Rapport final d'évaluation préalable de la souche F53 de la levure Saccharomyces cerevisiae

Environnement Canada

Santé Canada

Janvier 2017

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Table des matières

Liste des tableaux

Liste des figures

Sommaire

Conformément à l'article 74 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement  [LCPE], les ministres de l'Environnement et de la Santé ont procédé à une évaluation préalable de la souche F53 de la levure Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae F53).

La souche F53 de la levure S. cerevisiae a des caractéristiques en commun avec d'autres souches de l'espèce S. cerevisiae. La levure S. cerevisiae est connue pour sa capacité de fermentation et sa production d'éthanol. Elle est largement utilisée dans les industries boulangère et brassicole et, par conséquent, le lien étroit entre cette levure et les humains remonte à plusieurs siècles. Il existe plusieurs utilisations possibles de la levure S. cerevisiae dans les secteurs industriels, commercial, agricole et de la consommation. Ces utilisations comprennent la production d'aliments, de produits de santé naturels comme les probiotiques, de nourriture pour animaux, de biocarburant, et de substances biochimiques pour la fabrication de produits cosmétiques, de parfums et de médicaments thérapeutiques ainsi que pour la biorestauration et le traitement des eaux usées; la levure S. cerevisiae peut aussi être présente dans tous ces produits.

La levure S. cerevisiae est présente dans une grande variété de niches écologiques, et les utilisations suivantes se sont avérées sans danger par le passé : les rejets dans l'environnement par les activités humaines, l'utilisation dans les probiotiques et la nourriture pour animaux, et l'apport agricole pour la promotion de la croissance des plantes. Les ouvrages scientifiques ne renferment aucun rapport indiquant que la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la Liste intérieure des substances (LIS), cause des effets nocifs pour les invertébrés, les vertébrés ou les plantes terrestres ou aquatiques. Cependant, il existe certains rapports de pathogénicité attribuée à d'autres souches de la levure S. cerevisiae. Ils comprennent : un rapport d'infection chez un chien ayant des antécédents d'utilisation prolongée d'antibiotiques et un rapport d'infection chez des crevettes; des rapports indiquent aussi que la levure S. cerevisiae cause certains effets nocifs pour les nématodes.

Aucune infection humaine n'a été attribuée à la souche F53 de la levure S. cerevisiae, toutefois, certaines souches des levures S. cerevisiae et S. cerevisiae var. boulardii peuvent agir comme agents pathogènes opportunistes chez les personnes immunodéprimées ou qui ont une condition médicale préexistante. Dans la plupart des cas, les infections ont été traitées efficacement par des composés antifongiques. Par rapport aux autres agents pathogènes opportunistes comme la levure Candida albicans, la levure S. cerevisiae est un organisme de faible virulence qui cause rarement des infections chez les personnes en santé. Selon les essais in vitro de Santé Canada, la souche F53 de la levure S. cerevisiae ne possède pas les traits de virulence putatifs qui se trouvent généralement dans les autres souches pathogènes; de plus, des essais de pathogénicité in vivo sur des souris BALB/c âgées de six à huit semaines ont indiqué que la souche F53 de la levure S. cerevisiae ne cause pas d'effets nocifs pour les animaux en santé.

La présente évaluation préalable prend en compte les caractéristiques de la souche F53 de la levureS. cerevisiae susmentionnées à l'égard des effets sur la santé humaine et l'environnement associés à l'utilisation de produits commerciaux et de consommation et des procédés industriels visés par la LCPE, y compris les rejets dans l'environnement par l'entremise de flux de déchets et l'exposition humaine fortuite par l'intermédiaire des milieux naturels. Une conclusion établie en vertu de la LCPE sur la souche F53 de la levure S. cerevisiae n'est pas pertinente à une évaluation, qu'elle n'empêche pas non plus, par rapport aux produits générés par la souche F53 de la levure S. cerevisiae ou en contenant, comme le prévoit la Loi sur les aliments et drogues.

Afin de mettre à jour les renseignements à propos de l'utilisation actuelle, le gouvernement a lancé une enquête pour la collecte obligatoire de renseignements en vertu de l'article 71 de la LCPE [avis en vertu de l'article 71]; elle a été publiée dans la Partie I de la Gazette du Canada le 3 octobre 2009. Les renseignements soumis en réponse à l'avis en vertu de l'article 71 indiquent que la souche F53 de la levure S. cerevisiae a été importée ou fabriquée au Canada en 2008 pour des utilisations dans des produits commerciaux et de consommation, y compris la production d'aliments, de nourriture pour animaux et de boissons, ainsi que dans la recherche et le développement.

En fonction des renseignements disponibles, il est conclu que la souche F53 de la levure S. cerevisiae ne répond pas aux critères énoncés à l'alinéa 64a) ou b) de la LCPE, car elle ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie. Il est aussi conclu que la souche F53 de la levure S. cerevisiae ne répond pas aux critères de l'alinéa 64c) de la LCPE, car elle ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

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Introduction

Conformément à l'article 74 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement  [LCPE], les ministres de l'Environnement et de la Santé sont tenus de procéder à l'évaluation préalable des organismes vivants  ajoutée à la Liste intérieure des substances (LIS) en vertu de l'article105 de la loi afin de déterminer si lesdits organismes présentent ou sont susceptibles de présenter un risque pour l'environnement ou la santé humaine [d'après les critères énoncés à l'article 64 de la LCPE]Note de bas de page 1. La souche F53 de la levure Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) a été ajoutée à la LIS aux termes du paragraphe 105(1) de la LCPE parce qu'elle a été fabriquée ou importée au Canada entre le 1er janvier 1984 et le 31 décembre 1986, et parce qu'elle a été introduite ou rejetée dans l'environnement sans être assujettie aux conditions de la LCPE ou de toute autre loi fédérale ou provinciale.

La présente évaluation préalable tient compte des renseignements sur les risques tirés du domaine public et de données de recherche non publiées de chercheurs de Santé CanadaNote de bas de page 2, ainsi que des commentaires d'examinateurs scientifiques. Les renseignements liés à l'exposition ont aussi été obtenus à partir du domaine public et des renseignements découlant de l'avis obligatoire en vertu de l'article 71 de la LCPE  publié le 3 octobre 2009 dans la Partie I de la Gazette du Canada. De plus amples précisions concernant la méthode d'évaluation des risques utilisée se trouvent dans le « Cadre d'évaluation scientifique des risques liés aux micro-organismes réglementés en vertu de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement, 1999 » (Environnement Canada et Santé Canada, 2011).

Dans le présent rapport, les données propres à la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, sont ainsi indiquées.. Lorsque les données propres à la souche n'étaient pas disponibles, des données de substitution provenant de recherches documentaires ont été utilisées. Lorsqu'il y a lieu, les recherches documentaires sur l'organisme comprenaient ses synonymes ainsi que ses noms communs et périmés. Les organismes de substitution sont identifiés dans chaque cas au niveau taxonomique fourni par la source. Les recherches documentaires ont été effectuées à l'aide de bases de données de publications scientifiques (SCOPUS, Google Scholar, CAB Abstracts et PubMed du NCBI), de recherches sur le Web, et de termes de recherche clés afin de cerner les dangers pour la santé humaine et l'environnement. Les renseignements déterminés jusqu'en avril 2015 ont été pris en compte afin d'être inclus dans le présent rapport.

Décisions d'autorités compétentes sur le plan national et international

Échelle nationale

Selon l'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) [communication personnelle, ASPC, 2014], en tant qu'espèce, la levure S. cerevisiae est un organisme du groupe de risque 1 pour les humains et les animaux terrestres. Les agents biologiques du groupe de risque 1 sont ceux qui pourraient infecter une personne ou un animal, mais qui sont peu susceptibles de le faire. Ces agents biologiques présentent un faible risque pour la santé des personnes et des animaux ainsi qu'un faible risque pour la santé publique, le bétail et la volaille.

En vertu du Règlement sur les aliments et drogues (B.13.021), de la levure sèche inactive de l'espèce S. cerevisiae peut être présente dans le pain en quantité d'au plus deux parties en poids par 100 parties de farine employée (Santé Canada, 2014a).

De plus, la levure S. cerevisiae est incluse dans la monographie sur les probiotiques de la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance. Les produits renfermant des ingrédients faisant référence à la monographie dans le cadre d'une demande de licence de mise en marché doivent répondre aux spécifications données dans la monographie, y compris l'identification des espèces, la caractérisation des souches, la démonstration de la stabilité et de la viabilité, et la détermination de l'innocuité au moyen d'une évaluation génomique des traits de virulence. Des étiquettes doivent aussi mentionner la contre-indication chez les personnes immunodéprimées (Santé Canada, 2014b).

Aucun pesticide actuellement inscrit en vertu de la Loi sur les produits antiparasitaires de l'Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) ne renferme la levure S. cerevisiae comme matière active (ARLA, 2014; communication personnelle, ARLA, 2014).

La levure S. cerevisiae n'est pas un phytoravageur réglementé en vertu de la Loi sur la protection des végétaux de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA), et les espèces du genre Saccharomyces non recombinantes ne nécessitent pas un permis d'importation pour la protection des végétaux émis par l'ACIA (ACIA, 2005). De plus, aucun supplément microbien végétal renfermant la levure S. cerevisiae n'est actuellement inscrit en vertu de la Loi sur les engrais de l'ACIA.

La levure sèche de brasserie de la levure S. cerevisiae, la levure déshydratée et la culture de levure sont toutes inscrites comme des produits biologiques qui peuvent être utilisés dans l'élevage de bétail biologique en vertu des normes canadiennes des Systèmes de production biologique, « Produits de soin de santé et auxiliaires de la production animale » de l'ACIA (ACIA, 2012).

De plus, la levure active et la levure déshydratée du genre Saccharomyces sont inscrites comme des ingrédients qui ont été évalués et approuvés par l'ACIA pour la fabrication, l'importation et la vente aux fins d'utilisation dans la nourriture pour bétail (en vertu des annexes IV et V du Règlement de 1983 sur les aliments du bétail) au Canada (ACIA, 2012a). Les sous-produits de la fabrication d'éthanol renfermant la levure S. cerevisiae sont aussi considérés comme acceptables dans les drêches utilisées pour la nourriture pour animaux, à condition que des souches approuvées par l'ACIA soient utilisées (ACIA, 2014; communication personnelle, ACIA, 2014).

Échelle internationale

L'Environmental Protection Agency des États-Unis (USEPA) a évalué la levure S. cerevisiae non recombinante et a recommandé une exemption progressive en vertu de la Toxic Substances Control Act (USEPA, 1997).

Plusieurs souches recombinantes et non recombinantes de la levure S. cerevisiae ont été reconnues comme étant inoffensives par la Food and Drugs Administration des États-Unis (USFDA). Elles comprennent les suivantes : GRN 422, pour son utilisation dans la réduction de l'acrylamide dans diverses transformations des aliments; GRN 120 et 350, pour leur utilisation comme culture de départ dans la fermentation de boissons; et GRN 175, pour son utilisation dans la réduction de l'uréthane dans les boissons fermentées (USFDA, 2002-2013).

Selon l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA), la levure S. cerevisiae est présumée sûre pour l'utilisation dans la nourriture pour animaux et dans l'ensemble de la chaîne alimentaire avec quelques conditions supplémentaires, comme il est expliqué dans ses publications sur la présomption d'innocuité reconnue. Pour les souches capables de croître à des températures égales ou supérieures à 37 °C, les conditions supplémentaires comprennent la mise à l'essai de la sensibilité aux antimycotiques d'importance clinique pour les humains ou les animaux. Dans le cas de la levure S. cerevisiae var. boulardii, le comité de l'EFSA recommande une contre-indication chez les patients dont l'état de santé est fragile et ceux ayant un cathéter veineux central, de même que l'établissement d'un protocole précis concernant son utilisation comme probiotique (EFSA, 2007; EFSA, 2010; EFSA, 2011; EFSA, 2012).

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1. Évaluation des risques

1.1 Caractérisation de la souche F53 de la levure Saccharomyces cerevisiae

1.1.1 Identification taxonomique et historique des souches

Nom binomial : Saccharomyces cerevisiae

Désignation taxonomique :

Règne : Champignons
Embranchement : Ascomycota
Classe : Hémiascomycètes
Ordre : Saccharomycetales
Famille : Saccharomycetaceae
Genre : Saccharomyces
Espèce : cerevisiae Hansen, téléomorphe
Souche : F53

Synonymes et noms périmés : Les rapports de l'utilisation du nom Saccharomyces cerevisiae remontent à 1883, et une liste exhaustive de synonymes est disponible dans le répertoire Catalogue of Life et dans la dernière édition du livre The Yeasts, a Taxonomic Study. Le nom actuellement accepté et le plus couramment utilisé pour cet organisme est Saccharomyces cerevisiae (Vaughan-Martini et Martini, 2011; Roskov et al., 2014).

Forme imparfaite de : Candida robusta Diddens et Lodder

Historique de la souche : La souche F53 de la levure S. cerevisiae est produite par Lesaffre Yeast Corporation (LYC), aux États-Unis depuis le milieu des années 1970, et elle fait partie de sa souchothèque depuis 1953. Aucun renseignement sur la source de l'isolation de la souche F53 de la levure S. cerevisiae n'est disponible.

Phylogénie du genre Saccharomyces (sensu stricto) : La levure S. cerevisiae est l'un des huit membres acceptés du genre Saccharomyces (sensu stricto), en plus des levures S. paradoxus, S. mikatae, S. arboricolus, S. kudriavzevii, S. bayanus, S. pastorianus et S. cariocanus (Naumov et al., 2000). Chaque membre de ce complexe est isolé des autres membres sur le plan reproducteur; toutefois, tous les membres peuvent se croiser pour créer des hybrides F1 viables qui peuvent croître par voie asexuée, mais qui sont stériles (Hittinger, 2013; Naumov et al., 2000). Des rapports indiquent que plusieurs hybrides stériles interspécifiques faisant partie de ce complexe sont présents dans des milieux naturels et industriels (Liti et Louis, 2005; Liti et al., 2009; Novo et al., 2009; Sipiczki, 2008). Plus particulièrement, les effets bénéfiques sur la santé de la levure Saccharomyces cerevisiae var. boulardii, une variante génétique de la levure S. cerevisiae, sont largement documentés, tout comme son rôle dans des infections cliniques, La levure S. cerevisiae var. boulardii est considérée comme un hybride stérile des levures S. cerevisiae et S. paradoxus, bien qu'elle soit capable de former des hybrides fertiles lorsqu'elle se croise avec des souches haploïdes ou diploïdes de la levure S. cerevisiae (Edwards-Ingram et al., 2007; Van Der Aa Kühle et Jespersen, 2003; Vaughan-Martini et Martini, 2011). Toutefois, de récentes analyses du génome complet démontrent que la levure S. cerevisiae var. boulardii se regroupe fermement chez les populations européennes (pour la vinification) de la levure S. cerevisiae, avec une certaine introgression des gènes de la levure S. paradoxus (communication personnelle, McCusker, 2015). L'introgression des gènes de la levure S. paradoxus est courante parmi les souches de la levure S. cerevisiae (Strope et al., 2015).

