, clotrimazole, isoconazole, micafungine, terbinafine et 5-fluorocytosine + amphotéricine B, ce qui est cohérent avec les constatations faites dans la documentation pour le traitement des infections à Candida.

1.2.7 Caractéristiques pathogènes et toxigènes

C. utilis présente une virulence relativement faible par rapport aux espèces pathogènes de Candida, sans doute parce qu'il manque un ou plusieurs des facteurs de virulence décrits ci-dessous qui contribuent à la pathogénicité de C. albicans.

Morphogenèse

La morphogenèse (passer de formes de croissance cellulaire à hyphale à filamenteuse, et passer phénotypes de globules blancs et opaques à phénotypes de colonies) est une partie importante du cycle de vie pathogène de C. albicans (Nadeem et al., 2013; Fiala et al., 2010; Ramírez-Zavala et al., 2008; Vylkova et al., 2011; Whiteway et Bachewich, 2007). Une recherche approfondie de la documentation scientifique n'a fourni aucune preuve qui permet de croire que C. utilis peut subir une morphogenèse, soit de phénotype blanc à opaque, soit de croissance cellulaire à hyphale.

Adhérence

Dans C. albicans, l'adhérence aux cellules épithéliales et endothéliales hôtes est médiée par une gamme de glycoprotéines de la paroi cellulaire (Hoyer, 2001; Kinneberg et al., 1999; Staab et al., 1996). Ces adhésines de surface contribuent également à une variation antigénique fongique (Liu et Filler, 2011) et à la formation de biofilms (Nobile et al., 2008). C. utilis peut partager certaines glycoprotéines avec C. albicans, étant donné qu'il existe une réactivité croisée antigénique entre la protéine du mur hyphal de C. albicans et de C. utilis (Laín et al., 2007); cependant, en général, ces glycoprotéines sont propres à C. albicans selon la spécificité antigénique.

Détection du quorum

Les molécules de détection du quorum, notamment farnesol et tyrosol, contribuent à la régulation de la virulence dans C. albicans (Cremer et al., 1999; Westwater et al., 2005). Une recherche approfondie de la documentation scientifique n'a fourni aucune preuve qui permet de croire que la souche ATCC 9950de C. utilis produit ces molécules de détection du quorum.

Biofilm

C. utilis forme des biofilmsen milieu clinique. Paulitsch et al. (2009) ont indiqué que C. utilis a été récupérée de 1 % de dispositifs à demeure provenant d'unités de soins intensifs en Autriche. À l'aide de la microscopie électronique à balayage, on a décrit les cellules de C. utilis isolées comme étant à un stade précoce de la formation de biofilms (c.-à-d., principalement des cellules de levure dans une couche basale). La formation d'un biofilm in vitro par un isolat clinique de C. utilis s'est accrue en présence d'un agent de préservation à base d'héparine dans le milieu de culture (bouillon de Sabouraud dextrose à une température de 37 ºC pendant 6 heures, tandis qu'il était établi que l'EDTA réduisait la formation de biofilms de C. utilis (Al Akeel et al., 2013). Les biofilms sont pertinents pour la pathogénicité, car ils présentent une augmentation de la résistance aux médicaments par rapport aux cellules planctoniques et peuvent favoriser des infections sanguines qui peuvent entraîner une maladie systémique extrêmement grave (examiné dans Finkel et Mitchell, 2010).

Enzymes protéolytiques et phospholipases

La production d'enzymes protéolytiques, comme la protéase aspartique (Sap), est considérée comme essentielle pour que C. albicans endommage le tissu épithélial, pénètre dans les tissus lors d'une infection disséminée, et provoque une libération et destruction des macrophages (Albrecht et al., 2006; examiné dans Gropp et al., 2009; Hube et Naglik, 2001; Naglik et al., 2004; Schaller et al., 1999). Ces enzymes sont également associées à la formation d'hyphes et à la commutation phénotypique (Naglik et al., 2003). Aucune protéase aspartique n'a été détectée dans la souche ATCC9950 de C. utilis (Buerth et al., 2011). Dans C. albicans, des phospholipases extracellulaires ont été associées à l'adhérence et à la rupture de la membrane pendant l'invasion des cellules hôtes (Barrett-Bee et al., 1985; Ibrahim et al., 1995; Leidich et al., 1998). Une phospholipase B extracellulaire a été définie dans C. utilis (Fujino et al., 2006; Buerth et al., 2011).

