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Les produits pharmaceutiques et de soins personnels dans l'environnement au Canada: Directions de la recherche et des politiques

3.2 Effets des PPSP sur les écosystèmes aquatiques

L’essentiel du problème des PPSP dans l’environnement canadien tient au risque qu’une exposition à long terme à de faibles taux de résidus de PPSP ait des effets néfastes sur les écosystèmes aquatiques et terrestres et/ou sur la santé humaine. Les recherches sur les effets ont couvert un vaste éventail d’activités; depuis l’observation au niveau moléculaire sur la régulation positive-négative des gènes jusqu’à l’observation de la croissance et de la reproduction d’une espèce de poissons à la suite d’une exposition à un composé dans des conditions contrôlées. Les conférences sur l’état actuel des recherches sur les effets des PPSP ont permis d’obtenir de l’information générale qui orientera les discussions sur les besoins et les priorités à venir dans ce domaine.

Le Dr Karl Fent, professeur à l’Université des Sciences Appliquées de Muttenz (Suisse), a donné un discours-programme sur le thème “ Les effets des produits pharmaceutiques et des composés absorbant les ultraviolets (filtres UV) dans l’environnement aquatique ”.

La toxicité chronique et les effets potentiels, difficilement perceptibles, des produits pharmaceutiques sont encore très peu connus. Dans mon exposé, j’examine de façon critique les connaissances actuelles sur les effets des produits pharmaceutiques destinés à l’usage humain dans l’environnement et je réponds à plusieurs questions (Fent et al. 2006a). Quels types de produits pharmaceutiques sont présents dans l’environnement aquatique et quelles en sont les concentrations? Quelles sont les modes d’action de ces composés chez les êtres humains et ont-ils les mêmes cibles chez les animaux inférieurs? Quels effets écotoxicologiques, précis et chroniques, sont déclenchés par les produits pharmaceutiques et les mélanges de ces derniers? Quelles sont les concentrations effectives, et y a-t-il un lien avec les niveaux dans l’environnement? J’explique que nous ne savons que très peu de choses sur les effets à long terme des produits pharmaceutiques sur les organismes aquatiques, en particulier au sujet des cibles biologiques. En ce qui concerne la majorité des médicaments analysés, destinés à l’usage humain, des effets aigus sur les organismes aquatiques sont peu probables, excepté en cas de déversements. En outre, l’étude des concentrations minimales ayant un effet chronique observé (CMEO) des produits pharmaceutiques sur des organismes réglementés de laboratoire, a révélé que celles-ci sont deux fois plus élevées que les concentrations maximales présentes dans les effluents des SEEU. Cependant, concernant le diclofénac, les CMEO de toxicité chez les poissons sont du même ordre que les concentrations retrouvées dans les SEEU, tandis que les CMEO de propanolol et de fluoxétine dans le zooplancton et les organismes benthiques sont proches des concentrations maximales mesurées dans les effluents des SEEU. Nous n’avons pratiquement à notre disposition aucune étude écotoxicologique ciblée; de telles études sont pourtant nécessaires pour obtenir un meilleur système global d’évaluation des risques présentés par les produits pharmaceutiques. En utilisant les systèmes de levure recombinante, nous avons montré que certains produits pharmaceutiques indiquaient une activité oestrogénique in vitro (Fent et al. 2006b). Nous avons évalué la cytotoxicité in vitro de 34 produits pharmaceutiques de différentes classes et de différents modes d’action. Une cytotoxicité a été trouvée dans 21 des produits avec des valeurs de CE-50 (concentration efficace 50) allant de 2,1 µM (doxorubicine) à 8,66 mM (acide salicylique). Une bonne corrélation avec le log Dow et entre les données in vitro et les données in vivo a été trouvée pour la Daphnia. Nous avons découvert que les dosages in vitro, en utilisant des lignées cellulaires, conviennent bien pour le premier criblage de la toxicité aiguë in vivo des produits pharmaceutiques (Caminada et al. 2006). De plus, nous avons montré que les agents hypolipidémiants, à des concentrations raisonnables, ne réduisaient pas la reproduction de la Daphnia. Actuellement, nous analysons les caractéristiques des effets biochimiques sur les systèmes cellulaires des poissons et sur les poissons, en plus des résultats finaux de toxicité classique.