1.1.1.1. Caractéristiques phénotypiques et moléculaires

La présente section vise à décrire les méthodes qui peuvent être utilisées pour confirmer l'identité de la souche F53 de la levure S. cerevisiae et la distinguer des autres souches de la levure S. cerevisiae, en particulier les souches des levures S. cerevisiae et S. cerevisiae var. boulardii qui ont été associées à des infections humaines. En milieu clinique, des méthodes rapides basées sur les paramètres biochimiques et métaboliques sont utilisées. Elles comprennent les suivantes : API 20C AUX, API 32C, VITEK 2 et YT Microplate de Biolog (Denittis et al., 2010; Khambhaty et al., 2013; Loïez et al., 2006; Verweij et al., 1999). Toutefois, une approche polyphasique est importante pour générer une solide identification taxonomique qui permet une différenciation claire entre la levure S. cerevisiae et les espèces pathogènes du genre Saccharomyces étroitement apparentées (Barnett et al., 2000; Vaughan-Martini et Martini, 2011).

Propriétés morphologiques : Les propriétés morphologiques de la souche F53 de la levure S. cerevisiae concordent avec celles de la souche type ATCC 18824 de la levure S. cerevisiae, de la souche de référence ATCC MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii et de la souche clinique YJM 309 de la levure S. cerevisiae (Tableau 1-1). Toutes les souches de la levure S. cerevisiae qui ont été mises à l'essai par Santé Canada démontraient des colonies butyreuses claires et une surface opaque lisse parfois soulevée ou pliée lorsqu'elles étaient déposées sur une gélose d'extrait de levure, de peptone et de dextrose (YPD). La souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la Liste intérieure des substances (LIS), croît entre 25 °C et 40 °C, mais elle n'a pas crû à 42 °C (Tableau 1-1). Santé Canada a aussi mis à l'essai la capacité de la levure S. cerevisiae à entamer une croissance pseudohyphale (filaments pseudo-mycéliens) et invasive sur un milieu de culture de dextrose pauvre en ammoniac synthétique (SLAD) pauvre en azote et une gélose farine de maïs. La souche F53 de la levure S. cerevisiae, la souche ATCC 18824 de la levure S. cerevisiae et la souche ATCC MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii n'ont pas formé de filaments pseudo-mycéliens ni entamé de croissance invasive sur une gélose farine de maïs ou un milieu de culture SLAD, tandis que la souche clinique YJM 309 a entamé une croissance pseudohyphale et invasive sur une gélose farine de maïs et un milieu de culture SLAD. De plus, il a été déterminé que la souche F53 de la levure S. cerevisiae est sensible à la plupart des antifongiques mis à l'essai et que son profil de sensibilité antifongique différait de celui de la souche ATCC MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii et de la souche clinique YJM 309 de la levure S. cerevisiae.

Tableau 1-1 : Propriétés morphologiques de la souche F53 de la levure S. cerevisiae
CaractéristiquesS. cerevisiaeaS. cerevisiae
(souche F53)b
S. cerevisiae
(souche ATCC 18824)b
S. cerevisiae var. boulardii
(souche ATCC MYA-796)b
S. cerevisiae
(souche YJM 309)b
Croissancec à 25 °C+++++
Croissancec à 37 °Cv++++
Croissancec à 40 °Ca+-++
Croissance c à 42 °Ca----
Plage de température de croissance sur YPD25-35 °C25-40 °C25-35 °C25-40 °C25-40 °C
Morphologie des colonies sur 5 % de gélose extrait de malt à 25 °CColonies butyreuses de couleur crème clair; surface opaque et lisse parfois soulevée ou pliéeColonies butyreuses de couleur crème clair; surface opaque et lisse parfois soulevée ou pliéeColonies butyreuses de couleur crème clair; surface opaque et lisse parfois soulevée ou pliéeColonies butyreuses de couleur crème clair; surface opaque et lisse parfois soulevée ou pliéeColonies butyreuses de couleur crème clair; surface opaque et lisse parfois soulevée ou pliée
Croissance sur une gélose farine de maïsFormation de filaments pseudo-mycéliens absente ou rudimentaireAucun filament pseudo-mycélien observéAucun filament pseudo-mycélien observéAucun filament pseudo-mycélien observéFilaments pseudo-mycéliens observés
Croissance pseudohyphale sur un milieu de culture SLADvAucune observéeaAucune observéeObservée
Croissance invasive sur milieu de culture SLADvAucune observéeaAucune observéeObservée
Profil de sensibilité antifongiquedvSensible à 9 antifongiques (sur 10); résistance à la griséofulvine seulementSensible aux 10 antifongiques mis à l'essaiSensible à 7 antifongiques (sur 10); résiste à la griséofulvine, à l'itraconazole et à la terbinafineSensible à 5 antifongiques (sur 10); résiste à la griséofulvine, à l'amphotéricine B, à la 5-fluorocytosine, à l'itraconazole et à la terbinafine

« + » démontre un résultat positif; « - » démontre un résultat négatif; « v » démontre un résultat variable; « a » démontre qu'aucune donnée n'est disponible
a Résultats résumés de plusieurs souches de la levure S. cerevisiae; adaptation de Barnett et al., 2000; Vaughan-Martini et Martini, 2011).
b Résultats d'essais réalisés par le Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada.
c Croissance sur une culture d'extrait de levure, de peptone et de dextrose (YPD).
d Les données sur la sensibilité antifongique sont présentées dans le tableau 1-4 du présent rapport.

Propriétés biochimiques : La souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, a aussi démontré un profil biochimique comparable (Tableau 1-2) pour la fermentation du maltose, la fermentation du mélibiose, l'utilisation de l'inuline, la croissance sans vitamine et la croissance sur du mannitol et du glycérol par rapport aux autres souches de la levure S. cerevisiae mises à l'essai, à l'exception de la souche type, ATCC 18824, qui n'a pas crû en l'absence de vitamines. Par rapport aux autres espèces de Saccharomyces du genre Saccharomyces (sensu stricto), la souche F53 de la levure S. cerevisiae avait une propriété d'utilisation de l'inuline semblable à celle de la levure S. kudriavzeii, et sa capacité à croître sans vitamine était semblable à celle de la levure S. bayanus (Vaughan-Martini et Martini, 2011).

Tableau 1-2 : Propriétés biochimiques de la souche F53 de la levure S. cerevisiae
CaractéristiquesFermentation
du maltose
Fermentation
du mélibiose
Utilisation
de l'inuline
Croissance
sans vitamine
MannitolGlycérol
S. cerevisiae
(souche F53)b
+-++--
S. cerevisiae
(souche ATCC 18824)b
+-+---
S. cerevisiae var. boulardii
(souche ATCC MYA-796)b
+-++--
S. cerevisiae
(souche YJM 309)b
+-++--
S. arboricolusa-+-+v-
S. bayanus var. bayanusa+v-+v+
S. bayanus var. uvaruma+v-+v+
S. cariocanusa----+a
S. cerevisiaea+----v
S. kudriavzeii+-+-vv
S. mikataea+--+-
S. paradoxusav---+v
S. pastorianusa+----v

« + » démontre un résultat positif; « - » démontre un résultat négatif; « v » démontre un résultat variable; « a » démontre qu'aucune donnée n'est disponible
a Résultats résumés tirés du livre The Yeasts, a Taxonomic Study (Vaughan-Martini et Martini, 2011);
b Résultats d'essais réalisés par le Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada. Les résultats représentent les moyennes des expériences en double.

Propriétés moléculaires : Le génome de la levure S. cerevisiae est le premier génome eucaryote qui a été entièrement séquencé. Le séquençage a principalement été fait pour la souche de laboratoire S288c et ses dérivés (Clayton et al., 1997; Goffeau et al., 1996). Les principales caractéristiques moléculaires de la levure S. cerevisiae sont présentées dans le Tableau 1-3.

Tableau 1-3 : Propriétés moléculaires de la souche S288C de la levure S. cerevisiaea
CaractéristiquesSouche S288C de la levure
S. cerevisiae et ses dérivés
PloïdieHaploïde ou diploïde
Chromosomes assemblés16
Taille du génome (haploïde)12.157 Mb
Total de gènes8068
Gènes de codage6607
Cadres de lecture ouverts vérifiés5097
Gènes de l'ARNt299
Gènes de l'ARNr27
Petit ARN nucléaire (ARNpn)77
Gènes d'éléments transposables90
Rétrotransposon50
Numéros d'enregistrement
des séquences génomiques
NC_001133 à NC_001224

a Adaptation de la base de données Saccharomyces Genome Database, 2014 (en date du 11 juillet 2014)

L'opéron de l'ARN ribosomique de la levure S. cerevisiae comprend la petite sous-unité (SSU) 18S et un espaceur transcrit interne (ITS) comprenant ITS1, l'unité ribosomique 5.8S et ITS2, qui est suivi de la grande sous-unité (LSU) 25S, dont les 600 à 900 premières paires de bases (pb) comprennent les régions divergentes D1/D2/D3. Les régions des séquences génétiques de l'ARNr 18S et 5.8S de l'espaceur transcrit interne (ITS1 et ITS2) [Airola et al., 1999; Molina et al., 1992] ainsi que la région D1/D2 des séquences génétiques de l'ARNr 26S ont été grandement utilisées dans l'identification des souches de la levure S. cerevisiae (Esteve-Zarzoso et al., 2004; Kurtzman et Robnett, 1998). Les amorces ITS1 et LR7, utilisées pour amplifier l'ITS et les premiers 1,5 kb de la LSU, sont présentées dans la Figure 1-1 (White et al., 1990). Le Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche a utilisé ces amorces pour séquencer ITS 1 et ITS2, et les régions D1/D2 de la LSU 25S, pour amplifier environ 2,3 kb de l'opéron de l'ARN ribosomique de la souche F53 de la levure S. cerevisiae (Tableau 1-3  ). Les autres souches séquencées aux fins de comparaisons comprennent les suivantes : souche ATCC 18824 de la levure S. cerevisiae (souche type); souche CECT 10431 de la levure S. cerevisiae (souche alimentaire); souche YJM 309 de la levure S. cerevisiae (souche clinique); et souche ATCC MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii (souche de référence).

Figure 1-1 : Représentation schématique de l'opéron de l'ARN ribosomique et des positions des amorces (ITS1 et LR7) de la levure S. cerevisiae utilisées pour l'analyse séquentielle
Représentation schématique de l'opéron de l'ARN ribosomique et des positions des amorces (ITS1 et LR7) de la levure S. cerevisiae utilisées pour l'analyse séquentielle (voir description longue ci-dessous)
Longue description pour la figure 1-1

La figure est une représentation de l’opéron de l’acide ribonucléique ribosomique de S. cerevisiae. L’opéron renferme la petite sous-unité (SSU) 18S et un espaceur transcrit interne (ITS) comprenant ITS1, la sous-unité d’ADN ribosomique (ADNr) 5.8S, et ITS2, qui est suivi de la grande sous-unité (LSU) d’ADNr 25S, dont les 600 à 900 premières pb comprennent les régions divergentes D1/D2/D3. La figure montre également les positions de deux amorces, à savoir ITS1 et LR7, qui ont été utilisées pour l’amplification l’ITS et du premier 1,5 kb de la LSU.

L'alignement de multiples séquences au moyen de la bibliothèque d'identification des champignons Microseq® D2 LSU démontrent que la séquence ITS de la souche F53 de la levure S. cerevisiae correspond aux autres souches de la levure S. cerevisiae; elle a une correspondance à 100 % avec la souche ATCC 18824 de la levure S. cerevisiae et une correspondance à 99,86 % avec la souche ATCC 9763 de la levure S. cerevisiae (Tableau A-2 ). Santé Canada a aussi réalisé une analyse phylogénique au moyen des séquences déterminées ainsi que des séquences des espèces du genre Saccharomyces disponibles publiquement selon les entrées du National Center for Biotechnology Information (NCBI). Le dendrogramme découlant de cette analyse (Figure 1­2) démontre que la souche F53 de la levure S. cerevisiae est étroitement apparentée à d'autres souches des levures S. cerevisiae et S. cerevisiae var. boulardii. Le dendrogramme révèle aussi que l'analyse séquentielle d'ITS 1 et d'ITS 2 et des régions D1/D2 de la LSU 25S n'est pas suffisante pour distinguer la souche F53 de la levure S. cerevisiae de la souche ATCC 18824 de la levure S. cerevisiae, de la souche CECT 10431 de la levure S. cerevisiae, de la souche YJM 309 de la levure S. cerevisiae ou de la souche ATCC MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii.

Figure 1-2 : Arbre phylogénique généré par des scientifiques de Santé Canada au moyen des séquences ITS déterminées à l'interne ou identifiées à partir de recherches documentaires
Arbre phylogénique généré par des scientifiques de Santé Canada au moyen des séquences ITS déterminées à l'interne (voir longue description ci-dessous)
Longue description pour la figure 1-2

La figure montre la relation phylogénétique de la souche F53 de S. cerevisiae inscrite sur la LIS avec les autres souches de S. cerevisiae et les autres membres du complexe du genre Saccharomyces (sensu stricto). Les séquences nucléotidiques pour l’opéron ribosomique de la souche F53 de S. cerevisiae, de la souche ATCC 18824 de S. cerevisiae, de la souche CECT 10431 de S. cerevisiae, de la souche YJM 309 de S. cerevisiae, de la souche ATCC MYA-796 de S. cerevisiae var. boulardii, générées par Santé Canada, ont été comparées avec les séquences nucléotidiques accessibles au public du complexe du genre Saccharomyces (sensu stricto). L’arbre phylogénétique montre que la souche F53 de S. cerevisiae est étroitement apparentée aux autres souches de S. cerevisiae et de S. cerevisiae var. boulardii comparées dans cette étude. Le dendrogramme révèle aussi que l’analyse des séquences ribosomiques n’est pas suffisante pour distinguer la souche F53 de S. cerevisiae des autres souches de S. cerevisiae.

sur l'ADN ont souligné les difficultés pour faire une distinction, avec fiabilité, entre les souches de la levure S. cerevisiae et de la levure S. cerevisiae var boulardii, ainsi que pour distinguer les souches de source clinique des souches de source non clinique (p. ex. sources alimentaires, probiotiques ou environnementales). Voici des exemples : analyse des transposons de levure (éléments des transposons de levure et séquences delta); pyroséquençage d'une région hypervariable d'ITS2; polymorphismes des fragments de restriction des séquences de gène ARNr; caryotypage du microréseau et polymorphismes de longueur de chromosomes (Borman et al., 2010; Casaregola et al., 2011; Ness et al., 1993; Pannanusorn et al., 2012; Pryce et al., 2006).