Résistance aux antimicrobiens

L'induction de pompes d'expulsion, codée par les gènes transporteurs cdr1, cdr2 et mdr1, a été impliquée dans la résistance aux composés azolés de Candida albicans (Franz et al., 1998; Prasad et al., 1995; Riggle et Kumamoto, 2006; Sanglard et al., 1997; Wirsching et al., 2000). Une régulation positive de ces gènes dans les biofilms de C. albicans a été liée à la résistance intrinsèque des cellules sessiles au fluconazole par rapport aux cellules planctoniques (Ramage et al., 2002). Une recherche approfondie de la documentation scientifique n'a fourni aucune preuve qui permet de croire que le génome de la souche ATCC 9950de C. utilis contient des gènes qui ont été associées à une résistance aux antimicrobiens.

Autres

La souche ATCC 9950 de C. utilis est une levure tétraploïde (Ikushima et al., 2009; Tomita et al., 2012). Dans le modèle d'infection chez la souris, on a indiqué que les tétraploïdes de C. albicans étaient moins virulents que diploïdes, soit parce qu'ils sont, par nature, moins en mesure de survivre aux défenses de l'hôte, soit parce qu'ils peuvent être supplantées par les parents diploïdes, soit parce qu'ils retournent rapidement à l'état diploïde par perte aléatoire de chromosomes (Ibrahim et al., 2005; Bennett et Johnson, 2003).

La capacité de croître de façon optimale à la température normale (37 °C) et au pH normal du corps humain et de se développer à des températures fébriles contribue également à l'incidence d'infections par C. albicans chez les humains. En règle générale, la croissance prolifique d'hyphes nécessite une température de 37 °C (examiné dans Sudbery 2011; Heilmann et al., 2011). Bien que la souche ATCC 9950 de C. utilis puisse croître à des températures allant jusqu'à 39 °C, sa croissance optimale se fait à 35 °C.

Un pH de 7,4 a été jugé plus approprié pour l'induction hyphale in vitro (Nadeem et al., 2013). Néanmoins, C. albicans est connue pour coloniser et infecter les sites anatomiques de divers pH, y compris la bouche légèrement acide, la peau et le vagin, l'intestin et le sang neutre et l'estomac extrêmement acide (examiné dans Davis, 2003; Vylkova et al., 2011).

Des essais in vitro et in vivo réalisés sur la souche ATCC 9950 de C. utilis à Santé Canada ont révélé :

• peu d'effets cytotoxiques sur les cellules épithéliales HT29 du côlon humain et les macrophages J774A.1 après 2, 4 et 6 heures d'exposition à la souche ATCC 9950 de C. utilis, présentant une diminution de la cytotoxicité après 24 heures.
• aucune activité hémolytique sur gélose de sang de mouton après 48 heures à des températures de 28 °C et de 37 °C;
• dans quatre souris BALB/c par traitement, 1,0 × 106 UFC/25 μL exposées par instillation endotrachéale, on n'a observé aucun changement de comportement ou d'aspect physique au cours d'une période de surveillance d'une semaine, aucune augmentation significative des granulocytes pulmonaires et des cytokines pro-inflammatoires, ou des niveaux des marqueurs de cytokine dans le sang une semaine après l'exposition; et clairance rapide de la souche ATCC 9950 de C. utilis des poumons, avec un nombre réduit de façon marquée des cellules fongiques après deux heures et aucune cellule de levure décelée une semaine après l'exposition.

1.3 Effets

1.3.1 Environnement

Aucun rapport n'a été spécifiquement attribué à la souche ATCC 9950 de C. utilis inscrite sur la Liste intérieure des substances dans la documentation scientifique. Néanmoins, de rares rapports ont fait état d'infection naturellement présente dans les mammifères terrestres avec d'autres souches de C. utilis.

Plantes

On n'a trouvé aucun rapport dans la documentation concernant C. utilis dans des effets nocifs chez les plantes terrestres ou aquatiques.

Certaines souches de C. utilis ont été utilisées comme agents de lutte biologique contre les agents causant des maladies chez les plantes (section 1.2.4) sans effets nocifs chez les plantes traitées, ce qui appuie davantage sa nature non pathogène chez les plantes.