Des filtres UV ont été détectés dans les eaux de surface, les eaux usées et les poissons, et certains d’entre eux sont oestrogéniques chez les poissons. Actuellement, nous ne savons que peu de choses concernant leurs activités hormonales additionnelles sur les différents récepteurs hormonaux. Nous avons analysé systématiquement les activités oestrogéniques, antioestrogéniques et androgéniques de 18 filtres UV et d’un métabolite in vitro à des concentrations non cytotoxiques avec des systèmes de levure recombinante qui transportent soit des Poisson mâle montrant des caractéristiques femelles | Photo : Joanne Parrott oestrogènes d’origine humaine (hER) soit des récepteurs androgènes (hAR). Les 19 composés ont déclenché des activités hormonales, et de façon inattendue, la plupart ont déclenché de multiples activités. Nous avons trouvé 10 filtres UV ayant des effets agonistiques relativement aux hER. Curieusement, 6 filtres UV ont montré des activités androgéniques et nombre d’entre eux ont montré des activités antioestrogéniques et antiandrogéniques. (Kunz and Fent, 2006). Les mélanges des filtres UV indiquent, dans la plupart des cas, des interactions synergétiques (Kunz and Fent 2006b). Le filtre UV 3-benzylidène camphre (3BC) s’est révélé, in vitro et in vivo, oestrogénique chez les poissons (Kunz et al. 2006a). Après une période de pré-exposition de 21 jours, les têtes-de-boules matures pour la reproduction ont été exposés à des concentrations croissantes de 3BC pendant 21 jours selon une procédure de renouvellement intermittent. Le 3BC a affecté la reproduction proportionnellement aux doses administrées : peu d’effets sur la fécondité à 3 µg/L, une baisse significative de la reproduction à 74 µg/L et un arrêt de la reproduction à 285 µg/L. Le 3BC s’est accumulé dans les poissons selon un facteur de bioconcentration de 313. La démasculinisation proportionnelle aux doses administrées au niveau des caractéristiques sexuelles secondaires des poissons mâles et l’induction liée à la dose de vitellogénines plasmatiques se sont produites, de façon significative à une dose de 74 µg/L. Le 3BC a eu un effet en profondeur, proportionnellement aux doses administrées, sur l’histologie des gonades mâles et femelles des poissons à partir de 3 µg/L et au-delà. À 74 et 285 µg/L, le développement de l’ovocyte et du spermatocyte a été inhibé dans les gonades mâles et femelles. Nos études indiquent une activité oestrogénique des filtres UV et des effets importants du filtre UV 3BC commun sur la fertilité, le développement des gonades et la reproduction des poissons après une courte exposition qui peut avoir des conséquences négatives sur les niveaux de population (Kunz et al. 2006b).

Certaines mesures des produits chimiques des filtres UV ont été effectuées, comme le benzophénone, dans des eaux usées traitées, en Suisse et en Californie. Une étude effectuée sur la boue d’eaux d’égouts urbaines a montré des concentrations de certains filtres UV dans des proportions allant de 1 à 6 mg/kg de matière sèche. Des concentrations ont également été trouvées dans des poissons, notamment certains facteurs de bioconcentration de 300 à 500, ainsi que d’autres composés dans des concentrations plus élevées.

Le Dr François Gagné, de la Recherche sur la protection des écosystèmes aquatiques à Environnement Canada, a présenté une étude des stratégies actuelles et nouvelles pour évaluer les effets toxicologiques des PPSP sur les espèces aquatiques.

Les produits pharmaceutiques, de soins personnels et vétérinaires, qui ont été trouvés dans les eaux usées et les eaux de surface, sont susceptibles de contaminer l’environnement aquatique, y compris les eaux souterraines. Les espèces sentinelles aquatiques qui bioaccumulent certains de ces produits restent à identifier, mais des études sur les moules et les plantes ont montré que &i certains antibiotiques s’accumulent de façon importante dans les tissus. Des tests en laboratoire ont été menés avec un certain succès sur plusieurs espèces aquatiques, comme des bactéries, des plantes, des invertébrés (mollusques et arthropodes) et des poissons, en utilisant des médicaments courants, aussi bien seuls qu’en mélange. Ces tests de toxicité indiquent généralement que des effets létaux aigus sont peu susceptibles de se produire dans l’environnement, mais que des effets chroniques ou à long terme sont possibles. Afin de mesurer les effets des produits pharmaceutiques et de soins personnels, deux types de biomarqueurs ont été proposés. La pre- mière classe regroupe les biomarqueurs d’intégration; ce sont des biomarqueurs choisis pour leur pertinence écologique car ils intègrent les effets des médicaments, comme le stress oxydatif et les dommages à l’ADN. Les biomarqueurs dont on a pu démontrer la capacité de prévoir les changements tant à un niveau individuel qu’au niveau d’une population et qui réagissent à ces produits sont particulièrement utiles pour pouvoir prendre en compte les effets finaux de la pollution sur les organismes aquatiques sauvages. La deuxième classe regroupe les biomarqueurs de cibles des médicaments spécifiques. Ils permettent de mesurer l’état et l’intégrité des cibles des médicaments susceptibles de nuire à la santé et à la reproduction des organismes. Par exemple, la synthase prostaglandine produit des protasglandines nécessaires à la fraye des bivalves, et son activité peut être bloquée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, comme l’acétylsalicylate et l’ibuprofène.