Ces méthodes n'ont pas permis de distinguer avec fiabilité les souches virulentes des souches avirulentes de la levure S. cerevisiae et de la levure S. cerevisiae var. boulardii (Büchl et al., 2010; de Llanos et al., 2006b; Diezmann et Dietrich, 2009; Enache-Angoulvant et al., 2010; Hennequin et al., 2001; Klingberg et al., 2008; Muller et al., 2011). Par exemple, Klingberg et al. (2008) ont indiqué que même si des isolats alimentaires, probiotiques, environnementaux et cliniques démontraient une tendance générale de groupement dans les groupes, aucun groupement parfait n'a été observé. Certaines souches alimentaires et probiotiques se groupaient dans de plus grands groupements de souches cliniques. De même, des variations pangénomiques pour divers sites polymorphiques dans une collection diverse de 63 échantillons de souches de la levure S. cerevisiae provenant de différentes niches écologiques (bière, pain, vignobles, personnes immunodéprimées, diverses fermentations et nature) ont révélé que les isolats cliniques sont répartis parmi tous les sous-groupes (Schacherer et al., 2009).

Des études de polymorphisme illustrent aussi la diversité génétique de la levure S. cerevisiae; en particulier, les isolats cliniques démontrent des niveaux élevés de diversité génétique par rapport aux isolats environnementaux. Les isolats cliniques partagent aussi des similarités génétiques avec la souche de laboratoire S288C, les levures de boulangerie commerciales S. cerevisiae et S. cerevisiae var. boulardii, et les isolats environnementaux. Cela laisse entendre une vraisemblance d'ascendance commune, en plus de donner à penser que les isolats commerciaux et environnementaux pourraient coloniser les tissus humains de façon opportuniste (Carreto et al., 2008; de Llanos et al., 2004; de Llanos et al., 2006a; Muller et McCusker, 2009; Schacherer et al., 2009).

De même, la détermination de l'empreinte métabolique au moyen de la spectrométrie de masse a aussi révélé que les profils métaboliques des souches cliniques sont plus diversifiés que ceux des souches non cliniques. Dans cette étude, les concentrations différentielles en métabolites ont été déclarées afin de faire une distinction entre les souches des groupes cliniques, non cliniques et probiotiques; cependant, certains isolats cliniques étaient aussi liés aux souches de boulangerie et probiotiques sur le plan métabolique (McKenzie et al., 2008).

Bien que les méthodes actuellement disponibles ne permettent pas de faire une distinction entre la souche F53 de la levure S. cerevisiae et les souches des levures S. cerevisiae etS. cerevisiae var. boulardii pertinentes d'un point de vue clinique, le séquençage complet du génome et l'analyse des variations du nombre de copies et des polymorphismes dans d'autres régions peuvent révéler des différences génétiques entre la souche F53 de la levure S. cerevisiae et les autres souches.

1.1.2 Propriétés biologiques et écologiques

1.1.2.1 Présence naturelle

En tant qu'espèce, la levure S. cerevisiae a été isolée de diverses niches écologiques y compris des vignobles, des sols forestiers, des terrains boisés naturels, des écorces d'arbres, des insectes, des poissons et des mammifères, dont des humains. Toutefois, sa répartition est souvent associée à des substrats précis qui renferment des niveaux élevés de sucres fermentescibles (p. ex. vins, bières, fruits, jus de fruits, boissons gazeuses, canne à sucre, vinaigre) et où des souches domestiques ont été rejetées dans l'environnement par des activités humaines (p. ex. vineries et usines de fermentation) [Cray et al., 2013; Dequin et Casaregola, 2011; Naumov et al., 1996; Raspor et al., 2006; Wang et al., 2012; Sampaio et Goncalves, 2008]. La levure S. cerevisiae est utilisée depuis des milliers d'années dans la production de pain et de boissons fermentées. Tout au long de son histoire récente de domestication aux fins d'utilisation dans la cuisson et le brassage (depuis 1953 par LeSaffre Yeast Corporation), la souche F53 de la levure S. cerevisiae a été rejetée dans l'environnement.

1.1.2.2 Survie, persistance et dispersion dans l'environnement

Il a été indiqué que la levure S. cerevisiae ne survit pas et ne persiste pas dans des environnements qui n'ont pas assez de sucre ou de matière organique; toutefois, elle peut devenir une espèce dominante dans les habitats avec des niveaux élevés de sucre ou d'éléments nutritifs (Cray et al., 2013). Par exemple, les poires, les prunes et les grains de raisin endommagés ainsi que les figues avariées ont des niveaux plus élevés de levure S. cerevisiae que les fruits intacts (Mortimer et Polsinelli, 1999). De même, pendant la digestion anaérobie des déchets biologiques, l'abondance relative des espèces du genre Saccharomyces augmentait pendant la digestion, ce qui indique qu'elles peuvent proliférer dans des conditions anoxiques dans le réacteur avec des éléments nutritifs assimilables biologiques (Ritari et al., 2012). Aussi, plusieurs phylotypes appartenant à la famille des Saccharomycetaceae étaient dominants durant la phase mésophile initiale de faible pH, ainsi que durant la phase thermophile d'un processus de compostage comprenant des déchets municipaux, des déchets biologiques industriels et des déchets verts de jardin (Hultman et al., 2010). Aucune caractérisation des espèces n'a été faite dans l'une des deux études ci-dessus; par conséquent, il n'est pas clair si la levure S. cerevisiae est également capable de tolérer des conditions aussi variables.
Dans les milieux aquatiques, la levure S. cerevisiae a été isolée à plusieurs reprises de sédiments avec une forte teneur en matières organiques, qui ont été recueillis dans des emplacements où des effluents industriels d'usines sucrières ou des eaux usées domestiques ont été rejetés (Sagea et al., 1997). La levure S. cerevisiae inoculée artificiellement n'a pas réussi à survivre dans les eaux d'égout et les eaux lacustres (Liang et al., 1982) et a baissé de deux ordres d'importance en 40 jours dans de l'eau non stérile (pH 6.5) [Ando et al., 2005]. La levure S. cerevisiae n'a pas survécu plus de 20 jours dans de l'eau non stérile ou de l'eau d'égout (Fujimura et al., 1994).
Dans les environnements édaphiques, la survie de la levure S. cerevisiae dépend de plusieurs facteurs, notamment la température, l'eau de saturation et le type de sol, ainsi que de la disponibilité des sucres et des matières organiques. La levure S. cerevisiae inoculée artificiellement n'a pas réussi à survivre plus de 14 jours dans du loam sableux ou plus de 31 jours dans de l'argile limoneuse; de plus, les taux de déclin étaient plus faibles à 10 °C qu'à 20 °C (Vahjen et al., 1997). Dans du sol non stérile, la levure S. cerevisiae n'a pas survécu plus de 20 jours (réduction de six log) [Fujimura et al., 1994]. Lorsque la levure commerciale S. cerevisiae utilisée dans la vinification a été rejetée en grandes quantités comme des résidus liquides ou solides de vin dans l'environnement autour de la vinerie, il a été déterminé qu'elle survit pendant douze mois après le rejet, mais elle n'a pas été détectée deux ans plus tard (Cordero-Bueso et al., 2011). Il n'est pas clair si la variabilité de la survie dans les milieux aquatiques et dans le sol est causée par des conditions expérimentales différentes, y compris la disponibilité des éléments nutritifs, ou si elle représente des différences inhérentes dans la capacité de survie des différentes souches de l'espèce.

La levure S. cerevisiae rejetée dans l'environnement ne se dispersait pas rapidement. Elle n'est pas facilement transportée dans l'atmosphère; toutefois, il est proposé que les oiseaux et les insectes volants agissent comme vecteurs de la dispersion de la levure (Garijo et al., 2011; Goddard et al., 2010; Mortimer et Polsinelli, 1999; Stefanini et al., 2012). Les populations naturelles de la levure S. cerevisiae qui résident dans des vignobles (dans des grains de raisin, des feuilles, de l'écorce et du sol) demeuraient des populations discrètes des cellules végétatives et des spores haploïdes; aucune large dispersion n'a été déclarée (Cordero-Bueso et al., 2011). Au cours de l'étude de trois ans, la levure S. cerevisiae indigène a été isolée du sol une seule fois; de plus, aucun renseignement n'indique si des résidus de levure commerciale ont été rejetés dans ce sol de vignoble avant l'étude. Des souches de levure de vin commerciale S. cerevisiae rejetées dans des vignobles en France et au Portugal ont été récupérées dans un rayon de 10 à 200 mètres du site de rejet, et la migration a été largement médiée par les eaux de ruissellement. Les souches introduites ont subi des fluctuations naturelles d'apparition et de disparition comme les souches indigènes, mais elles n'ont pas réussi à persister définitivement dans les champs d'introduction (Valero et al., 2005).

1.1.2.3. Cycle biologique

La levure S. cerevisiae est une levure saprophyte, homothallique et unicellulaire avec un cycle biologique complexe. Elle peut exister dans un état haploïde et diploïde. Lorsque les éléments nutritifs ne sont pas restrictifs, les cellules haploïdes et diploïdes prolifèrent par bourgeonnement multilatéral (Herskowitz, 1988), tandis que dans des conditions où les éléments nutritifs sont réduits, leur croissance s'arrête lorsqu'elles sont des cellules à la phase stationnaire (Dickinson et Schweizer, 2004). Les cellules diploïdes peuvent entrer en méiose et produire des ascospores haploïdes confinées à l'intérieur d'une épaisse paroi des spores, qui leur permet de mieux résister aux facteurs de stress environnemental par rapport aux cellules haploïdes. La capacité à produire des ascospores dans des conditions de privation contribue à la distribution dans de nouveaux environnements et fournit une meilleure protection et de meilleures chances de survie lorsque les conditions sont restrictives (Brown et al., 2014; Cray et al., 2013; Smits et al., 2001; Van Mulders et al., 2011).

Les cellules diploïdes de certaines souches de la levure S. cerevisiae peuvent produire une croissance pseudohyphale dans des conditions d'azote limité (Gimeno et al., 1992), tandis que les cellules haploïdes peuvent former des filaments (cellules enchaînées) qui peuvent envahir la surface de gélose (phénotype de croissance invasive) lorsqu'elles croissent sur un milieu de culture riche en éléments nutritifs durant une période prolongée (Roberts et Fink, 1994). La croissance pseudohyphale et les filaments invasifs permettent la recherche d'éléments nutritifs et la colonisation de nouveaux substrats, ce qui fournit un avantage en matière de croissance et favorise la survie en nature (Dickinson et Schweizer, 2004; Smits et al., 2001; Cullen et Sprague, 2012).

Les souches de la levure S. cerevisiae utilisées dans les processus de fermentation manifestent des niveaux élevés d'hétérozygotie en raison des duplications génomiques et des variations du nombre de copies des gènes entraînant une aneuploïdisation et une polyploïdisation (Dunn et al., 2012). La plupart des souches de la levure S. cerevisiae utilisées pour le pain sont tétraploïdes. La levure sèche Red Star de Universal Foods (LYC, 2001) est polyploïde et aneuploïde (Casey et al., 1989). Le degré de ploïdie de la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, n'est pas connu; par conséquent, une hypothèse prudente selon laquelle elle pourrait probablement se comporter comme un polyploïde a été appliquée. La polyploïdie et l'hétérogénéité contribuent à la hausse de la production d'énergie et des taux de croissance, ce qui entraîne une plus grande survie et une meilleure adaptation aux facteurs de stress (Cray et al., 2013; Dequin et Casaregola, 2011; Legras et al., 2007).

1.1.2.4 Paramètres de croissance

La levure S. cerevisiae est une espèce ayant une capacité d'adaptation élevée par rapport aux autres levures (Brown et al., 2014; Cray et al., 2013). Elle peut croître dans une large plage de températures, de 0 °C à 45 °C (Cray et al., 2013). La température de croissance optimale pour la plupart des souches est de 25 à 30 °C; toutefois, la levure S. cerevisiae est une espèce thermotolérante par rapport aux autres membres du genre Saccharomyces (sensu stricto). Certaines souches de la levure S. cerevisiae peuvent croître à des températures plus élevées (>37 °C) et sont viables jusqu'à 58 °C (Fietto et al., 2004). La levure S. cerevisiae est aussi capable de tolérer de basses températures (Schade et al., 2004) et de s'adapter à des températures près du point de congélation; par conséquent, elle peut maintenir sa viabilité même à 4 °C (Murata et al., 2006).

La levure S. cerevisiae peut croître dans une large plage de pH (de 2,75 à 5,2) [Serra et al., 2005; Charoenchai et al., 1998; Arroya-Lopez et al., 2009; Belloch et al., 2008], bien qu'il ait été déclaré que certaines souches sont tolérantes à l'acide et peuvent maintenir une viabilité à 75 % à un pH de 2,0 (Fietto et al., 2004). La levure S. cerevisiae peut croître dans une large plage de concentrations de sel entre 0 % et 5 % de chlorure de sodium (NaCl) [Hohmann, 2002]. Les concentrations de NaCl supérieures à 2 % réduisaient son taux de croissance avec une augmentation de la production de glycérol (Wei et al., 1982).

La levure S. cerevisiae peut aussi supporter la déshydratation. Les cellules déshydratées rétrécissent et peuvent synthétiser et accumuler de fortes concentrations de solubles compatibles, comme le glycérol, le tréhalose et les stérols, afin de protéger l'intégrité de la membrane pendant la déshydratation (Balakumar et Arasaratnam, 2012; Cray et al., 2013).

La levure S. cerevisiae est un producteur efficace d'éthanol et peut généralement tolérer des taux de 6 % à 10 % d'éthanol, tandis que les hybrides industriels de la levure S. cerevisiae peuvent tolérer jusqu'à 15 % à 20 % d'éthanol (Ghareib et al., 1988; da Silva et al., 2013; Belloch et al., 2008).