Invertébrés

On n'a trouvé aucun rapport dans la documentation concernant C. utilis dans des effets nocifs chez les invertébrés terrestres ou aquatiques. Au lieu de cela,

• Lehner (1983) a constaté que C. utilis est un substitut de pollen qui convient dans les régimes alimentaires des Apis melllifera (abeilles mellifères). Dans une étude similaire, une augmentation de la population d'abeilles a été observée dans les colonies nourries avec de la levure (Peng et al., 1984);
• C. utilis a été utilisée avec succès, que ce soit en tant que complément alimentaire ou comme produit de remplacement des algues dans les régimes alimentaires des huîtres de roche de Sydney (Brown et al., 1996; Nell, 1985; Nell et al., 1996) et les huîtres américaines (Epifanio, 1979; Urban et Langdon, 1984), sans effet nocif déclaré; et
• des spécimens vivants et des larves lyophilisées de C. utilis ont été utilisés comme source d'alimentation de rechange pour Penaeus Humulus (crevettes pénéides) sans effet nocif sur la croissance ou la survie (Rahman, 1996).

Vertébrés

On n'a attribué aucun effet nocif sur les poissons à C. utilis dans les études suivantes sur l'alimentation. Au lieu de cela,

• le remplacement des protéines animales avec 30 % de C. utilis inactives dans le régime alimentaire du Oreochromis mossambicus (tilapia) et des tacons du Salmo salar (saumon de l'Atlantique) [Olvera-Novoa et al., 2002; Øverland et al., 2013] a favorisé la croissance;
• de même, un complément protéique de C. utilis dans le régime alimentaire des saumons de l'Atlantique a contrebalancé une inflammation intestinale découlant du régime alimentaire traditionnel contenant des extraits de tourteau de soja (Grammes et al., 2013);
• Al-Hafedh et Alam (2013) ont indiqué que la protéine brute de C. utilis pourrait également être utilisée pour remplacer la farine de poisson chez les alevins d'un an de tilapia du Nil sans effet nocif sur la croissance des poissons ou l'utilisation d'aliments destinés aux animaux;
• on a jugé que C. utilis (viabilité inconnue) était un aliment qui convenait pour les larves de Cyprius carpio(carpe), que ce soit seule ou en combinaison avec de la farine de poisson (Hecht et Viljoen, 1982);
• chez Oncorhynchus mykiss (truite arc-en-ciel), le régime alimentaire complété par C. utilis séchée a stimulé la croissance et amélioré le taux l'indice de conversion (Stevens et Truog 1957);
• de la même manière, Martin et al. (1993) ont jugé que C. utilis séchée était un bon substitut pour les sources traditionnelles de protéines chez la truite arc-en-ciel; et
• un régime alimentaire contenant C. utilis séchée a donné lieu à une immunostimulation chez la truite arc-en-ciel et une protection contre les Aeromonas salmonicida (Siwicki et al., 1994).

Dans les études suivantes de l'alimentation de la volaille, des porcs et des bovins, aucun effet nocif n'a été observé en raison de la présence de C. utilis séchée dans l'alimentation. Au lieu de cela,

• les poulets exposés à des probiotiques contenant C. utilis, Bacillus subtilis et Lactobacillus acidophilus dans l'eau potable à 4,0 × 10⁹ UFC/poulet/jour pendant trois jours ont présenté une meilleure réponse immunitaire des muqueuses intestinales jusqu'à 10 jours après l'exposition (Yurong et al., 2005);
• Rodríguez et al. (2013) ont indiqué que C. utilis a été utilisée efficacement pour remplacer 20 % des protéines du tourteau de soja dans le régime alimentaire du poulet à griller;
• C. utilis a remplacé jusqu'à 66 % de la quantité totale de protéines dans l'alimentation des porcs pendant 8 jours, sans aucun effet sur le poids ou l'indice de conversion (Mora et al., 2012);
• des mâles exposés à un régime alimentaire herbacé avec Saccharomyces cerevisiae et une nourriture de 15 × 10¹¹ UFC C. utilis/g ont affiché une augmentation du poids corporel (Mahyuddin et Winugroho, 2010); et
• une étude a indiqué qu'en tant qu'additif dans l'alimentation, la paroi de la cellule purifiée de C. utilis a suscité une réponse immunitaire chez des porcelets gnobiotiques à la suite d'une expérience d'alimentation de 54 jours (Fencl et al., 1982). Des analyses histologiques indiquent une augmentation de l'immunoglobuline résultant de la stimulation de l'appareil lymphatique intestinal du jéjunum et du côlon. Quoi qu'il en soit, les animaux ont été en bon état clinique pendant toute la durée de l'étude.