Enfin, deux études de cas sont présentées en vue d’illustrer l’utilisation des biomarqueurs pour évaluer les interactions des cibles des médicaments et les dommages aux tissus des espèces aquatiques. Dans la première étude, des cultures primaires d’hépatocytes de truite arc-en-ciel ont été utilisées pour évaluer la cytotoxicité de la carbamazépine (médicament trouvé couramment dans les eaux usées urbaines à des concentrations de l’ordre du µg/L), après exposition à 18oC, durant 48 h. Les résultats indiquent que la carbamazépine induit l’activité des cytochromes P4503A4 et 2B6 (benzyl éther résofurine comme substrat), enzymes de biotransformation connues pour cette classe de médicaments (iminostilbènes) et qu’elle est fortement corrélée à la peroxydation lipidique et à la viabilité cellulaire à des concentrations similaires à celles retrouvées dans l’environnement. On considère que la peroxydation lipidique et la viabilité cellulaire sont des biomarqueurs d’intégration, alors que l’activité du cytochrome P4503A4/2B6 est un biomarqueur spécifique des cibles des médicaments. La deuxième étude de cas porte sur des carpes sauvages ayant survécu durant quatre ans dans un étang aéré qui traite un effluent municipal domestique. Les résultats montrent que l’activité de la dibenzyloxyfluorescéine débenzylase (autre enzyme spécifique des substrats des cytochromes P450 3A4, 3A5 et 2C9) était facilement induite dans le surnageant postmitochondrial d’homogénats de foie. Le transport de la dopamine, qui dépend de l’ATP, dans des préparations de synaptosomes de tissus cérébraux était nettement réduit. L’augmentation des activités liées au cytochrome P450 et la réduction de l’absorption de la dopamine révèlent que les opiacés ont des effets pharmacologiques. Les résultats préliminaires indiquent que certaines espèces aquatiques pourraient accumuler des médicaments et que ces substances sont susceptibles de produire des effets nocifs sur les poissons. D’autres recherches seront nécessaires pour valider de tels biomarqueurs et pour établir la relation entre les modifications des cibles des médicaments et leurs concentrations résiduelles dans les tissus.

Le Dr Thomas W. Moon, professeur au département de Biologie et au Centre de recherche avancée en génomique environnementale de l’Université d’Ottawa, a discuté des effets environnementaux sur les écosystèmes d’eau douce.

Cet exposé porte sur les changements dans les données de base et les méthodes utilisées pour l’évaluation des effets des produits pharmaceutiques dans l’environnement au cours des cinq dernières années. Bien qu’un certain nombre de PPSP soient étudiés par des chercheurs universitaires, ce résumé vise principalement les fibrates et la fluoxétine, composé inhibiteur spécifique du recaptage de la sérotonine (ISRS) que l’on trouve couramment dans les effluents des eaux usées et dans les eaux de surface. Des études ont indiqué que les deux groupes agissaient sur les poissons comme des perturbateurs endocriniens affectant la production des stéroïdes sexuelles (testostérone et oestradiol) et du stress (cortisol). Étant donné que la synthèse des stéroïdes emprunte des voies communes, mais généralement des tissus différents, les outils pour leur étude sont similaires. Les fibrates sont des proliférateurs de peroxisomes (PP) et, en tant que tels, agissent par le biais d’un récepteur nucléaire, le récepteur activé par les proliférateurs de peroxisomes (PPAR) qui s’hétérodimérise avec le RXR (récepteur de l’acide X rétinoïque, aussi un récepteur nucléaire) pour se lier aux éléments de réponse dans les régions promotrices des gènes sensibles aux PP.