La levure S. cerevisiae est un anaérobie facultatif qui utilise divers substrats. Elle peut rapidement passer du métabolisme respiratoire au métabolisme de fermentation en réponse aux changements dans la disponibilité de l'oxygène et des sucres fermentescibles. Lorsque les niveaux de glucose ou d'hexose sont élevés, la levure S. cerevisiae entame rapidement la fermentation et produit de l'éthanol. Lorsque le glucose devient restrictif, le métabolisme passe à la respiration afin de permettre l'utilisation d'éthanol et d'acétate accumulés durant la phase de croissance fermentative (Dickinson et Schweizer, 2004; Smets et al., 2010; van den Brink et al., 2009; Van Urk et al., 1988). La capacité de la levure S. cerevisiae à changer rapidement son métabolisme d'éléments nutritifs lui permet de monopoliser les environnements avec des taux élevés de sucre et de contraindre la croissance d'autres micro-organismes au moyen de la production d'éthanol, qui lui permet de les surpasser. Les voies complexes et reliées de transductions de signal qui participent à la régulation de son métabolisme d'éléments nutritifs régulent aussi les transitions du cycle biologique comme la méiose, la sporulation, l'autophagie et la croissance pseudohyphale ou invasive (Carlson, 1999; Cray et al., 2013; Schneper et al., 2004; Zaman et al., 2008) en réponse à la disponibilité des éléments nutritifs.

1.1.2.5 Résistance aux métaux, aux agents chimiques et aux médicaments antifongiques

La levure S. cerevisiae tolère divers métaux et métalloïdes, et elle est utilisée dans le retrait de métaux lourds, comme le plomb et le cadmium, de sols contaminés. Dans des conditions de sol aéré, les cellules stationnaires peuvent tolérer jusqu'à 250 ppm de Pb2+ et 500 ppm de Cd2+ avec la biosorption de 67 % à 82 % de Pd2+ et de 73 % à 79 % of Cd2+ en 30 jours (Damodaran et al., 2011).

La levure S. cerevisiae est sensible au traitement au chlore. L'hypochlorite de sodium (NaClO) à des concentrations de 1,0 et 5,0 ppm a causé la mort de cellules stationnaires et logarithmiques de la levure S. cerevisiae. D'importants effets cytotoxiques et génotoxiques ont été déclarés à des concentrations de NaClO égales ou supérieures à 10 ppm. De plus, d'importants effets toxiques ont été déclarés pour le traitement au chlore (ClO2) à des concentrations égales ou supérieures à 5 ppm, et les cellules stationnaires étaient plus sensibles que les cellules logarithmiques, même à une concentration de ClO2 de 1,0 ppm (Buschini et al., 2004).

Deux importantes catégories de médicaments antifongiques sont utilisées pour traiter les infections causées par la levure S. cerevisiae, avec divers degrés d'efficacité : les polyènes (p. ex. amphotéricine B, nystatine) et les azoles (p. ex. clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole ou kétoconazole). Parmi les polyènes, l'amphotéricine B est le traitement de choix pour les graves infections causées par la levure S. cerevisiae, sauf lorsque des conditions sous-jacentes empêchent son utilisation (Aucott et al., 1990; Papaemmanouil et al., 2011). La levure S. cerevisiae est aussi sensible à la flucytosine et modérément résistante à la nystatine (Swinne et al., 2005; Zerva et al., 1996). Dans les cas où un traitement à l'amphotéricine B n'est pas recommandé, un traitement prolongé aux azoles est efficace (Aucott et al., 1990; de Llanos et al., 2006a; Burkhardt et al., 2005; Enache-Angoulvant et Hennequin, 2005; Murphy et Kavanagh, 1999; Echeverría-Irigoyen et al., 2011). Cependant, des preuves laissent aussi supposer une résistance moyenne à élevée de la levure S. cerevisiae (en particulier des souches liées à la vaginite) au fluconazole, au posaconazole et à l'itraconazole B (Papaemmanouil et al., 2011; Echeverria-Irigoyen, 2011).

L'étude in vitro de la sensibilité antifongique menée par Santé Canada a démontré que la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, était sensible à la plupart des agents antifongiques mis à l'essai (Tableau 1-4 ). L'agent antifongique le plus efficace était la micafungine (concentration minimale inhibitrice [CMI]-0,37 µg/mL), tandis que la griséofulvine était relativement inefficace (CMI > 24 µg/mL). Aux concentrations mises à l'essai, la souche clinique, YJM 309, a démontré la plus grande résistance (résistante à cinq antimicrobiens), suivie de la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii (résistante à trois antifongiques mis à l'essai).

Tableau 1-4 : Sensibilité antifongique in vitro de la souche F53 de la levure S. cerevisiaea
Antifungal agentsS. cerevisiae F53aS. cerevisiae
ATCC 18824a
S. cerevisiae var. boulardii
ATCC MYA 796a
S. cerevisiae
YJM 309a
Amphotéricine B8,0 ± 3,514,0 ± 9,26supérieur(e) à 24
Amphotéricine B + 5-fluorocytosine16 ± 77 ± 4,61224
5-fluorocytosine8 ± 3,53,5 ± 2,321 ± 6supérieur(e) à 24
Clotrimazole7 ± 4,60,5 ± 0,2615 ± 6
Griséofulvinesupérieur(e) à 2412,0 ± 10,3supérieur(e) à 24supérieur(e) à 24
Itraconazole6 ± 5,24 ± 1,7supérieur(e) à 24supérieur(e) à 24
Isoconazole5 ± 1,70,5 ± 0,21,3 ± 0,412
Micafungine0,370,40,370,37
Nystatine7 ± 4,62 ± 0,92,6 ± 0,85 ± 2
Terbinafine20 ± 6,912 ± 10,4supérieur(e) à 24supérieur(e) à 24

a Données du Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada. L'étude a été menée selon la méthode d'essai liquide Sabouraud-MTT pour caractériser la souche F53 de la levure S. cerevisiae. Les valeurs déclarées s'appuient sur un minimum de trois expériences indépendantes. Les valeurs correspondent à la concentration minimale inhibitrice (CMI) en μg/mL pour la souche F53 de la levure S. cerevisiae (104 unités formatrices de colonies [UFC]/puits) cultivée en présence de l'antibiotique pendant 48 heures à 37 °C.

1.1.2.6 Caractéristiques pathogéniques et toxigènes

La levure S. cerevisiae est considérée comme un organisme de faible virulence par rapport à la levure C. albicans (Yanez et al., 2009). Toutefois, plusieurs facteurs de virulence putatifs ont été associés à sa capacité à causer une infection ou des effets nocifs.

Il a été avancé que la croissance à des températures élevées, particulièrement à 42 °C, est un important facteur de virulence dans les isolats cliniques de la levure S. cerevisiae. La température maximale de croissance de la plupart des souches environnementales de la levure S. cerevisiae est de 35 °C, tandis que les souches virulentes étaient capables de croître à une température de 39 °C (Llopis et al. 2014) ou de 42 °C (McCusker et al., 1994b); toutefois, la capacité à croître à des températures plus élevées pourrait ne pas être le seul déterminant de la pathogénicité. Clemons et al. (1994) ont déclaré que tous les isolats mis à l'essai dans leur étude (y compris la souche la moins virulente) étaient capables de croître à une température de 37 °C et que certaines souches hautement virulentes avaient une faible capacité à croître à une température de 39 °C ou de 42 °C. De même, Klingberg et al. (2008) n'ont pas fait une distinction entre les souches cliniques, alimentaires et probiotiques en fonction de la température étant donné qu'aucune de ces souches ne pouvait croître à une température de 42 °C.

Les enzymes hydrolytiques comme les protéases, la phospholipase A et la lysophospholipase sont des facteurs de virulence putatifs chez les levures, particulièrement dans les levures C. albicans et Cryptococcus neoformans (Kabir et al., 2012). Les souches probiotiques de la levure S. cerevisiae produisent des niveaux élevés de protéases par rapport aux souches de vin et de laboratoire (Llopis et al., 2014); toutefois, la capacité à produire des protéases n'est pas toujours fortement associée à la virulence chez la levure S. cerevisiae, et l'activité protéasique totale n'était pas très différente entre les isolats cliniques et non cliniques (Clemons et al., 1994; de Llanos et al., 2006b; McCusker et al., 1994a; McCusker et al., 1994b; Siccardi et al., 2006). Chez la levure S. cerevisiae, l'activité phospholipase semble être liée à la virulence.Plus de 80 % des souches cliniques mises à l'essai ont produit des niveaux de phospholipase plus élevés que les souches de l'industrie alimentaire (Sakamoto et al., 1977); toutefois, la levure S. cerevisiae a généralement unefaible activité phospholipase par rapport à la levure C. albicans et à plusieurs autres champignons (Barrett-Bee et al., 1985; Pico et al., 1999).

Il a aussi été proposé que la capacité de la levure S. cerevisiae à former des filaments pseudo-mycéliens est un facteur de virulence étant donné qu'elle peut accroître sa capacité à coloniser un hôte et à causer une infection. Les souches virulentes de la levure S. cerevisiae présentent une croissance pseudohyphale dans des conditions où les éléments nutritifs sont limités (Navarro-García et al., 2001). La plupart des souches cliniques et probiotiques produisent des filaments pseudo-mycéliens dans un milieu de culture de dextrose pauvre en ammoniac synthétique, tandis que les souches alimentaires ne présentaient pas cette propriété (Llopis et al., 2014; Sakamoto et al., 1977). En revanche, Klingberg et al. (2008) ont déclaré que 83 % des souches alimentaires et 100 % des souches probiotiques étaient capables d'entamer une croissance pseudohyphale sur un milieu pauvre en ammoniac, tandis qu'aucune n'avait produit de filaments pseudo-mycéliens sur un milieu pauvre en carbone. Ils ont conclu que la capacité à former des filaments pseudo-mycéliens dans des conditions où l'azote est limité peut être un trait commun de la levure S. cerevisiae qui n'est pas seulement associé aux souches plus virulentes.

Dans des conditions très pauvres en éléments nutritifs, les cellules haploïdes peuvent former des filaments invasifs qui pénètrent dans la gélose et qui sont résistants au déplacement lorsque la surface est rincée (Sakamoto et al., 1977; Torres et al., 2008). Les filaments invasifs ont de fortes réactions à des températures de 37 °C (Zupan et Raspor, 2010) ainsi qu'avec l'application exogène d'acide indole-acétique, une substance de croissance. La levure S. cerevisiae est aussi capable de synthétiser les métabolites semblables à l'acide indole-acétique; il est proposé qu'elle joue un rôle dans la pathogénie plante-champignon (Prusty et al., 2004 et 2010). Bien que des études se soient penchées sur la capacité à former des filaments invasifs comme un trait de virulence putatif, Klingberg et al. (2008) ont déclaré que les cellules haploïdes des souches cliniques et alimentaires de la levure S. cerevisiae étaient capables d'entamer une croissance invasive, tandis que cette propriété n'a pas été trouvée chez la souche de laboratoire S288C et les souches probiotiques.

La capacité des levures à adhérer aux cellules épithéliales ou aux surfaces synthétiques comme les cathéters de plastique est un important trait de virulence pour le pouvoir envahissant et les infections (Vartivarian, 1992). La levure S. cerevisiae présente une adhésion détectable des cellules épithéliales, mais seulement à de faibles niveaux (adhésion de 5 % à 6 %) par rapport à la levure C. albicans (adhésion de 35 % à 70 %). Des études in vitro utilisant des cellules épithéliales humaines ont démontré que la levure S. cerevisiae n'a aucune incidence sur l'intégrité de la membrane de la barrière intestinale et qu'une rupture préexistante serait probablement requise pour l'introduction d'une infection générale par l'intestin (Pérez-Torrado et al. 2012; Yanez et al., 2009).

Les levures S. cerevisiae peuvent se lier entre elles de façon sélective et former des biofilms complexes comme mécanisme adaptatif pour lutter contre les environnements hostiles (Reynolds et Fink, 2001). Par exemple, ce mécanisme peut protéger les cellules des fortes concentrations d'éthanol dans la vinification ou la production de biocarburant (Stovicek et al., 2011; Sidari et al., 2014; Hope et Dunham, 2014). La formation de biofilms est courante dans les souches de la levure S. cerevisiae dans le xérès et le biocarburant qui tolèrent l'éthanol (Zara et al., 2005). Une souche clinique de la levure S. cerevisiae qui présentait plusieurs autres caractéristiques de virulence, comme la croissance à des températures élevées, une croissance pseudohyphale et une virulence chez les souris, était aussi capable de former des biofilms dans des conditions où le glucose était limité (Granek et Magwene, 2010).

La capacité de la levure S. cerevisiae à échapper au système immunitaire est un important facteur à considérer dans la définition de sa pathogénie. La résistance de la levure S. cerevisiae à la phagocytose est associée à la virulence. Les souches probiotiques de la levure S. cerevisiae sont moins souvent phagocytées (taux d'ingestion de 19 %) que les souches cliniques et alimentaires et que certaines souches de la levure C. albicans (29 % à 39 %), ce qui laisse supposer que la résistance à la phagocytose est plus élevée chez les souches probiotiques (Yanez et al., 2009). De plus, la production de cytokine pro-inflammatoire par les cellules immunitaires joue un rôle important dans la réponse de l'hôte à une infection, et les changements dans la production de cytokine sont associés à une virulence accrue de la levure S. cerevisiae (Saegusa et al., 2009 et Wheeler et al., 2003). De plus, il est proposé que les souches virulentes de la levure S. cerevisiae survivent à l'éclatement oxydatif des macrophages, ce qui leur permet de persister plus longtemps et de potentiellement former des infections générales (Llopis et al., 2012).

Certaines souches de la levure S. cerevisiae sécrètent des toxines « tueuses » protéiques médiées par de l'ARN double brin encapsidé dans des virions, qui sont létales pour les autres souches de la levure S. cerevisiae et les autres espèces de levure qui leur font concurrence (Dabhole et Joishy, 2005; Marquina et al., 2002). Ces souches de la levure S. cerevisiae qui produisent des toxines sont présentes dans la nature et ont été utilisées dans des milieux industriels afin de contrôler la contamination des systèmes de fermentation par d'autres levures (Bussey et al., 1988; Vagnoli et al., 1993). Les toxines tueuses sont généralement stables à un pH de 2,8 à 4,8 et sont seulement actives à un pH d'environ 4,7 (Van Vuuren et Wingfield, 1986). Ces toxines ne devraient pas avoir d'effet nocif pour l'environnement ou des effets sur les humains en raison de la plage limitée de sa cible et de sa courte persistance dans le sol et l'eau (USEPA, 1997). Aucun rapport n'indique que des souches de la levure S. cerevisiae produisent des toxines qui sont actives contre les insectes, les poissons, les animaux, les plantes ou les humains.