Dans le cadre d'une étude de quatre semaines sur des souris, Uetsuka et al. (1976) n'ont déclaré aucune mortalité dans 80 souris ayant reçu une dose par intraveineuse à 2,0 × 10⁸ UFC/mL de la souche FO-0639 de C. utilis. Huit des 40 souris présentaient une faible pyélite, tandis que trois ont développé une encéphalite.

Chez quinze souris Swiss Webster femelles traitées à l'aide de cortisone (immunodéprimées) et non traitées exposées, par voie intraveineuse, à 1,0 × 10⁷ UFC de la souche ATCC 20248 de C. utilis, on n'a observé aucune formation d'hyphes, aucune réaction inflammatoire, ni aucune invasion des tissus, et aucun décès n'a été observé au cours de l'étude qui a duré 30 jours (Holzschu et al., 1979). C. utilis à des concentrations variant de 10⁴ à 10⁶ UFC/g dans les tissus a été récupérée du cerveau des souris sacrifiées au jour 6. Un examen histopathologique au jour 30 a révélé la persistance du champignon dans les reins des souris traitées à l'aide de cortisone (densité de 1,70 × 10³ UFC/g), mais aucun signe d'infection rénale n'a été observé. Les auteurs ont jugé que la récupération des résidus de champignon du cerveau des souris sacrifiées au jour 6 est une fonction de la voie d'inoculation plutôt qu'un effet neurotrope. Le grand volume de sang dirigé antérieurement à partir du cœur pourrait avoir transporté la levure au cerveau, où elle peut avoir été mécaniquement emprisonnée dans de petits vaisseaux.

Deux cas d'infection arthritique des articulations causée par C. utilis chez les chevaux ont été signalés. C. utilis a été isolée à partir d'échantillons de fluide synovial d'une pouliche d'élevage standard de trois ans ayant des antécédents d'arthrite infectieuse bactérienne (Cohen et al., 2008). Une infection par C. utilis a été traitée efficacement grâce à la combinaison de fluconazole, d'amphotéricine B et de débridement par arthroscopie. Hepworth (2012) a signalé un cas d'arthrite septique équine causée par C. utilis. Comme dans le cas précédent, le cheval avait un historique de problèmes articulaires et avait reçu des traitements par corticostéroïdes. C. utilis a également été cultivée à partir d'échantillons de fluide synovial. L'infection fongique a été traitée efficacement avec du fluconazole. Cohen et al. (2008) ont attribué la capacité de C. utilis de prospérer dans l'articulation, une région généralement considérée inhospitalière à la prolifération fongique, à la combinaison d'antibiotiques et l'immunosuppression locale par des corticostéroïdes des traitements précédents).

C. utilis a été isolée de façon sporadique de vaches souffrant de mammite. Une souche de C. utilis a été isolée parmi d'autres bactéries et levures (2,4 % de la charge microbienne totale) de vaches infectées en Turquie (Turkylmaz et Kaynarca, 2010). De la même manière, Wawron et al. (2010) ont signalé que C. utilis était la levure la moins courante isolée à partir de sécrétions de pis de vache infectés en Pologne, soit uniquement 0,67 % (1 de 150 espèces isolées). Cependant, contrairement à d'autres espèces de Candida, comme C. krusei, C. albicans, C. guilliermundi, C. kefyr et C. rugosa, C. utilis n'a pas été impliquée en tant qu'agent étiologique de mammite bovine (Costa et al., 1993; dos Santos et Marin, 2005; Farnsworth et Sorensen, 1972; Şeker, 2010; Watts, 1988; Zhou et al., 2013). Les infections sont souvent attribuables à une mauvaise hygiène animale, à l'utilisation excessive et irrégulière d'antimicrobiens et de médicaments et immunosuppressifs, et à la présence d'autres maladies chroniques (examiné dans Watts, 1988).

1.3.2 Humains

Parmi toutes les espèces de Candida, C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis représentent au total environ 95 % des infections identifiables par Candida (examiné dans Butler et al., 2009). D'autres espèces, y compris C. krusei, C. lusitaniae, et C. guilliermondii, représentent moins de 5 % des cas de candidose invasive (examiné dans Butler et al., 2009).

La bactérie C. utilis n'est généralement pas considérée comme un agent étiologique d'infection chez les humains, mais elle a été parfois isolée à partir d'échantillons cliniques. D'après des enquêtes épidémiologiques menées à l'échelle mondiale et d'après les cas signalés, l'isolation clinique de C. utilis est rare (Lyon et al., 2010; Montagna et al., 2014; Oberoi et al., 2012; Odds et al., 2007; Paulitsch et al., 2006; Pfaller et al., 2011; Presterl et al., 2007; Tortorano et al., 2004). C. utilis a été récupérée du sang, du tube digestif, de l'urine, de la bouche, des fèces et du col de l'utérus de patients et patientes (Alsina et al., 1988; Dorko et al., 2000; Hazen et al., 1999; Lyon et al., 2010; Song et al., 2009).

