Rapport sur l'état des connaissances scientifiques
Groupe des phtalates

Phtalate de diisononyle
Phtalate de dialkyle en C8-10 ramifié, riches en C99
Phtalate de diisononyle
(PDIN)

Numéros de registre du Chemical Abstracts Service
28553-12-0 et 68515-48-0

Environnement Canada
Santé Canada
Août 2015

(Format PDF - 1 240 Ko)

Table des matières

Liste de tableaux

Liste de figures

Résumé

Les ministres de l'Environnement et de la Santé ont préparé un rapport sur l'état des connaissances scientifiques concernant les effets du phtalate de diisononyle (PDIN). Ce rapport passe en revue les données scientifiques disponibles sur ces substances afin de permettre à la population de prendre connaissance de l'information présentée et de transmettre des observations et renseignements supplémentaires aux fins d'examen, cela avant la publication des conclusions dans une ébauche d'évaluation préalable. Une proposition d'approche pour l'analyse des risques cumulatifs liés aux phtalates a été également préparée à l'intention de la population qui pourra l'examiner et la commenter. Cette proposition d'approche servira à l'élaboration de l'ébauche d'évaluation préalable.

Le PDIN est l'un des 14 phtalates qui feront l'objet de l'évaluation préalable effectuée dans le cadre de l'Initiative des groupes de substances du Plan de gestion des produits chimiques (PGPC). La sélection des principaux éléments des substances de ce groupe se fonde sur le potentiel d'effets préoccupants semblables sur la santé, les effets préoccupants éventuels sur le plan écologique de certains phtalates, l'exposition potentielle des consommateurs et des enfants, les possibilités de tirer parti des activités internationales et de s'y conformer et l'efficacité de l'évaluation et de la gestion des risques éventuels.

Alors que nombre de ces substances présentent des caractéristiques structurelles communes et des usages fonctionnels semblables, on a considéré les différences dans les risques potentiels pour la santé ainsi que dans leur devenir et leur comportement dans l'environnement en établissant les sous-groupes. Du point de vue des risques pour la santé, ces sous-groupes sont principalement constitués à partir d'une analyse de la relation structure-activité (RSA) utilisant des études liées à d'importants événements dans le mode d'action des cas d'insuffisance androgénique causée par des phtalates pendant le développement du système de reproduction chez le rat mâle. Les effets des phtalates au cours de ces événements semblent être fonction de la structure et être fortement associés à la longueur et à la nature de la chaîne alkyle. Le document de Santé Canada (2015a) renferme d'autres renseignements sur l'approche utilisée pour subdiviser, en fonction des risques pour la santé, les substances du groupe des phtalates en trois sous-groupes. Sur le plan écologique, le regroupement en sous-groupes est surtout fondé sur les différences dans le log Koe et la solubilité dans l'eau ainsi que sur leurs effets sur la bioaccumulation et l'écotoxicité. D'autres informations sur la justification écologique des sous-groupes figurent dans l'annexe de l'ébauche d'approche à suivre pour tenir compte des effets cumulatifs (Environnement Canada et Santé Canada, 2015a). Du point de vue des effets sur la santé, le PDIN fait partie du sous-groupe des phtalates à chaîne moyenne alors que, sur le plan écologique, il appartiendrait plutôt au sous-groupe à longue chaîne.

Le PDIN est une substance complexe à laquelle on a attribué deux numéros de registre du Chemical Abstracts Service (numéros CASNote de bas de page[1]). Les numéros CAS, les noms figurant sur la Liste intérieure des substances, les noms communs et les acronymes correspondant au PDIN figurent dans le tableau ci-après.

Noms et numéros CAS du PDIN
No CASNom figurant sur la Liste intérieure des substancesNom commun
28553-12-0Phtalate de diisononyleDiisononyl phthalate (DINP)
68515-48-0Phtalate de dialkyle en C8-10 ramifié, riche en C9Diisononyl phthalate (DINP)

Le PDIN est une substance organique surtout utilisée comme plastifiant dans un large éventail de produits commerciaux, industriels et de consommation. Cette substance ne se retrouve pas à l'état naturel dans l'environnement. Selon les informations recueillies par le biais d'une enquête menée conformément à l'article 71 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (LCPE 1999) (Canada, 2013), les quantités de PDIN (numéros CAS 68515-48-0 et 28553-12-0) importées, fabriquées et exportées ont été les suivantes : plus de 10 000 000 kg, 1 000 000 à 10 000 000 kg et 1 000 000 à 10 000 000 kg respectivement. Parmi les applications du PDIN, soulignons le secteur de l'électronique et des appareils électroménagers, en particulier les fils et les câbles (p. ex. isolation, revêtement), les appareils d'intérieur et d'extérieur et l'électronique grand public. On emploie le PDIN dans l'industrie automobile comme revêtement, produit d'étanchéité et plastifiant. Il sert également à la production de différents types de scellants, adhésifs, revêtements et peintures ainsi que comme plastifiant et enduit textile (p. ex. rembourrage et cuir synthétique). On l'utilise par ailleurs pour la fabrication de diverses catégories d'articles manufacturés, par exemple les revêtements de sol en vinyle, les revêtements de toiture, les jouets, les articles pour enfants, les toiles de piscine, les appareils d'intérieur et d'extérieur et d'encres d'impression.