Afin de déterminer les caractéristiques de virulence putatives (croissance pseudohyphale et invasive, production de phospholipases, et activation de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules épithéliales coliques humaines HT29 et les macrophages de souris J774A.1) de la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, les scientifiques de Santé Canada ont mené des essais in vitro sur la souche F53 de la levure S. cerevisiae, ainsi que sur la souche ATCC 18824 de la levure S. cerevisiae, la souche ATCC MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii et la souche YJM 309 de la levure S. cerevisiae. Comme il est résumé dans le Tableau A-3 , les essais de la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, ont donné des résultats négatifs pour la croissance pseudohyphale et invasive lorsqu'ils étaient réalisés sur une gélose farine de maïs et un milieu de culture SLAD, ainsi que pour la production de phospholipases. Des résultats similaires ont été observés pour la souche ATCC 18824 de la levure S. cerevisiae et la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii. Par contre, les essais de la souche clinique YJM 309 ont donné des résultats positifs pour la croissance pseudohyphale et invasive, mais des résultats négatifs pour la production de phospholipases. Il a aussi été déterminé que la souche F53 de la levure S. cerevisiae n'était pas toxique pour les cellules HT-29 ou J J774A.1 quatre heures et vingt-quatre heures après l'exposition. De plus, l'activation de cytokines pro-inflammatoires (G-CSF, GM-CSF, IL-6, KC, RANTES, TNF-α, causée par la souche YJM 309) dans les cellules épithéliales coliques HT29 et les macrophages J774A.1, causée par la souche ATCC MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii et la souche YJM 309 de la levure S. cerevisiae, était considérablement plus élevée que celle de la souche ATCC 18824 de la levure S. cerevisiae et de la souche F53 de la levure S. cerevisiaeNote de bas de page 3.

1.1.3 Effets

1.1.3.1 Environnement

Malgré sa présence dans la nature et son utilisation domestique et industrielle répandue dans la production d'aliments, de nourriture pour animaux et de boissons alcoolisées, les ouvrages scientifiques publiés renferment peu de rapports de pathogénicité ou de toxicité de la levure S. cerevisiae naturellement présente pour les vertébrés, les invertébrés ou les plantes terrestres ou aquatiques. Les ouvrages scientifiques ne renferment aucun rapport indiquant que la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, cause des effets nocifs pour les invertébrés, les vertébrés ou les plantes terrestres ou aquatiques.

a. Plantes

La levure S. cerevisiae est généralement considérée comme non pathogène ou utile pour les plantes terrestres. Les ouvrages scientifiques renferment plusieurs rapports qui laissent supposer sa capacité à favoriser la croissance des plantes ainsi qu'à contrôler les champignons pathogènes des plantes et qui altèrent les aliments, y compris les espèces de Fusarium, les espèces de Penicillium, les espèces de Botrytis, les espèces de Monilinia, les espèces de Rhizoctonia, le champignon Macrophomina phaseolina, le champignon Rhizoctonia solani et le champignon Trichoderma viride (El-Sayed Shalaby et El-Nady, 2008; Nally et al., 2012; Attyia et Youssry, 2001; Suzzi et al., 1995; Oro et al., 2014; Zhou et al., 2008). De plus, le glucane de la paroi cellulaire de la levure S. cerevisiae réduisait la concentration d'acide fusarique produit par l'agent pathogène des plantes F. verticillioides et protégeait les plantes contre son effet toxique (Srobarova et al., 2005).

Il a été déclaré que certaines souches de la levure S. cerevisiae avec une forte activité pectolytique et une formation de filaments pseudo-mycéliens élevée sont pathogènes pour la vigne Vitis vinifera; elles pénètrent dans la plante, retardent sa croissance et causent sa mort (Gognies et al., 2001; Gognies et al., 2006). Néanmoins, compte tenu de son omniprésence dans les vignobles et de son utilisation sans effet nocif comme supplément favorisant la croissance des plantes pour différentes cultures (Karajeh, 2013), ce comportement parasitaire n'est pas considéré comme important sur le plan écologique.

Aucun rapport dans les ouvrages scientifiques n'indique que la levure S. cerevisiae cause des effets nocifs pour les plantes aquatiques.

b. Animaux vertébrés

Bien qu'il y ait eu des rapports occasionnels d'infection chez les animaux, la levure S. cerevisiae n'est pas connue comme étant un agent zoopathogène. Des effets bénéfiques comme probiotique et immunomodulateur ont été déclarés chez les vertébrés aquatiques et terrestres.

Les extraits de la paroi cellulaire de la levure S. cerevisiae renferment du glucane, des mannoprotéines et de la chitine qui agissent comme immunostimulants, favorisent la croissance et fournissent une protection cellulaire et humorale contre les maladies chez les poissons (Abu-Elala et al., 2013; Dimitroglou et al., 2008; Misra et al., 2006; Staykov et al., 2007; Whittington et al., 2005). Il n'existe aucune preuve d'effets nocifs sur les poissons lorsque la levure S. cerevisiae vivante est incluse comme aliment complémentaire (AbdelTawwab et al., 2008; Abu-Elala et al., 2013; Kafilzadeh et al., 2013). Aucun autre rapport d'effets nocifs chez les vertébrés aquatiques n'a été déclaré.

La levure S. cerevisiae a aussi été mise à l'essai comme probiotique chez les vertébrés terrestres. Les compléments alimentaires de la levure S. cerevisiae activent la réaction immunitaire humorale chez les agneaux (Harikrishna et al., 2010). Les vaches ayant reçu des compléments de la levure S. cerevisiae ont augmenté leur ingestion de matière sèche et leur production laitière et ont atteint leur sommet de production laitière plus rapidement que les vaches n'ayant pas reçu de compléments (Dann et al., 2000; Desnoyers et al., 2009). Il est aussi avancé que les produits de nourriture pour animaux renfermant la levure S. cerevisiae augmentent la dégradation des fibres, réduisent le risque d'acidose de la panse et fournissent des complexes vitaminiques B, du sélénium et d'autres microéléments chez les vaches et les agneaux; par conséquent, ils contribuent au rendement global des animaux (Thurne et al., 2009; Guedes et al., 2008; Issakowicz et al., 2013). Aucun effet nocif causé par la levure S. cerevisiae n'a été déclaré dans les études ci-dessus. La levure S. cerevisiae a aussi un potentiel antitoxique. Elle peut dégrader ou absorber les mycotoxines, y compris les trichothécènes, la patuline, la zéaralenone, le désoxynivalénol, l'ochratoxine A, les fumonisines B1 et B2, l'aflatoxine et la toxine T2, de la nourriture pour animaux (Etienne-Mesmin et al., 2012; Moslehi-Jenabian et al., 2010).

Les effets nocifs de la levure S. cerevisiae sur les vertébrés terrestres sont extrêmement rares. Il y a eu une déclaration de diarrhée chronique associée à la levure S. cerevisiae chez un chien (Milner et al., 1997). Bien que la levure S. cerevisiae puisse être présente dans les échantillons de lait dont les résultats pour la mammite mycosique se sont révélés positifs (de 1 % à 11 % des levures totales), il n'a pas été indiqué qu'elle cause la mammite (Türkyılmaz et Kaynarca, 2010; Al-Ameed, 2013; Malinowski et al., 2001). De plus, dans des conditions expérimentales, il a été démontré que certaines souches de la levure S. cerevisiae agissent comme des agents pathogènes opportunistes, à la fois chez les souris immunocompromises et les souris immunocompétentes (les annexes B-1, B-2.1, B-2.2 et B-2.3 renferment des résumés). Toutefois, selon des études sur des animaux in vivo menées par Santé Canada, l'instillation endotrachéale de la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, est considérée comme non pathogène et non toxique pour les animaux en santé (des détails sont présentés ci-dessous dans la section 1.1.3.2, Santé humaine).

c. Animaux invertébrés

Malgré sa grande prévalence chez les insectes, il n'a pas été déclaré que la levure S. cerevisiae est un entomopathogène. Il a été déclaré qu'elle est non pathogène et non toxique pour la larve Galleria mellonella (fausse-teigne de la cire), contrairement à la levure C. albicans, qui a causé une mortalité en 72 heures à 30 °C (Cotter et al., 2000). Il a été déclaré que la levure S. cerevisiae a une activité de lutte biologique contre cinq différentes espèces de nématode des racines causant des maladies chez les plantes terrestres (Meloidogyne incognita, Rotylenchulus reniformis, Meloidogyne javanica, Helicotylenchus exallus et Pratylenchus zeae); toutefois, aucune activité nématicide directe n'a été démontrée dans les études sur le terrain (Ismail et al., 2005a; Ismail et al., 2005b; Karajeh, 2013; Karajeh, 2014; Mokbel et Alharbi, 2014). Une étude a proposé des mécanismes indirects de lutte biologique médiés par la levure S. cerevisiae, y compris l'induction de la résistance aux maladies végétales par la production accrue de résine phénolique des racines et la promotion de la santé globale des plantes (comme le démontre le poids accru des racines et des turions) [Karajeh, 2014]. Toutefois, des essais expérimentaux ont démontré que la souche BY4741 de la levure S. cerevisiae (un dérivé de la souche S288c) introduite comme nourriture peut causer une infection et la mort chez l'organisme modèle, le nématode Caenorhabditis elegans (Jain et al., 2009). Aucun autre effet nocif chez les invertébrés terrestres n'a été déclaré.

Il existe un rapport de levure S. cerevisiae comme agent pathogène opportuniste (moins de 0,8 % des infections aux levures totales) chez les crevettes d'eau douce, pour lesquelles la virulence de la souche Myr-2 de la levure S. cerevisiae isolée a été démontrée par une réinfection expérimentale des crevettes avec la souche Myr-2 (Chen et al., 2007). Cependant, plusieurs autres études de la levure S. cerevisiae comme aliment complémentaire n'ont trouvé aucune preuve d'effet nocif sur la crevette (AbdelTawwab et al., 2008; Abu-Elala et al., 2013; ChinChyuan et al., 2013; Kafilzadeh et al., 2013).

Aucun autre effet nocif sur les invertébrés aquatiques n'a été trouvé dans les ouvrages scientifiques.

1.1.3.2 Santé humaine

La levure S. cerevisiae est généralement considérée comme un commensal digestif occasionnel qui est présent de façon transitoire dans les muqueuses duodénales, les cavités buccales, le tube digestif, le vagin, la peau et l'oropharynx de personnes en santé (Aucott et al. 1990; Salonen et al., 2000; Ghannoum, 2010). L'administration orale de la levure S. cerevisiae chez des humains volontaires en santé n'a pas entraîné l'implantation ou la multiplication de la levure S. cerevisiae dans le système gastrointestinal, et elle a été éliminée des intestins dans les cinq jours suivant la fin du traitement (Pecquet et al., 1991).

La levure S. cerevisiae et, plus particulièrement, les souches de la levure S. cerevisiae var. boulardii sont couramment utilisées comme probiotiques en raison de leur capacité à survivre le passage jusqu'à l'organe cible (le côlon) en présence d'acide gastrique et de sels biliaires et à la température du corps humain (37 °C), à former des biofilms et à montrer une résistance à la protéolyse et aux antibiotiques, ainsi qu'en raison de leur activité antimicrobienne contre les agents pathogènes d'origine alimentaire (examen dans Kelesidis et Pothoulakis, 2012; Perricone et al., 2014). Par conséquent, les levures S. cerevisiae et S. cerevisiae var. boulardii sont couramment utilisées dans la prévention et le traitement des maladies intestinales causées par Escherichia coli, Salmonella enterica sérotype Typhimurium, Clostridium difficile, Citrobacter rodentium et Shigella flexneri chez les humains (Moslehi-Jenabian et al., 2010). Chez les personnes en santé, il a été documenté que les levures S. cerevisiae et S. cerevisiae var. boulardii administrées par voie orale activent l'immunité innée et adaptative, avec une augmentation importante du nombre d'érythrocytes, de leucocytes, de polymorphes et de neutrophiles, ainsi qu'une activation des différents composants du système du complément comme C3, C5 et C3d (Kelesidis et Pothoulakis, 2012; Lewis et Freedman, 1998; Machado Caetano et al., 1986). Selon des études sur le microbiote fécal, la levure S. cerevisiae var. boulardii améliore le rétablissement de la flore intestinale normale chez les patients souffrant de diarrhée idiopathique chronique, sans effet nocif chez les personnes en santé (Swidsinski et al., 2008).

Malgré son utilisation répandue dans les milieux domestiques et industriels et sa présence dans la nature, les infections causées par la levure S. cerevisiae chez les personnes en santé sont rares. Toutefois, dans certaines circonstances, elle peut proliférer, persister et se disséminer dans le corps, envahir différents organes, et causer des infections muqueuses et générales (Enache-Angoulvant et Hennequin, 2005) par conséquent, elle est considéré comme un agent pathogène opportuniste émergent à faible virulence (Yanez et al., 2009).   Il a été documenté que l'utilisation incorrecte de probiotiques et l'ingestion de certaines souches alimentaires sont des sources possibles d'infection (de Llanos et al., 2006a; Munoz et al., 2005), et la levure S. cerevisiae var. boulardii est l'organisme le plus souvent déclaré comme causant les infections attribuées aux espèces du genre Saccharomyces (Enache-Angoulvant et Hennequin, 2005; examen dans Kelesidis et Pothoulakis, 2012).

Selon le programme de surveillance des souches cliniques et de laboratoire ARTEMIS (1997-2007), 9,6 % des isolats de levures autres que Candida (1 080 isolats sur 11 240) étaient de la levure S. cerevisiae (Pfaller et al., 2009). D'après Pfaller et Diekema (2010), 27 % des isolats cliniques de levures autres que Candida et Cryptococcus en Amérique du Nord sont de la levure S. cerevisiae.Cependant, parmi les agents pathogènes fongiques envahissants déclarés en Amérique du Nord, les infections aux espèces du genre Saccharomyces (S. cerevisiae et S. cerevisiae var. boulardii)représentaient seulement 0,35 % (21 cas sur 6 031) des mycoses invasives, par rapport à 75 % des infections causées par des espèces de Candida, 12,3 % par des espèces d'Aspergillus, et 4,5 % par des espèces de Cryptococcus (Pfaller et al., 2012; Pfaller et al., 2009; Pfaller et Diekema, 2010). Les infections causées par la levure S. cerevisiae chez les humains sont majoritairement déclarées chez les personnes immunocompromises et les personnes ayant une maladie ou une condition médicale sous-jacente, et elles sont principalement déclarées en milieu hospitalier (Enache-Angoulvant et Hennequin, 2005). La fongémie causée par la levure S. cerevisiae est l'infection la plus communément déclarée; les autres infections déclarées comprennent les suivantes : péritonite, endocardite, pneumonie, empyème, infection urinaire, abcès du foie, pyélonéphrite, œsophagite et vaginite (Belet et al., 2005; Chitasombat et al., 2012; de Llanos et al., 2006a; Enache-Angoulvant et Hennequin, 2005; Lopes et al., 2006; Munoz et al., 2005). Des infections ont été déclarées chez des personnes avec :

Une éclosion de fongémie causée par la levure S. cerevisiae var. boulardii a été déclarée chez trois patients d'une unité de soins intensifs ayant reçu des préparations de probiotiques lyophilisés et chez des patients qui n'avaient pas reçu la préparation de probiotiques, possiblement en raison d'une contamination du cathéter veineux central (Cassone et al., 2003).