L'incidence d'infections par C. utilis est faible. Elle a été reliée à quelques cas de septicémie à Candida chez des nouveau-nés et des personnes ayant des problèmes de santé existants ou qui ont subi des procédures médicales invasives (González et al., 2008; Lukic-Grlić et al., 2011; Luzzati et al., 2013; Montagna et al., 2014; Pfaller et al., 2012; Pfaller et al., 2011; Presterl et al., 2007; Tortorano et al. 2004), y compris la kératite (Alkatan et al., 2012; Shih et al., 1999), une infection des voies urinaires (Dorko et Pilipcinec, 2002; Hazen et al., 1999), une vaginite (Al Akeel et al., 2013), le muguet dentaire (Song et al., 2009), et la fongémie (Dekeyser et al., 2003). Des cas de fongémie nosocomiale à C. utilis, attribuables à la contamination d'instruments médicaux à demeure, ont également été signalés (Alsina et al., 1988), tandis qu'un rare cas de fongémie chez une personne immunocompétente (par ailleurs en bonne santé) a également été documenté (Bougnoux et al., 1993).

Aucune éclosion reliée à C. utilis n'a été signalée. Les infections à C. utilis ont rarement entraîné de décès. Les décès sont souvent directement attribués à des comorbidités importantes plutôt qu'à la présence de C. utilis dans le matériel clinique.

Aucun cas de réaction allergique n'a été signalé précisément pour la souche ATCC 9950 de C. utilis; cependant, d'autres souches de C. utilis ont été associées à une sensibilisation parmi les personnes atopiques (jusqu'à 35 % de cette sous-population) [Koivikko et al., 1988].

• C. utilis partagedes antigènes communs avec C. albicans et une sensibilisation simultanée multiple à des extraits de plusieurs Candida sp., y compris C. utilis, a été signalée chez les patients atopiques, ce qui laisse entendre la présence possible d'un ou de plusieurs sensibilisants cutanés (Koivikko et al., 1988). L'implication théorique est que les personnes déjà sensibilisées à C. albicans sont susceptibles d'avoir des réactions lorsqu'elles sont exposées aux antigènes de C. utilis; et
• La sensibilisation aux poussières d'aliments contenant des antigènes de C. utilis a été signalée chez des travailleurs ayant de cinq à dix années d'expérience dans le secteur de la production porcine en Finlande (Katila et al., 1981). Les symptômes respiratoires incluent la toux et la dyspnée.

1.4 Gravité du danger

Une combinaison de caractéristiques morphologiques, biochimiques et moléculaires permet de différencier de manière fiable C. utilis des autres espèces de Candida, en particulier les agents pathogènes très proches comme C. albicans.

Des renseignements provenant des ouvrages scientifiques laissent entendre que ni C. utilis, ni son téléomorphe Pichia jadinii, n'est un agent pathogène franc envers les espèces environnementales. Rien ne laisse penser que C. utilis ait eu des effets nocifs pour les invertébrés terrestres ou aquatiques, les plantes ou les vertébrés. C. utilis a un historique établi d'utilisation sécuritaire en tant que complément alimentaire, sous une forme vivante ou inactive, dans les régimes alimentaires en aquaculture, chez les porcs, la volaille et le bétail. Les résultats des essais de pathogénicité chez les souris indiquent également que C. utilis ne cause pas d'effets nocifs. Seulement deux cas d'infections secondaires (non provoqués expérimentalement) ont été attribués à C. utilis et, dans les deux cas, les animaux présentaient des conditions préexistantes et les infections ont été traitées efficacement avec antifongiques. Par conséquent, la gravité du danger pour l'environnement de la souche ATCC 9950 de C. utilis est jugée faible.

Aucun cas d'infection humaine n'a été spécifiquement attribué à la souche ATCC 9950 de C. utilis inscrite sur la Liste intérieure des substances dans la documentation scientifique. Malgré sa longue histoire d'utilisation dans la production de nourriture à l'échelle mondiale, il n'y a eu que quelques cas d'infection associés à l'exposition à C. utilis. Ceux-ci comprennent les signalements d'infection secondaire chez des personnes présentant des facteurs prédisposants, notamment un système immunitaire fragilisé. Dans la plupart des cas, les infections ont été traitées efficacement avec des antifongiques. La gravité du danger pour la santé humaine de la souche ATCC 9950 de C. utilis est par conséquent jugée faible.