L'air et l'eau sont les principaux milieux récepteurs du PDIN dans l'environnement. En raison de ses faibles valeurs de solubilité dans l'eau et de tension de vapeur et de son fort potentiel de partage dans le carbone organique, le PDIN rejeté dans l'eau se distribue dans les sédiments et dans les fractions particulaires en suspension des eaux de surface. Le PDIN dégagé dans l'air est censé se distribuer principalement dans le sol et les sédiments par le biais de processus de dépôt humide et sec. Une fois dans le sol, cette substance demeure normalement dans ce compartiment environnemental sans être entraînée par lessivage jusque dans les eaux souterraines.

Selon les données empiriques et de modélisation, le PDIN devrait se dégrader rapidement dans des milieux aérobies mais peut prendre plus de temps à se décomposer dans des conditions de faible concentration d'oxygène, comme celles observées dans les couches et sédiments souterrains. Cette substance ne devrait pas persister dans l'environnement. Le PDIN a été décelé dans tous les milieux environnementaux, ce qui indique que les sources de cette substance se retrouvent en concentrations mesurables correspondant au bilan des émissions et des pertes attribuables à la dégradation.

Étant donné les coefficients de partage élevés et la faible solubilité du PDIN dans l'eau, sa présence dans l'organisme est surtout attribuable à l'alimentation. Les données empiriques et de modélisation indiquent qu'il possède un faible potentiel de bioaccumulation et de bioamplification. Mais comme il a été repéré dans diverses espèces aquatiques, sa biodisponibilité est confirmée.

Les résultats d'essais de laboratoire standard laissent supposer que cette substance présente un risque faible pour les espèces aquatiques et terrestres, sans effets nocifs au niveau de la survie, de la croissance, du développement ou de la reproduction démontrés lors d'essais de toxicité aiguë et chronique à des concentrations égales ou supérieures aux limites de solubilité et de saturation de la substance. Les résultats d'une analyse des résidus corporels critiques (RCC) présents dans les organismes aquatiques ont déterminé que la concentration maximale de PDIN dans les tissus fondée sur la limite de solubilité est beaucoup plus faible que les niveaux associés aux effets de létalité aiguë ou chronique en raison d'une narcose neutre. Une analyse des organismes de sol a indiqué que la concentration maximale dans les tissus, calculée à partir de la limite de saturation du PDIN dans un sol composé à 4 % de carbone organique, n'excédait pas les concentrations minimales susceptibles de causer des effets narcotiques. On a obtenu un résultat semblable en mesurant directement le PDIN dans les tissus du biote aquatique canadien. Aucune donnée appropriée n'était disponible pour les espèces vivant dans les sédiments et aucune analyse des RCC n'a pu être menée. Toutefois, les résultats d'une analyse des RCC concernant une substance analogue comparable, le phtalate de diisodécyle (PDID), suggèrent que les concentrations de PDIN présent dans les tissus d'espèces de sédiments ne devraient pas atteindre les niveaux susceptibles de causer des effets aigus ou chroniques attribuables à une narcose de base. Selon les analyses des RCC, il est donc peu probable que les concentrations de PDIN dans les organismes exposés atteignent des valeurs pouvant mener à des effets narcotiques nocifs. Soulignons que ces analyses ne tiennent pas compte des répercussions néfastes éventuelles des modes d'action autres que la narcose de base.

Quant à la santé humaine, la principale source d'exposition au PDIN est l'alimentation, sans oublier la poussière. L'exposition par contact cutané (adultes et enfants en bas âge) avec des articles manufacturés contenant cette substance de même que l'exposition par la mise en bouche ont également été considérées.

D'après les données dont nous disposons, les effets critiques associés à une exposition orale au PDIN sont la cancérogénicité (tumeurs hépatocellulaires) et des effets sur le foie. L'information disponible concernant la génotoxicité indique que cette substance présente des risques faibles. Quant aux effets non cancérigènes, plusieurs études faisant intervenir une exposition répétée à cette substance révèlent que le foie et les reins sont les premiers organes touchés chez les rongeurs et les chiens par suite d'une exposition par voie orale.

La comparaison des estimations d'exposition par différentes sources (alimentation, poussière, articles en plastique), ainsi que d'estimations d'exposition systématique obtenues à partir de mesures de biosurveillance, pour tous les groupes d'âge visés, avec les quantités produisant un effet critique observé appropriées (y compris la quantité minimale associée à une augmentation importante de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires) donne des marges d'exposition considérées adéquates pour traiter les incertitudes inhérentes aux données sur l'exposition et les effets sur la santé.