Dans le cadre d'un examen exhaustif des cas déclarés d'infections causées par la levure S. cerevisiae, Enache-Angoulvant et Hennequin (2005) ont déterminé que le résultat du traitement (au moyen d'antimicrobiens ou d'intervention chirurgicale) était favorable chez 63 % des patients (58 cas sur 92) et que le taux de morbidité était de 30 % (27 morts sur 92 cas); de plus, le résultat du traitement n'a pas été déclaré pour 7 % des cas (6 cas sur 92). Les données sur la morbidité ne peuvent pas être précisément attribuées à l'infection causée par la levure S. cerevisiae en raison de l'isolation concomitante d'autres organismes dans plusieurs des rapports de cas (Enache-Angoulvant et Hennequin, 2005).

L'incidence des infections causées par la levure S. cerevisiae chez les personnes immunocompétentes est faible. Environ 0,9 % à 5.8 % des femmes sont naturellement colonisées par des souches non pathogènes de la levure S. cerevisiae (Posteraro et al., 1999). Peu de rapports établissent un lien entre la levure S. cerevisiae et les infections vaginales causées par les levures similaires à Candida. Il est estimé que moins de 1 % des infections vaginales sont causées par la levure S. cerevisiae; toutefois, une plus grande incidence (5,4 %) d'infections causées par la levure S. cerevisiae a été déclarée chez les femmes en âge fertile (Agatensi et al., 1991; Sobel et al., 1993; Posteraro et al., 1999; Enache-Angoulvant et Hennequin, 2005). Lorsqu'elles surviennent, les infections causées par les espèces du genre Saccharomyces ne peuvent pas être distinguées cliniquement de la candidose invasive (Al-Hedaithy, 2002; McCullough et al., 1998; Paulitsch et al., 2006; Saporiti et al., 2001; Savini et al., 2008; Skovgaard, 2007). Les autres infections déclarées chez les personnes en santé sont très rares. Il a été déterminé que la levure S. cerevisiae était l'agent responsable d'un nodule pulmonaire chez un boulanger, qui a été traité avec succès (Ren et al., 2004). De plus, un cas de fongémie récurrente d'origine communautaire causée par la levure S. cerevisiae sur une période de six ans a été déclaré chez une femme adulte en santé en Israël; elle a aussi été traitée avec succès avec des médicaments antifongiques (Hamoud et al., 2011).

Des essais in vivo ont été menés par Santé Canada au moyen de quatre réplicats de souris BALB/c de six à huit semaines exposées à une quantité de 106 UFC/25µL de la souche F53 de la levure S. cerevisiae et de la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii pendant 48 heures et une semaine par instillation endotrachéale. Le comportement des individus a fait l'objet d'une surveillance, et ils ont subi une autopsie 48 heures ou une semaine après l'exposition; de plus, les tissus ont été traités pour déterminer la clairance pulmonaire, trachéale et œsophagienne. L'expression de cytokines dans les poumons et l'infiltration de granulocytes pulmonaires (inflammation) ont aussi été mises à l'essai (Figure A­1). La souche F53 de la levure S. cerevisiae et la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii n'ont pas causé de mortalité ou d'effets nocifs observables chez les souris BALB/c. Les individus étaient asymptomatiques et n'ont pas manifesté de changement de comportement ou d'apparence physique. La clairance pulmonaire était importante même dans les 48 heures suivant l'exposition, quoique de faibles niveaux soient toujours détectés. Après une semaine, les deux souches de levure mises à l'essai étaient complètement éliminées des poumons, de la trachée et de l'œsophage. Les niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans les poumons, à savoir IL-1a, IL-1b, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12(p40), IL-12(p70), IL-13, IL-17, Eotaxin, G-CSF, GM-CSF, IFN-g, KC, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b, RANTES et TNF-α, n'avaient pas considérablement augmenté 48 heures ou une semaine après l'exposition. Afin de déterminer la réaction systémique des individus à l'exposition à la levure, les valeurs du sérum amyloïde A en phase aiguë comme marqueur ont été mesurées dans le sang 48 heures et une semaine après l'exposition. Il n'y avait eu aucune augmentation importante du sérum amyloïde A à ces moments. En fonction de ces études, la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, n'est pas virulente chez le modèle murin mis à l'essai, et les individus en santé sont capables de tolérer des concentrations relativement élevées de la souche F53 de la levure S. cerevisiaeNote de bas de page 4.

Les effets des études expérimentales sur les souris utilisant la levure S. cerevisiae ont aussi été déclarés dans les ouvrages scientifiques. Ces études, qui sont décrites ci-dessous, indiquent aussi que la levure S. cerevisiae est un agent pathogène opportuniste de faible virulence, en particulier par rapport à la levure C. albicans. Certaines études soulignent aussi la variabilité des réactions aux études utilisant la levure S. cerevisiae chez les hôtes immucompétents et immunocompromis; le Tableau B-1, le Tableau B-2, le Tableau B-3 et le Tableau B-4 présentent des résumés. Bien que les souches cliniques soient généralement virulentes chez les souris, les souches cliniques ne causent pas toutes la mortalité ou une charge en levure importante dans les organes faisant l'objet d'essais (p. ex. cerveau, foie, reins ou rate). Dans la plupart des études, les souris immunocompétentes étaient capables d'éliminer la levure S. cerevisiae administrée. Bien qu'il ait été proposé que la virulence de la levure S. cerevisiae soit un trait propre à la souche, l'état immunitaire de l'hôte semble être un facteur plus important. Des études in vivo comparant la pathogénicité de souches commerciales, biothérapeutiques, probiotiques, alimentaires ou cliniques ou d'autres souches environnementales indiquent que certaines souches alimentaires, probiotiques ou environnementales peuvent être aussi virulentes que les souches cliniques, selon l'état immunitaire de l'hôte (Byron et al., 1995; Clemons et al., 1994; de Llanos et al. 2011; Llopis et al., 2014; Yanez et al., 2009). Il a été déclaré qu'une souche sauvage, EM93, isolée d'un fruit en décomposition, était beaucoup plus virulente qu'une souche clinique mise à l'essai chez les souris DBA/2, mais pas chez les souris BALB/c (Wheeler et al., 2003); les auteurs ont laissé entendre que des isolats environnementaux ou végétaux pourraient aussi servir de source d'infection chez les patients immunocompromis (Wheeler et al., 2003).

De plus, chez les souris, la carence en facteur C5 de la protéine du complément et l'immunosuppression causée par le traitement au cycloheximide ou à la bétaméthasone (accompagné de l'administration prolongée d'antibiotiques) ont augmenté la sensibilité à certaines souches alimentaires et probiotiques de la levure S. cerevisiae (Byron et al., 1995; Yanez et al., 2009; de Llanos et al., 2011, Llopis et al., 2014).

1.1.3.2.1 Allergénicité

Quelques cas de réaction allergique causée par une exposition orale, dermique ou par inhalation à la levure S. cerevisiae ont été déclarés (Airola et al., 2006; Bataille et al., 1995; Belchi-Hernandez et al., 1996; Houba et al., 1998; Ogawa et al., 2004; Pajno et al., 2005). Les principaux allergènes de la levure S. cerevisiae comprennent l'enolase, la protéase acide et la mannane (Nitter-Marszalska et al., 2001). Les réactions allergiques sont généralement liées à une exposition professionnelle répétée et prolongée à la levure S. cerevisiae. Les allergènes de la levure dans le vin et les produits de boulangerie-pâtisserie sont efficacement dégradés dans le tractus intestinal (Kortekangas-Savolainen et al., 1994).

1.2 Gravité du danger

Une combinaison d'études morphologiques, biochimiques et moléculaires permet d'identifier avec fiabilité la souche F53 de la levure S. cerevisiae; toutefois, il est difficile de distinguer la souche inscrite sur la LIS des autres souches d'espèces du genre Saccharomyces, y compris sa sous-espèce étroitement liée, la levure S. cerevisiae var. boulardii, qui a joué un rôle dans des infections cliniques.

Malgré sa présence dans la nature et des antécédents de rejet dans l'environnement comme aliment probiotique et aliment complémentaire dans le régime alimentaire de l'aquaculture, des porcs, de la volaille et du bétail, comme engrais ou substance d'amendement du sol, et comme rejet des installations de fermentation industrielle, les déclarations de pathogénicité de la levure S. cerevisiae pour les espèces sauvages sont extrêmement rares. Les renseignements tirés des ouvrages scientifiques laissent supposer que la levure S. cerevisiae n'est pas un agent pathogène absolu pour les espèces environnementales. Il existe un rapport d'infection causée par la levure S. cerevisiae chez un chien avec des antécédents de diarrhée chronique et d'utilisation prolongée d'antibiotiques, de même qu'un rapport d'infections chez des crevettes. Il existe des rapports d'activité de lutte biologique de la levure S. cerevisiae contre cinq différents nématodes causant des maladies végétales ainsi qu'un rapport de toxicité de la levure S. cerevisiae pour le nématode Caenorhabditis elegans dans des essais d'alimentation. De plus, dans des conditions expérimentales, certaines souches de la levure S. cerevisiae sont pathogènes pour certains modèles murins. Cependant, l'exposition pulmonaire (par instillation endotrachéale) de souris femelles BALB/c de six à huit semaines à la souche F53 de la levure S. cerevisiae pendant jusqu'à une semaine a démontré que les individus en santé peuvent tolérer une forte concentration (106 UFC) de la souche F53 de la levure S. cerevisiae sans effet nocif observable (description dans la section 1.1.3.2).

La souche F53 de la levure S. cerevisiae est utilisée au Canada depuis plusieurs décennies, pendant lesquelles elle a été rejetée dans l'environnement; toutefois, aucun rapport dans les ouvrages scientifiques n'indique que la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, cause des effets nocifs sur les invertébrés, les vertébrés ou les plantes terrestres ou aquatiques. Bien que certains effets nocifs sur les espèces aient été démontrés pour les invertébrés et qu'il manque d'essais de toxicité et de pathogénicité de cette souche précise sur les invertébrés, la gravité générale du danger pour l'environnement de celui-ci est considérée comme faible en raison des longs antécédents d'utilisation sans danger et des preuves indiquant que la souche F53 de la levure S. cerevisiae ne possède aucune caractéristique de virulence selon les études in vitro et in vivo de Santé Canada.

La levure S. cerevisiae est un organisme de faible virulence chez les humains par rapport à la levure C. albicans et à d'autres agents pathogènes fongiques et agents pathogènes opportunistes. Malgré de longs antécédents d'exposition humaine associée à une utilisation domestique et industrielle de la levure S. cerevisiae dans la cuisson et le brassage et comme probiotique, il existe peu de rapports d'infection humaine. Lorsqu'elles surviennent, les infections sont généralement chez des personnes avec des facteurs prédisposants comme une immunité compromise, un trauma, une chirurgie ou des procédures médicales invasives antérieures ou une contamination hospitalière. Dans la plupart des cas, l'ingestion orale de la levure S. cerevisiae var. boulardii comme agent biothérapeutique a été associée à ces infections. Dans la plupart des cas, les infections causées par la levure S. cerevisiae ont été traitées efficacement par des antifongiques. Peu de décès ont été déclarés, et ceux-ci ne peuvent pas être attribués uniquement à une infection causée par la levure S. cerevisiae, car plusieurs des infections étaient polymicrobiennes et les patients avaient des conditions médicales sous-jacentes. La levure S. cerevisiae cause rarement des infections chez les personnes en santé.

Aucune infection humaine n'a été attribuée précisément à la souche F53 de la levure S. cerevisiae, inscrite sur la LIS, malgré son utilisation comme souche de boulangerie depuis plusieurs décennies. Les études de Santé Canada avec des modèles murins ont indiqué que la souche F53 de la levure S. cerevisiae est avirulente chez les animaux en santé. La gravité du danger pour la santé humaine de la souche F53 de la levure S. cerevisiae est par conséquent jugée faible.

Les dangers liés à l'utilisation des micro-organismes en milieu de travail doivent être classés en vertu du Système d'information sur les matières dangereuses utilisées au travail (SIMDUT)Note de bas de page5.

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2. Évaluation de l'exposition

2.1 Sources d'exposition

La présente évaluation tient compte de l'exposition à la souche F53 de la levure S. cerevisiae résultant de son ajout à des produits commerciaux ou de grande consommation et de son utilisation dans des procédés industriels au Canada.
L'inscription de la souche F53 de la levure S. cerevisiae à la LIS a été proposée en 2004 en raison de son utilisation commerciale au Canada. Selon le déclarant, de 10 à 100 tonnes métriques ont été importées en 1986.

Les réponses à un questionnaire volontaire envoyé en 2007 à un sous-ensemble de sociétés de biotechnologie clés au Canada, ainsi que les renseignements obtenus d'autres programmes de réglementation et non réglementaires du gouvernement fédéral, indiquent que de 10 à 100 tonnes métriques de produits pouvant contenir la souche F53 de la levure S. cerevisiae (formulation et concentration non connues) ont été importées ou fabriquées au Canada en 2006-2007 pour diverses utilisations commerciales.

Le gouvernement a procédé à une collecte obligatoire de renseignements en application de l'article 71 de la LCPE, qui a été publiée dans la Partie I de la Gazette du Canada le 3 octobre 2009 (avis en vertu de l'article 71). L'avis en vertu de l'article 71 s'appliquait à toute personne qui, au cours de l'année civile 2008, avait fabriqué ou importé la souche F53 de la levure S. cerevisiae, que ce soit seule, dans un mélange ou dans un produit. Les réponses à l'avis en vertu de l'article 71 indiquent que plus de 10 000 tonnes métriques de produits contenant la souche F53 de la levure S. cerevisiae ont été importées ou fabriquées au Canada au cours de l'année de déclaration 2008 pour des applications commerciales et de consommation, y compris la production d'aliments, de nourriture pour animaux et de boissons, ainsi que pour des applications liées à la recherche et au développement. Même si l'avis en vertu de l'article 71 visait à recueillir des renseignements sur les organismes vivants, selon les utilisations déclarées, certains répondants pourraient avoir inclus la souche F53 de la levure S. cerevisiae inactive (par exemple, extrait de levure) dans leurs réponses à l'enquête. La présente évaluation tiendra seulement compte de l'exposition à la souche F53 de la levure S. cerevisiae vivante.