Les dangers liés à l'utilisation de ce micro-organisme en milieu de travail doivent être classés comme il se doit en vertu du Système d'information sur les matières dangereuses utilisées au travail (SIMDUT)^{Note de bas de page[4]}.

2. Évaluation de l'exposition

2.1 Sources d'exposition

La présente évaluation préalable a pour but de caractériser l'exposition à la souche ATCC9950 de C. utilis due à son ajout délibéré dans les produits commerciaux ou de consommation ou à son utilisation dans les procédés industriels au Canada.

La souche ATCC 9950 de C. utilis a été mise en candidature en 1997 pour être inscrite à la Liste intérieure des substances aux fins d'utilisation dans la production d'aliments. Les réponses à un questionnaire volontaire de 2007 envoyé à un sous-ensemble de sociétés de biotechnologie clés au Canada, combinées avec des renseignements provenant d'autres programmes fédéraux réglementaires et non réglementaires, n'ont pas indiqué que la souche ATCC 9950 de C. utilis a été importée au Canada au cours de l'année civile 2006.

Le gouvernement a procédé à une enquête obligatoire pour la collecte de renseignements en vertu de l'article 71 de la LCPE [ci-après avis en vertu de l'article 71], qui a été publiée dans la Partie I de la Gazette du Canada le 3 octobre 2009. L'avis en vertu de l'article 71 s'appliquait à toute personne qui, au cours de l'année civile 2008, avait fabriqué ou importé la souche ATCC 9950 de C. utilis, que ce soit seule, dans un mélange ou dans un produit. Les réponses à l'avis en vertu de l'article 71 indiquent qu'environ 80 tonnes métriques de la souche ATCC 9950 de C. utilis (viabilité, formulation et concentration inconnues) ont été importées au Canada pour la production et la transformation d'aliments au cours de l'année de déclaration 2008. C. utilis utilisée comme aromatisant ou complément alimentaire est généralement sous forme inactive (non vivante). Même si l'avis en vertu de l'article 71 avait pour but de recueillir des renseignements sur des organismes vivants, il semble probable (étant donné les utilisations et les quantités déclarées) que les répondants aient inclus une souche ATCC 9950 inactive de C. utilis dans leurs réponses à l'enquête. L'évaluation de l'exposition ne tiendra compte que de l'exposition à une souche ATCC 9950 vivante de C. utilis.

La souche ATCC 9950 est disponible pour achat auprès de l’ATCC. Puisqu’elle est sur la Liste intérieure et qu’elle peut donc être utilisée au Canada sans préavis, elle pourrait être un choix attirant pour la commercialisation. Comme il a été mentionné dans les sections 1.2.4 et 1.3.1, C. utilis a des propriétés qui lui permettent d'agir en tant qu'agent de lutte biologique potentiel, d'être utilisée dans les aliments pour poissons et les aliments pour animaux, et en tant que stimulateur de croissance chez les animaux (p. ex. probiotiques, complément). De la même manière, la souche ATCC 9950 de C. utilis et d'autres souches naturellement présentes de C. utilis ont été largement utilisées dans l'industrie alimentaire depuis le milieu des années 1940, particulièrement comme aromatisant dans les aliments transformés (forme inactive) et en tant que probiotiques (Kurtzman et al., 1979). Ces produits sont couramment commercialisés en tant que levure de torula séchée ou levure de torula. Voici quelques exemples représentatifs :

• levure autolysée ou levure inactive séchée pour la transformation et la production (émulsification, texture et aromatisation) de boissons et d'aliments (fiches de produits, 2014a – D)
• levure inactive séchée en tant que composant de compléments alimentaires pour humains (fiches de produits, 2014e, g-h).
• levure active dans les probiotiques (fiches de produits, 2014f).

Une recherche dans le domaine public indique que d'autres souches naturellement présentes de C. utilis sont principalement utilisées comme organismes de production pour ce qui suit :

• produits biochimiques industriels comme 4-hydroxybutyrate, butanediol-1,4, L-phénylacétylcarbinol et invertase (Belcarz et al., 2002; Khan et Daugulis, 2010; Pharkya et al., 2014)
• ingrédients pharmaceutiques ou cosmétiques comme le glutathion (fiche de produits, 2014i), acide lactique (Ikushima et al., 2010) et glucomannane (Ruszova et al., 2008)
• bioéthanol (Domenech et al., 1999).