Il a été démontré chez la carpe qu’un fibrate, le gemfibrozil, se bioconcentre dans le sang dans une proportion de 400 fois les concentrations trouvées dans l’environnement et réduit le niveau de testostérone de 50 %. Pour comprendre le ou les mécanismes responsables d’un changement aussi important, les niveaux de transcrits des PPAR et d’autres composés dans la voie stéroïdogène ont été examinés. Des effets saisonniers importants ont été trouvés dans tous les paramètres étudiés, ce qui est probablement (bien que non définitif) lié au comportement de reproduction saisonnier de cette espèce. Nous avons également étudié la sécrétion de cortisol induit par l’ACTH en utilisant une préparation de cellules des surrénales d’une truite arc-en-ciel comme modèle qui pourrait être moins dépendante des saisons. En utilisant ce système, nous avons isolé les effets des fibrates sur les enzymes spécifiques dans la voie de synthèse du cortisol. Ce qui est curieux dans ces résultats, c’est qu’en utilisant une préparation similaire, d’autres chercheurs ont montré que le salicylate et l’ibuprofène n’agissaient pas sur les enzymes de la voie d’entrée, mais plutôt au niveau de l’entrée du cholestérol.

Nous avons aussi mis au point un test très sensible, avec des gènes rapporteurs issus de cellules de branchies de truites arc-en-ciel qui réagissent aux fibrates à des concentrations similaires à celles retrouvées dans l’environnement. Enfin, à l’aide d’un jeu ordonné d’échantillons d’ADN complémentaire, il a été démontré que la fluoxétine ne régule pas uniquement de façon positive ou négative un certain nombre de gènes importants, mais régule en particulier négativement l’isotocine. À l’aide de concepts similaires, on a observé que la fluoxétine réduisait le nombre d’œufs produits et l’expression de l’aromatase chez les poissons zèbres. Ces résultats démontrent que nous en savons beaucoup plus sur les mécanismes par lesquels les PPSP agissent sur les poissons, mais en même temps, nous avons des lacunes énormes ne nous permettant pas de comprendre les différentes sensibilités des espèces ou les réponses selon les saisons qui sont constatées et si celles-ci peuvent être liées spécifiquement aux cycles saisonniers de la reproduction, et le rôle des mélanges de produits chimiques, notamment les PPSP et leurs impacts. Il est de toute évidence nécessaire de réaliser d’autres études en utilisant des concentrations similaires de PPSP à celles retrouvées dans l’environnement, une approche toxicocinétique avec des composés parents et des métabolites et une approche multi-générationnelle, mais durant des laps de temps définies et à une exposition chronique, avant d’être en mesure de démontrer l’impact global des PPSP sur les organismes aquatiques, dont les poissons.

Le Dr Katsuji Haya, de la Division des sciences de l’environnement marin de Pêches et Océans Canada, a parlé des effets environnementaux des PPSP sur les écosystèmes marins.

La recherche canadienne portant sur les effets biologiques des PPSP sur les organismes marins est limitée. Voici quelques-uns des domaines qui font l’objet de recherches actives : l’exposition aux effluents urbains et industriels durant la migration des saumons vers la mer, l’exposition, sur le terrain et en laboratoire, aux effluents des eaux usées urbaines, et les effets environnementaux des déchets issus de l’aquaculture des saumons.

Surveillance des effets biologiques à l’aide de moules | Photo : Photos.comEn laboratoire, de jeunes saumons de l’Atlantique ont été exposés à des concentrations sublétales de nonyphénol, d’oestradiol et de méthyltestostérone dans de l’eau douce, pendant une à deux semaines, en mai. Les saumons étaient alors adaptés à l’eau salée ambiante et élevés jusqu’en octobre. Les saumons exposés aux produits chimiques comptaient une plus grande proportion de petits poissons par rapport aux témoins. De même, de jeunes saumons en enclos flottants dans l’estuaire de Miramichi, au Nouveau- Brunswick, pendant une semaine, comptaient une plus grande proportion de petits poissons que ceux élevés dans l’estuaire de Tabusintac, moins touché. De jeunes saumons ont été exposés au nonyphénol, marqués puis relâchés dans la rivière Burrishoole, en Irlande, en 2003 et 2004, et on surveille le retour des saumons adultes.