La souche F53 de la levure S. cerevisiae est annoncée comme une levure de boulangerie (Fiche de produit 1, 2014) et a de longs antécédents d'utilisation dans l'industrie alimentaire. Bien que l'exposition humaine directe à la souche F53 de la levure S. cerevisiae et aux autres souches de la levure S. cerevisiae naturellement présentes qui sont utilisées dans des produits comme les aliments nouveaux, les additifs alimentaires, les médicaments, les produits biologiques destinés aux humains, les instruments médicaux, les médicaments vétérinaires, les produits cosmétiques et les produits de santé naturels soit réglementée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, l'exposition par les milieux naturels découlant de ces utilisations est assujettie à la LCPE et sera considérée comme faisant partie de l'évaluation de l'exposition.

Étant donné que la souche F53 de la levure S. cerevisiae est inscrite sur la LIS et peut donc être utilisée au Canada sans avis préalable de« substance nouvelle » en vertu du Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles, elle peut s'avérer un choix intéressant à la commercialisation ultérieure. Une recherche dans le domaine public (fiches signalétiques, publications et brevets) a révélé les utilisations suivantes d'autres souches de la levure S. cerevisiae dans les secteurs de la consommation, du commerce et de l'industrie :Ces dernières représentent les utilisations possibles de la souche inscrite à la LIS, dans la mesure où la souche F53 de la levure S. cerevisiae est susceptible de posséder les mêmes caractéristiques (modes d'action) que les autres souches de la levure S. cerevisiae commercialisées : Les utilisations connues de la levure S. cerevisiae comprennent les suivantes:

Les autres utilisations potentielles comprennent, entre autres, les suivantes :

2.2 Caractérisation de l'exposition

2.2.1 Exposition de l'environnement

Il est estimé que l'exposition de l'environnement à la souche F53 de la levure S. cerevisiae est élevée en fonction des réponses à l'enquête volontaire et à l'avis en vertu de l'article 71; les utilisations déclarées comprenaient l'utilisation dans des applications commerciales et de consommation, y compris la production d'aliments, de nourriture pour animaux et de boissons. De plus, des utilisations dans les secteurs industriel, commercial, agricole et de la consommation ont été déterminées en fonction des utilisations connues et potentielles d'autres souches de la levure S. cerevisiae, tel qu'il est décrit dans la section 2.1, Sources d'exposition. Par conséquent, les scénarios d'exposition de l'environnement qui suivent sont pris en compte selon les utilisations connues et potentielles de la souche F53 de la levure S. cerevisiae ainsi que la persistance et les propriétés de survie de ce micro-organisme.

On s'attend à ce que les espèces terrestres, y compris les plantes, les invertébrés et les vertébrés, soient exposées à la souche F53 de la levure S. cerevisiae par des utilisations comme l'épandage sur les champs agricoles et les récoltes (p. ex. pour l'amélioration du sol), le compostage, la décomposition des aliments et des déchets agricoles, et la biorestauration par l'élimination des résidus alimentaires et des déchets de la nourriture pour animaux de même que le rejet de biomasse des installations de fermentation.

On s'attend à ce que les espèces aquatiques, y compris les plantes, les invertébrés et les vertébrés, soient exposées à la souche F53 de la levure S. cerevisiae par des utilisations comme le traitement des étangs et des aquariums et par le rejet d'effluents des installations de fermentation. De plus, les espèces aquatiques pourraient être exposées au ruissellement suivant l'application dans le sol.

L'exposition directe des vertébrés terrestres à la souche F53 de la levure S. cerevisiae devrait être la plus élevée par la consommation de probiotiques pour le bétail et d'aliments supplémentaires pour lesquels l'utilisation d'espèces du genre Saccharomyces actives ou déshydratées a été approuvée par l'Agence canadienne d'inspection des aliments en vertu de la Loi relative aux aliments du bétail. Les invertébrés et vertébrés aquatiques pourraient être exposés à des concentrations élevées de la souche F53 de la levure S. cerevisiae en raison des aliments complémentaires utilisés dans l'aquaculture.

L'ampleur de l'exposition à la souche F53 de la levure S. cerevisiae dépendra de la masse ou du volume du rejet, de sa persistance dans l'environnement récepteur et de la proximité des espèces environnementales par rapport aux sites d'application ou d'élimination.

La levure S. cerevisiae est versatile sur le plan métabolique et elle devrait facilement s'adapter à divers milieux. Elle a été isolée à partir du sol, de l'eau, de l'air, de plantes, d'animaux, de déchets et d'eaux usées dans différentes conditions. La levure S. cerevisiae ne se disperse pas rapidement, et sa survie et sa persistance dans l'environnement récepteur dépendent de plusieurs facteurs, y compris la disponibilité des taux élevés de sucre et des matières organiques, la température, l'eau et le type de sol. Il a été démontré que la levure S. cerevisiae introduite artificiellement ne persiste pas dans les eaux usées et le sol plus de 40 jours après son rejet (Fujimura et al., 1994). De grandes quantités de résidus solides ou liquides de la levure S. cerevisiae rejetées par des installations vinicoles dans l'environnement autour de vineries ont persisté pendant 12 mois dans le sol et de 18 à 24 mois sur les végétaux vivants (Cordero-Bueso et al., 2011). En théorie, un rejet continu et répétitif de levures commerciales pourrait entraîner le maintien d'une population de la levure S. cerevisiae introduite dans l'environnement récepteur, particulièrement là où sa persistance est favorisée par la présence de sucres fermentescibles et de matières organiques. On ne sait pas si elle persiste ou survit de façon permanente dans les environnements récepteurs ou si elle surpasse les souches indigènes (Valero et al., 2005).

2.2.2 Exposition humain

Il est estimé que l'exposition humaine à la souche F53 de la levure S. cerevisiae est élevée en fonction des réponses à l'enquête volontaire et à l'avis en vertu de l'article 71; les utilisations déclarées comprenaient l'utilisation dans des applications commerciales et de consommation, y compris la production d'aliments, de nourriture pour animaux et de boissons. De plus, des utilisations dans les secteurs industriel, commercial, agricole et de la consommation ont été déterminées en fonction des utilisations connues et potentielles d'autres souches de la levure S. cerevisiae, tel qu'il est décrit dans la section 2.1, Sources d'exposition. Par conséquent, les scénarios d'exposition humaine suivants sont pris en compte en fonction des utilisations connues et potentielles de la souche F53 de la levure S. cerevisiae.

L'exposition humaine directe à la levure S. cerevisiae vivante devrait être la plus élevée par la consommation de produits de santé naturels comme les probiotiques renfermant des levures viables, étant donné que la levure S. cerevisiae est incluse dans la monographie sur les probiotiques de la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance. Le traitement après récolte de fruits et de légumes au moyen de la levure S. cerevisiae pour prévenir l'altération des aliments n'a pas été cerné au Canada, mais il s'agit d'une utilisation possible qui pourrait entraîner une exposition directe par la manipulation et la consommation d'aliments traités. Une exposition humaine directe est aussi possible si la souche F53 de la levure S. cerevisiae est présente dans des produits de consommation pour le traitement des eaux usées (additifs dans les fosses septiques) ou des étangs et des aquariums.

La population générale pourrait être exposée de manière fortuite durant l'application de la souche F53 de la levure S. cerevisiae pour des utilisations agricoles, de compostage et de traitement des étangs et des aquariums. La voie et le degré d'exposition fortuite dépendront de la nature du produit, de la méthode d'application, de la concentration de la souche F53 de la levure S. cerevisiae dans le produit, de la quantité de produit appliqué et de la proximité des personnes par rapport au lieu d'application, mais ils devraient en général être de faibles à modérés par rapport à l'exposition aux levures vivantes dans les compléments alimentaires et les probiotiques. La population générale pourrait également entrer en contact avec la souche F53 de la levure S. cerevisiae résiduelle sur les surfaces traitées avec des produits commerciaux.

De plus, une exposition humaine indirecte à la souche F53 de la levure S. cerevisiae dans l'environnement pourrait se produire après son utilisation dans le traitement des eaux usées, la biorestauration ou l'élimination des déchets générés durant la production d'enzymes et de substances biochimiques. L'ampleur de cette exposition dépendrait du mode d'utilisation, de la masse ou du volume appliqué ainsi que de la proximité par rapport au site d'application ou d'élimination. Ces expositions peuvent ne pas avoir lieu au moment du rejet et devraient être nettement plus faibles par rapport à l'exposition aux levures vivantes par la consommation de produits de santé naturels comme les probiotiques.

Si l'organisme pénètre dans les systèmes municipaux de traitement de l'eau potable par l'entremise de rejets dus à des utilisations connues et potentielles, les procédés de traitement qui comprennent la coagulation, la floculation, l'ozonisation, la filtration et la chloration devraient éliminer de façon efficace la souche F53 de la levure S. cerevisiae dans l'eau potable.

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3. Caractérisation des risques

Dans la présente évaluation, le risque est caractérisé selon un paradigme qui veut qu'un danger et l'exposition à ce danger soient tous deux nécessaires pour qu'il y ait un risque. La conclusion de l'évaluation des risques est basée sur le danger et sur ce que l'on connaît de l'exposition due aux utilisations actuelles.

Concernant la souche F53 de la levure S. cerevisiae, on estime que le danger est faible pour l'environnement et la santé humaine. Selon les renseignements fournis en réponse à l'avis en vertu de l'article 71, l'exposition à la souche F53 de la levure S. cerevisiae vivante découlant de son utilisation dans des procédés industriels ou des applications commerciales au Canada devrait être élevée pour l'environnement et les humains. Néanmoins, on estime que le risque global associé à ces utilisations actuelles devrait être faible pour l'environnement et la santé humaine.

La détermination du risque que présentent les utilisations actuelles est suivie par la prise en compte du danger estimé lié à de futures expositions prévisibles (découlant de nouvelles utilisations).

Le risque potentiel d'infections opportunistes, en particulier chez les personnes immunocompromises, par la consommation de probiotiques renfermant la souche F53 de la levure S. cerevisiae est atténué grâce au processus d'homologation des probiotiques, qui est géré par la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance en vertu de la Loi sur les aliments et drogues; dans le cadre de ce processus, en plus de la démonstration de l'innocuité du produit, la contre-indication chez les personnes immunocompromises est une exigence des étiquettes de produit selon les conditions d'utilisation recommandées pour cette espèce.

La souche F53 de la levure S. cerevisiae a d'autres propriétés utiles qui sont d'intérêt pour l'utilisation comme désodorisant à domicile, la biorestauration, la prévention de l'altération des aliments et la production de substances biochimiques. Ces utilisations pourraient accroître l'exposition humaine et environnementale à cette souche à l'avenir. Néanmoins, le risque lié aux utilisations raisonnablement prévisibles de la souche F53 de la levure S. cerevisiae devrait demeurer faible pour l'environnement et la santé humaine.

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4. Conclusion

Selon les renseignements fournis dans la présente évaluation préalable, il est conclu que la souche F53 de la levure S. cerevisiae ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à :

Il est donc conclu que S. cerevisiae F53 ne répond pas aux critères établis à l'article 64 de la LCPE.

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Annexes

Annexe A : Characteristics of S. cerevisiae F53

Tableau A-1 : Croissance de la souche F53 de la levure S. cerevisiae dans des milieux liquides à différentes températuresa
Milieu de culture28 °C32 °C37 °C42 °C
Extrait de levure, peptone et dextrose (YPD)+++-
Milieu Eagle modifié de Dulbecco avec sérum
de fœtus de veau à 10 % et glutamine
----
Sérum de fœtus de veau~---
Sérum de fœtus de veau à 10 %~---

« – » démontre l'absence de croissance; « + » démontre une croissance; « ~ » démontre un niveau de croissance faible ou négligeable
a Données produites par le Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada. Croissance de la souche F53 de la levure S. cerevisiae dans un bouillon de culture, mesurée par l'augmentation de l'absorbance à 500 nm, dans quatre milieux de culture différents et à différentes températures : la concentration de levure au temps zéro était de 104 UFC/mL.

Tableau A-2 : Matrice d'identité des pourcentages selon l'alignement de multiples séquences de la levure S. cerevisiae a
Souche de S. cerevisiae123456
S. cerevisiae (souche F53)100,0099,4699,6399,9199,6899,91
S. cerevisiae (souche CECT 10431)99,46100,0099,8699,9199,9199,91
S. cerevisiae var boulardii
(souche ATCC MYA-796)
99,6399,86100,0099,9599,9599,95
S. cerevisiae (souche ATCC 18824)99,9199,9199,95100,00100,00100,00
S. cerevisiae (souche ATCC 9763)99,6899,9199,95100,00100,00100,00
S. cerevisiae (souche YJM 309)99,9199,9199,95100,00100,00100,00

a Données produites par le Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada. La matrice d'identité a été élaborée en utilisant les séquences d'opéron de l'ARN ribosomique pour diverses souches de la levure S. cerevisiae, amplifiées au moyen des positions des amorces (ITS1 et LR7) utilisées pour l'analyse séquentielle. L'unité de transcription renferme la petite sous-unité (SSU) 18S et un espaceur transcrit interne (ITS) comprenant ITS1, la sous-unité d'ADN ribosomique (ADNr) 5.8S et ITS2, qui est suivi de la grande sous-unité (LSU) d'ADNr 25S, dont les 600 à 900 premières paires de bases (pb) comprennent les régions divergentes D1/D2/D3.

Tableau A-3 : Essais in vitro pour déterminer les traits de virulence putatifs de la souche F53 de la levure S. cerevisiaea
CaractéristiquesS. cerevisiae
(souche F53)
S. cerevisiae
(souche ATCC 18824)
S. cerevisiae var. boulardii
(souche ATCC MYA 796)
S. cerevisiae
(souche YJM 309)
Croissance à 42 °CNégativeNégativeNégativeNégative
Croissance pseudohyphale sur un milieu de culture pauvre en azoteAucune observéeAucune observéeAucune observéeObservée
Croissance invasive sur un milieu de culture pauvre en azoteAucune observéeAucune observéeAucune observéeObservée
Sécrétion de phospholipasesNégativeNégativeNégativeNégative
Croissance pseudohyphale sur un milieu de culture SLADAucune observéeAucune observéeAucune observéeObservée
Croissance invasive sur milieu de culture SLADAucune observéeAucune observéeAucune observéeObservée

a Données produites par le Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada.