D'autres utilisations potentielles déterminées à partir de la documentation et des demandes de brevets comprennent, sans toutefois s'y limiter :

• réduction de la demande biologique en oxygène et de l'acide lactique dans les effluents des usines de transformation des aliments, des distilleries et des usines de pâtes et papiers (Gold et al., 1981; Hang, 1980; Lemmel et al., 1979; Oliva et Hang, 1979; Razif et al., 2006; SivaRaman et al., 1984; Stevenson et al., 1979)
• transformation du bois et production de sucre (Chesonis et Horton, 2014)
• biorestauration d'aflatoxines (El-Shiekh et al., 2007)
• retrait de l'éthanol gazeux dans les biofiltres (Christen et al., 2002)
• dégradation de pétrole brut (Nwachukwu, 2000).

Selon les fiches signalétiques pour certaines des utilisations susmentionnées, C. utilis est emballé sous forme de fine poudre, de granules, de flocons ou de comprimés.

2.2 Caractérisation de l'exposition

2.2.1 Exposition de l'environnement

L'exposition de l'environnement à la souche ATCC 9950 de C. utilis est considérée comme faible à moyenne selon les renseignements fournis en réponse à l'avis en vertu de l'article 71 dans lesquelles les utilisations déclarées se limitaient à la production et la transformation d'aliments destinés aux humains.

C. utilis est versatile sur le plan métabolique et elle devrait facilement s'adapter à divers milieux. Elle a été isolée à partir du sol, de l'eau, de l'air, des déchets et des eaux usées dans différentes conditions. Comme l'illustrait l'étude sur la persistance commandée par Environnement Canada, la souche ATCC 9950 de C. utilis dans un microcosme de sol peut être détectée sur une période allant jusqu'à 42 jours.

L'exposition d'invertébrés et de vertébrés terrestres et aquatiques à la souche ATCC 9950 viable de C. utilis devrait être à son niveau le plus élevé par la consommation de probiotiques pour le bétail utilisés dans les secteurs de l'agriculture et de l'aquaculture. Les résidus de la souche ATCC 9950 de C. utilis dans le sol et d'autres surfaces de préparation des aliments pourraient également entraîner une exposition par voie cutanée pour les vertébrés terrestres. Étant donné que les aliments pour le bétail et l'aquaculture sont généralement préparés à l'aide de la forme inactive de la levure, l'exposition à la souche ATCC9950 vivante de C. utilis par l'intermédiaire de ces sources est considérée faible.

L'exposition indirecte des espèces environnementales à la souche ATCC 9950 de C. utilis par l'élimination de déchets alimentaires dans les sites d'enfouissement ou les égouts municipaux est considérée relativement négligeable, étant donné que la majorité des aliments contenant la souche ATCC 9950 de C. utilis contiendront vraisemblablement la forme inactive de la levure.

Les scénarios d'exposition suivants s'appuient sur les utilisations possibles d'autres souches de C. utilisdécrites à la section 2.1, Sources d'exposition. Les utilisations, telles que la biorestauration et l'élimination des déchets solides provenant des installations manufacturières, sont susceptibles d'introduire la souche ATCC 9950 de C. utilis dans les écosystèmes terrestres. Il est probable que les invertébrés terrestres vivant dans les sols du lieu de l'application ou de l'élimination et les plantes poussant dans les sols traités soient les plus directement exposés. Les vertébrés pourraient ingérer la souche ATCC 9950 de C. utilis en se nourrissant des plantes ou des invertébrés vivant dans les sols traités ou contaminés.

Les espèces aquatiques peuvent entrer en contact avec la souche ATCC 9950 de C. utilis à partir des eaux de ruissellement après l'application ou l'élimination terrestre des eaux usées provenant des installations qui utilisent l'organisme pour la production d'enzymes et d'agents biochimiques. Néanmoins, le rejet de la souche ATCC 9950 de C. utilis provenant de ces installations devrait être limité par l'application de bonnes pratiques de fabrication, dans le cadre desquelles des mesures devraient être prises pour minimiser le rejet de micro-organismes de production. De plus, l'ampleur de l'exposition dépendra de la masse ou du volume du rejet, de l'environnement récepteur et de la proximité des espèces environnementales par rapport aux sites d'application ou d'élimination.