Des truites arc-en-ciel, des saumons coho et chinook, aux premiers stades de vie et au stade juvénile, ont été exposés à des concentrations d’eaux usées urbaines au point de rejet et à des concentrations similaires à celles retrouvées dans l’environnement, dans l’eau douce et dans l’eau salée. Les analyses des “ produits chimiques émergents ” ont été adaptées aux produits que l’on avait précédemment identifiés comme étant très préoccupants sur le plan des effets biologiques. L’analyse d’un jeu ordonné d’échantillons de gènes de produits chimiques a indiqué de manière significative une régulation positive-négative des gènes principaux; les modifications des gènes liés au système immunitaire et au métabolisme ont prédominé dans la réponse aux effluents d’eaux usées. Les résultats des analyses chimiques individuelles ne sont pas corrélés par les effets biologiques.

Des moules bleues ont été mises en panier d’élevage dans différents endroits à Pictou Harbour, au Nouveau-Brunswick, et à Burrard Inlet, en Colombie-Britannique. On a décelé une toxicité potentielle résultant des effluents d’eaux usées sur le système immunitaire et sur la résistance aux maladies. Les résultats indiquent que les eaux usées traitées et non traitées peuvent moduler le système immunitaire des moules bleues et que la plupart des paramètres immunologiques mesurés étaient sensibles à l’exposition et n’étaient pas différents des résultats observés à partir d’expériences réalisées en laboratoire.

On utilise des antibiotiques dans les opérations d’élevage des salmonidés et l’administration se fait au moyen de la nourriture, fortifiée par des antibiotiques. On a choisi l’oxytétracycline comme antibiotique pour l’élevage des salmonidés dans le Canada atlantique. La présence d’oxytétracycline a été observée dans des échantillons de sédiments collectés en dessous des enclos d’élevage des saumons et le long d’un transect de 100 m sous les enclos, probablement en raison des déchets de nourriture non consommée et des produits d’excrétion des saumons d’élevage. On a également observé des bactéries résistantes aux antibiotiques dans les sédiments. Il n’ y a pas de corrélation entre les concentrations d’oxytétracycline et la présence de bactéries résistantes aux antibiotiques.

Le Dr Tom Edge, de la Recherche sur la protection des écosystèmes aquatiques d’Environnement Canada, a expliqué en quoi la résistance aux antibiotiques était un effet environnemental des PPSP.

La propagation des entérobactéries résistantes aux antibiotiques est de plus en plus un problème de santé publique. Bien que les milieux hospitaliers et le secteur de la vente des aliments au détail sont reconnus de plus en plus comme des sources importantes de ces bactéries, on comprend moins bien encore l’importance de ces sources d’origine hydrique. De grandes quantités d’entérobactéries issues des matières fécales humaines et animales peuvent être rejetées dans les rivières et les lacs qui constituent les sources d’eau utilisées pour la consommation, les activités récréatives ou l’irrigation. Il est nécessaire de mieux comprendre la prévalence de la résistance aux antibiotiques de ces entérobactéries et l’importance de leur présence dans les écosystèmes aquatiques. Le potentiel des analyses de la résistance aux antibiotiques pour le dépistage des sources microbiennes de la pollution fécale requiert aussi d’autres investigations. Escherichia coli est une entérobactérie utile pour l’étude de la résistance aux antibiotiques en raison de son adaptation aux différents tractus gastro-intestinaux des humains et des animaux à sang chaud, et elle est de plus exposée facilement à une variété de traitements médicaux et antibiotiques vétérinaires. En outre, de nombreuses décisions prises dans tout le Canada sur la qualité microbienne de l’eau reposent sur cette bactérie. Nous avons trouvé que les bactéries E. coli provenant de sources d’eaux usées urbaines présentaient généralement un niveau plus élevé de résistance aux antibiotiques que celles issues des déjections d’animaux domestiques ou sauvages. Dans certains cas, ces résultats peuvent être utilisés à des fins de dépistage des sources microbiennes afin de déterminer la source de pollution fécale dans les écosystèmes aquatiques. L’analyse de la résistance aux antibiotiques pour le dépistage des sources semble donner de bons résultats parce que les effets des antibiotiques se produisent principalement au point d’utilisation dans le tractus gastro-intestinal plutôt qu’après une exposition à des niveaux faibles d’antibiotiques dans les écosystèmes aquatiques. Nous avons détecté des bactéries E. coli dans les eaux récréatives du lac Ontario qui sont résistantes aux antibiotiques, à un niveau critique du point de vue clinique, bien qu’elles ne semblent pas être courantes d’après les observations préliminaires. D’autres recherches seront nécessaires afin de déterminer avec précision l’importance des bactéries résistantes aux antibiotiques dans les eaux non traitées utilisées pour la consommation (p. ex. l’eau des puits), les activités récréatives et l’irrigation des cultures vivrières.