Figure A-1 : Clairance des cellules de levure dans les poumons des souris BALB/c après exposition aux souches F53 de S. cerevisiae et MYA-796 de S. cerevisiae var. boulardiia
Clairance des cellules de levure dans les poumons des souris BALB/c après exposition aux souches F53 de S. cerevisiae et MYA-796 de S. cerevisiae var. boulardii (voir la longue description ci-dessous)
Longue description pour la figure A-1

Les charges comparatives de la souche F53 de la levure S. cerevisiae et de la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii ont été estimées dans les poumons de souris femelles BALB/c 48 heures et une semaine après l’exposition. Quatre souris BALB/c ont été exposées à la souche F53 de la levure S cerevisiae (souche inscrite sur la LIS) ou à la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii à une concentration de 106 levures/25 μL au moyen d’un nébuliseur endotrachéal. Le comportement des souris a fait l’objet d’une surveillance, et elles ont subi une autopsie 48 heures ou une semaine après l’exposition; de plus, les tissus ont été traités pour déterminer les levures résiduelles dans les poumons. Comme il est démontré ci-dessus, les souches F53 de la levure S. cerevisiae (souche inscrite sur la LIS) et MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii étaient complètement éliminées une semaine après l’exposition.

Figure A-2 : Clairance des cellules de levure dans la trachée des souris BALB/c après exposition aux souches F53 de S. cerevisiae et MYA-796 de S. cerevisiae var. boulardiia
Clairance des cellules de levure dans la trachée des souris BALB/c après exposition aux souches F53 de S. cerevisiae et MYA-796 de S. cerevisiae var. boulardii (voir la longue description ci-dessous)
Longue description pour la figure A-2

Les charges comparatives de la souche F53 de la levure S. cerevisiae et de la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii ont été estimées dans la trachée de souris femelles BALB/c 48 heures et une semaine après l’exposition. Quatre souris BALB/c ont été exposées à la souche F53 de la levure S cerevisiae (souche inscrite sur la LIS) ou à la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii à une concentration de 106 levures/25 μL au moyen d’un nébuliseur endotrachéal. Le comportement des souris a fait l’objet d’une surveillance, et elles ont subi une autopsie 48 heures ou une semaine après l’exposition; de plus, les tissus ont été traités pour déterminer les levures résiduelles dans la trachée. Comme il est démontré ci-dessus, les souches F53 de la levure S. cerevisiae (souche inscrite sur la LIS) et MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii étaient encore présente une semaine après l’exposition.

a Données produites par le Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada.

Figure A-3 : Clairance des cellules de levure dans l’œsophage des souris BALB/c après exposition aux souches F53 de S. cerevisiae et MYA-796 de S. cerevisiae var. boulardiia
Clairance des cellules de levure dans l’œsophage des souris BALB/c après exposition aux souches F53 de S. cerevisiae et MYA-796 de S. cerevisiae var. boulardii (voir la longue description ci-dessous)
Longue description pour la figure A-3

Les charges comparatives de la souche F53 de la levure S. cerevisiae et de la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii ont été estimées dans l’oesophage de souris femelles BALB/c 48 heures et une semaine après l’exposition. Quatre souris BALB/c ont été exposées à la souche F53 de la levure S cerevisiae (souche inscrite sur la LIS) ou à la souche MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii à une concentration de 106 levures/25 μL au moyen d’un nébuliseur endotrachéal. Le comportement des souris a fait l’objet d’une surveillance, et elles ont subi une autopsie 48 heures ou une semaine après l’exposition; de plus, les tissus ont été traités pour déterminer les levures résiduelles dans l’oesophage. Comme il est démontré ci-dessus, les souches F53 de la levure S. cerevisiae (souche inscrite sur la LIS) et MYA-796 de la levure S. cerevisiae var. boulardii étaient encore présente une semaine après l’exposition.

a Données produites par le Bureau de la science de la santé environnementale et de la recherche de Santé Canada.

Annexe B : Sommaire des documents sur la pathogénicité des levures S. cerevisiae et S. cerevisiae var. boulardii pertinents pour la présente évaluation préalable

Tableau B-1 : Sommaire des documents sur les études in vivo publiés entre 1990 et 2010
Souche murine et doseSouche d'essai et doseObservationsRéférences
Souris CD-1 de quatre semaines
Dose : inoculation par voie intraveineuse de 2 x 107 UFC/souris
  • Isolats cliniques et non cliniques (souches de laboratoire, souches industrielles, isolats frais de fermentation naturelle); la souche de laboratoire Y55 a été utilisée comme souche de contrôle.
  • Points temporels à 7, 14 et 28 jours, et étude de la clairance de la levure dans les tissus au fil du temps
  • Comparaison de la charge temporelle en levure dans le cerveau, la rate, le foie, le rein et les poumons
  • Aucune mortalité; les souches cliniques prolifèrent plus dans le cerveau
  • La charge d'une souche clinique dans le cerveau et le rein était beaucoup plus grande par rapport à la souche Y55 lorsqu'elle a été vérifiée 7 et 14 jours après l'inoculation, mais elle a fini par être éliminée 28 jours après l'inoculation. Au jour 56, 80 % des souris infectées n'avaient pas d'infection.
  • Le taux de clairance de la souche Y55 dans tous les organes était considérablement plus rapide que pour la souche clinique.
Clemons et al., 1994
Souris DBA/2N de quatre semainesa
Souris congéniques pour C5 (B10.D2/oSnJ C+) et (B10.D2/oSnJ C-)
Dose : inoculation par voie intraveineuse de 2 x 107 UFC/souris
  • Isolats cliniques et non cliniques (souches de laboratoire, souches industrielles, isolats frais de fermentation naturelle); les souches de laboratoire Y55 et Y237 et une souche non clinique YJM 264 ont été utilisées comme souches de contrôle.
  • Point temporel à 14 jours, et étude de la clairance de la levure dans les tissus au fil du temps
  • Comparaison de la charge temporelle en levure dans le cerveau, la rate, le foie, le rein et les poumons
    Chez les souris DBA/2N :
  • Taux de mortalité de 90 % pour la souche clinique YJM 128, taux de mortalité de 67 % pour la souche YJM 264, et aucune mortalité pour les souches YJM237 ou Y55. La mortalité causée par les autres isolats cliniques variait de 0 % à 100 %.
  • La charge en levure des souches cliniques était considérablement plus élevée que celle des souches de laboratoire et des souches non cliniques. Pour la souche YJM 128, la charge était 20 fois plus élevée dans le cerveau et 4 fois plus élevée dans les reins par rapport à l'accumulation de la souche Y55.

Chez les souris congéniques B10.D2/oSnJ (C+) et B10.D2/oSnJ (C-)

  • La souche clinique YJM 128 a causé un taux de mortalité de 63 % chez les souris C- et n'a causé aucune mortalité chez les souris C+; la charge en levure dans tous les organes était considérablement plus élevée chez les souris C- par rapport aux souris C+.
  • La souche de laboratoire Y55 n'a causé aucune mortalité chez les souris C- et C+; la charge en levure dans le cerveau, les reins et la rate était considérablement plus élevée chez les souris C- par rapport aux souris C+, alors que les charges récupérées du foie et des poumons étaient équivalentes.
Byron et al., 1995
Souris DBA/2 et BALB/c de quatre semaines
Dose : inoculation par voie intraveineuse de 2 x 107 UFC/souris
  • EM93 (isolat environnemental de figues avariées; souche progénitrice de la souche S288C, et contribue au patrimoine génétique de la souche S288C à environ 88 %)
  • CISC44 (isolat clinique)
Étude de 14 jours; une observation a aussi été faite pendant jusqu'à quatre semaines pour les souris survivantes.
Chez les souris DBA/2 : La souche EM93 a causé un taux de mortalité de 100 % en moins d'une semaine et un grand nombre de levures vivantes (supérieur(e) u égal(e) à 106 levures) dans les reins, tandis que la souche CISC44 n'a causé aucune mortalité jusqu'à quatre semaines après l'infection.
Chez les souris BALB/c : La souche EM93 n'a causé aucune mortalité.
Wheeler et al., 2003
Souris DBA/2 de 8 à 10 semaines
Souris C3H/HeN
Souris C57BL/6
Dose : inoculation par voie intraveineuse de 2 x 107 UFC/souris
  • Isolats vaginaux
  • Souches probiotiques et alimentaires
  • Souche alimentaire de référence (isolat de vin naturel)
  • Des souches virulentes de la levure C. albicans ont été utilisées comme souches de contrôle.

Étude de 14 jours

  • Aucune mortalité, à part une souche alimentaire (D14) de la levure S. cerevisiae qui a causé un taux de mortalité de 14 % (2 individus sur 14 sont morts)
  • La souche virulente de la levure C. albicans à 1 x 106 UFC/souris cause la mort en quelques joursb
  • Aucune différence dans les courbes de survie des trois souches de souris
  • Charges en levure des souches probiotiques, alimentaires et cliniques dans le cerveau, le rein et la rate
  • Pour toutes les souches, la charge en levure avait diminué au jour 14.
Yanez et al., 2009
Souris femelles BALB/c de six semaines
Dose : inoculation par voie intraveineuse de 2 x 107 UFC/souris
  • Souches probiotiques et alimentaires
  • Souche alimentaire de référence CECT 10431 et souche de laboratoire W303
  • La souche virulente YJM 128 et l'isolat clinique 102 ont été utilisés comme souches de contrôle.
  • 7, 15 et 30 jours après l'inoculation
    Pour l'inoculation par voie intraveineuse : Les souris inoculées avec les souches probiotiques D2, D4 et D14 et la souche clinique YJM 128 ont démontré une perte de poids, des poils frisés et une faible mobilité trois jours après l'inoculation; le taux de mortalité causé seulement par la souche D14 était de 28 %, tandis que les souris restantes d'autres traitements se sont rétablies après sept jours.
  • Toutes les souches ont colonisé le cerveau et les reins, mais plus particulièrement le cerveau. La souche probiotique D23 et la souche de laboratoire W303 étaient indétectables dans le cerveau et les reins à partir du septième jour après l'infection.
  • Une tendance de virulence différentielle était clairement évidente 15 jours après l'infection, les souches probiotiques D2, D4 et D14 et la souche clinique YJM 128 avaient une charge considérablement plus élevée dans le cerveau par rapport aux autres souches. La souche D14 démontrait des niveaux de charge plus élevés que la souche YJM 128.
  • La souche D14 est classée comme un isolat virulent, alors que les souches D2 et D4 sont considérées comme des isolats de faible virulence.
Llopis et al., 2014
Souris femelles BALB/c de cinq à six semaines
Dose : inoculation par voie orale de 1 x 109 UFC (par incubation intragastrique), suivie de 7 x 109UFC/mL par de l'eau d'abreuvement pendant trois jours
  • Souches probiotiques D23 et D14
  • 5, 6 et 7 jours après l'inoculation, et observation des plaques de Peyer, des ganglions mésentériques, du foie, du rein et du cerveau
  • Le microbiote intestinal indigène a été éliminé au moyen d'une dose élevée d'antibiotiques avant l'expérience; des antibiotiques ont été continuellement administrés durant les essais afin de prévenir les infections bactériennes; trois jours après l'administration de levure, les souris ont été traitées avec de la dexaméthasone pour l'immunosuppression.
  • Les niveaux de levure dans les matières fécales étaient plus élevés pour la souche D14 que pour la souche D23. Des niveaux de charge considérablement plus élevés ont été observés pour la souche D14 dans les plaques de Peyer et les ganglions mésentériques (indicateurs de la translocation de levures à travers la barrière intestinale et de la propagation dans les ganglions mésentériques) ainsi que dans les organes (par la dissémination).
Llopis et al., 2014

a Déficit en C5 (immunocompromises)
b Vallimon et al., 2004 (virulence de la levure C. albicans)

Tableau B-2: Sommaire des résultats de l'étude in vivo sur les souris BALB/c publiée dans de Llanos et al. (2011)
SoucheMortalité (%)Charge en levure
dans le cerveaua
Charge en levure
dans le reina
Souche biothérapeutique
(Ultralevure S. cerevisiae sous-espèce boulardii)
20 % (2 sur 10)II
Souche de boulangerie (Cinta Roja)30 % (3 sur 10)II
Souches de vin (Fermivin Crio 7303; T73)0 %DI
Souche clinique 200 %II
Souche clinique 6020 % (2 sur 10)II
Souche clinique 750 %II
Souche clinique 10220 % (2 sur 10)ID
Souche alimentaire de référence (CECT 10431)0 %II

D – Niveaux détectables (niveau de charge statistiquement significatif par rapport à la souche alimentaire de référence); I – Indétectable
a C5 deficient (immune compromised)

Tableau B-3 : Sommaire des résultats de l'étude in vivo sur les souris DBA 2/Na publiée dans de Llanos et al. (2011)
SoucheMortalité (%)Charge en levure
dans le cerveaub
Charge en levure
dans le reinb
Souche biothérapeutique
(Ultralevure S. cerevisiae sous-espèce boulardii)
0 %II
Souche de boulangerie (Cinta Roja)0 %II
Souches de vin (Fermivin Crio 7303; T73)0 %DI
Souche clinique 200 %II
Souche clinique 600 %II
Souche clinique 7520 % (2 sur 10)II
Souche clinique 10250 % (5 sur 10)II
Souche alimentaire de référence (CECT 10431)0 %II

D – Niveaux détectables (niveau de charge statistiquement significatif par rapport à la souche alimentaire de référence); I – Indétectable
aDéficit en C5 (immunocompromises)
b 30 jours après l'infection

Tableau B-4 : Sommaire des résultats de l'étude in vivo sur les souris ICR/Swiss-CYa publiée dans de Llanos et al. (2011)
SoucheMortalité (%)Charge en levure
dans le cerveaub
Charge en levure
dans le reinb
Souche biothérapeutique
(Ultralevure S. cerevisiae sous-espèce boulardii)
20 % (1 sur 5)DD
Souche de boulangerie (Cinta Roja)40 % (2 sur 5)DD
Souches de vin (Fermivin Crio 7303; T73)0 %Aucune donnéeAucune donnée
Souche clinique 200 %Aucune donnéeAucune donnée
Souche clinique 6080 % (4 sur 5)OuiOui
Souche clinique 750 %Aucune donnéeAucune donnée
Souche clinique 10220 % (2 sur 10)OuiOui
Souche alimentaire de référence (CECT 10431)0 %Aucune donnéeAucune donnée

D – Niveaux détectables (niveau de charge statistiquement significatif par rapport à la souche alimentaire de référence); I – Indétectable
a Traitées avec de la cyclophosphamide (immunocompromises)
b 30 jours après l'infection

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