2.2.2 Exposition humaine

En fonction de l'activité commerciale au Canada, selon l'avis en vertu de l'article 71, et des considérations présentées ci-dessous, on estime que l'exposition humaine globale à la souche ATCC 9950 de C. utilis est faible.

L'exposition humaine directe à la souche ATCC 9950 vivante de C. utilis est à son niveau le plus élevé par la consommation de compléments alimentaires ou de probiotiques contenant des levures viables. La manipulation de produits alimentaires contenant la souche ATCC 9950 de C. utilis pourrait entraîner des expositions par voie cutanée et par inhalation. Néanmoins, étant donné que ces produits alimentaires sont généralement préparés à l'aide de la formule inactive de la levure, l'exposition à la souche ATCC 9950 viable de C. utilis par ces voies est considérée comme étant relativement faible.

Si d'autres utilisations possibles de la souche ATCC 9950 de C. utilis se matérialisaient au Canada, les humains pourraient être plus exposés à la souche ATCC 9950 de C. utilis dans l'environnement à la suite de son utilisation dans le traitement des eaux usées, la biorestauration ou de l'élimination des déchets provenant de la production d'enzymes et agents biochimiques. L'ampleur de cette exposition dépendrait du mode d'utilisation, de la masse ou du volume appliqué ainsi que de la proximité par rapport au site d'application ou d'élimination. Ces expositions peuvent ne pas avoir lieu au moment du rejet et devraient être nettement plus faibles par rapport à l'exposition aux levures vivantes dans les compléments alimentaires et les probiotiques. En outre, les utilisations pour la production d'enzymes et agents biochimiques dans les installations de fabrication qui ne rejettent pas de déchets dans l'environnement ne devraient pas entraîner une exposition humaine.

Si l'organisme pénètre dans les systèmes municipaux de traitement de l'eau potable (par l'entremise de rejets dus à des utilisations potentielles à des eaux usées), les procédés de traitement qui comprennent la coagulation, la floculation, l'ozonisation, la filtration et la chloration devraient éliminer de façon efficace la souche ATCC 9950 de C. utilis dans l'eau potable.

3. Caractérisation des risques

Dans cette évaluation, le risque est caractérisé selon un paradigme qui veut qu'un danger et l'exposition à ce danger soient tous deux nécessaires pour qu'il y ait un risque. La conclusion de l'évaluation des risques est basée sur le danger et sur ce que l'on connaît de l'exposition due aux utilisations actuelles.

Concernant la souche ATCC 9950 de C. utilis, on estime que le danger est faible tant pour l'environnement que pour la santé humaine. Selon les renseignements fournis en réponse à l'avis en vertu de l'article 71, l'exposition à la souche ATCC 9950 vivante de C. utilis découlant de son utilisation dans des procédés industriels, et pourdes applications commerciales ou pour les consommateurs au Canada devrait être de faible à moyenne pour l'environnement et pour la santé humaine.

En raison du faible potentiel de risque, le risque global associé à ces utilisations actuelles est considéré comme faible pour l'environnement et la santé humaine.

La détermination du risque posé que présentent les utilisations actuelles est suivie par la prise en compte du danger estimé lié à de futures expositions prévisibles (découlant de nouvelles utilisations).

La souche ATCC 9950 de C. utilis possède des propriétés utiles qui la rendent intéressante pour la biorestauration et pour la production de substances biochimiques. Ces utilisations pourraient accroître l'exposition humaine et environnementale de cette souche à l'avenir. Le risque découlant d'utilisations raisonnablement prévisibles de la souche ATCC9950 de C. utilis reste faible étant donné qu'il n'y a aucune preuve d'effets nocifs pour la santé humaine ou d'effets écologiques nocifs pour les espèces de l'environnement à l'échelle de la population. La présente conclusion est également appuyée par le long historique de l'utilisation sécuritaire de C. utilis dans les milieux industriels, environnementaux et commerciaux.

4. Conclusion

À la lumière des réponses à l'avis en vertu de l'article 71 en 2009, on conclutque la souche ATCC 9950 de C. utilis ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à :

• avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique;
• mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie;
• constituer ou pouvoir constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

On conclut donc que cette substance ne répond pas aux critères établis à l'article 64 de la LCPE.

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Annexe

Annexe A : Caractérisation de la souche ATCC 9950 de C. utilis

a) souche ATCC 9950 de C. utilis ^{Note de bas de page[5]}

b) souche SC5314 de C. albicans^[5]

Date de modification :

2016-05-27