Le PDIN est par ailleurs associé à des répercussions sur le plan du développement du système de reproduction mâle par suite d'une exposition in utero mais à des concentrations plus élevées que celles induisant des effets sur le foie et les reins. Les effets observés sont les suivants : baisse des niveaux sériques de testostérone et de testostérone testiculaire, réduction de la distance ano-génitale, rétention aréolaire et du mamelon, effets sur le sperme et signes de pathologie testiculaire indiquant que le PDIN serait un antiandrogène faible. Même si les marges d'exposition sont actuellement considérées adéquates à titre individuel, elles ne couvrent pas les risques potentiels cumulatifs lorsqu'on ajoute à l'exposition au PDIN l'exposition à d'autres phtalates présentant un mode d'action semblable.

Par conséquent, un rapport distinct (Environnement Canada et Santé Canada, 2015a) propose une méthode d'évaluation des risques cumulatifs de certains phtalates.

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1. Introduction

Conformément aux articles 68 et 74 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement, 1999 (LCPE 1999) (Canada, 1999), les ministres de l'Environnement et de la Santé ont mené des évaluations de substances afin de déterminer si celles-ci présentent, ou peuvent présenter, un risque pour l'environnement ou la santé humaine.

L'Initiative des groupes de substances est une composante clé du Plan de gestion des produits chimiques (PGPC) du gouvernement du Canada. Le groupe des phtalates comprend 14 substances devant être évaluées prioritairement, selon les critères de catégorisation définis à l'article 73 de la LCPE (1999) et (ou) en raison de la nature préoccupante de leurs effets sur la santé (Environnement Canada, Santé Canada, 2013). D'autres administrations considèrent certaines substances appartenant au groupe des phtalates comme préoccupantes en raison de leurs effets potentiels sur le plan de la reproduction et du développement chez l'humain. Certains phtalates sont jugés préoccupants en raison de leurs effets potentiels sur l'environnement. Une enquête menée dans le cadre de la phase 1 de la mise à jour de la Liste intérieure des substances (LIS) a établi qu'un sous-groupe de phtalates présente diverses applications de consommation susceptibles de constituer une source d'exposition pour les humains, y compris les enfants (Environnement Canada, 2012). Traiter ces substances en groupe permet de considérer les risques cumulatifs, si cela est justifié.

Ce rapport sur l'état des connaissances scientifiques récapitule et évalue les données scientifiques actuellement disponibles en vue de préparer une ébauche d'évaluation préalable devant être publiée en 2016. Le gouvernement du Canada a élaboré une série de rapports sur l'état des connaissances scientifiques concernant le groupe des phtalates afin de permettre au grand public de faire des commentaires sur une proposition d'approche pour l'évaluation des risques cumulatifs liés à certains phtalates (Environnement Canada et Santé Canada, 2015a), avant que cette approche ne soit utilisée pour publier des conclusions concernant les substances appartenant au groupe des phtalates dans une ébauche d'évaluation préalable.

Ce rapport porte sur le phtalate de diisononyle (PDIN) (numéros CAS 28553-12-0 ou 68515-48-0). Une priorité a été accordée à l'évaluation de cette substance lors de la catégorisation visant la Liste intérieure des substances en vertu du paragraphe 73(1) de la LCPE 1999. Cette substance a aussi répondu aux critères de catégorisation relatifs à la toxicité intrinsèque chez les organismes non humains mais non aux critères relatifs à la persistance ou à la bioaccumulation.

Alors que ces substances présentent des caractéristiques structurelles communes et des usages fonctionnels semblables, on a considéré les différences dans les risques potentiels pour la santé ainsi que dans leur devenir et leur comportement dans l'environnement en établissant des sous-groupes. Du point de vue des risques pour la santé, ces sous-groupes sont principalement constitués à partir d'une analyse de la relation structure-activité (RSA) utilisant des études liées à d'importants événements dans le mode d'action des cas d'insuffisance androgénique causée par des phtalates pendant le développement du système de reproduction chez le rat mâle. Les effets des phtalates au cours de ces événements semblent être fonction de la structure et être fortement associés à la longueur et à la nature de la chaîne alkyle. Sur le plan écologique, le regroupement en sous-groupes est surtout fondé sur les différences dans le log Koe et la solubilité dans l'eau ainsi que sur leurs effets sur la bioaccumulation et l'écotoxicité (Environnement Canada et Santé Canada, 2015a).

Le présent rapport examine l'information sur les propriétés chimiques, le devenir dans l'environnement, les risques, les utilisations et l'exposition, y compris des renseignements supplémentaires présentés par des intervenants. Les données pertinentes ont été compilées jusqu'en octobre 2014 pour ce qui est des effets sur l'environnement et jusqu'en août 2014 dans le cas des effets sur la santé. On s'est servi de données empiriques provenant d'études importantes ainsi que de certains résultats de modèles. Lorsqu'elle était disponible et pertinente, l'information présentée dans des évaluations effectuées par d'autres administrations a été prise en compte.

Ce rapport sur l'état des connaissances scientifiques ne constitue pas un examen exhaustif ni critique de toutes les données disponibles. Il présente plutôt les principales études et sources de données fiables et pertinentes pour la réalisation ultérieure d'une évaluation préalable.

Ce rapport a été préparé par le personnel du Programme des substances existantes de Santé Canada et d'Environnement Canada. Il intègre les résultats d'autres programmes mis en œuvre par ces ministères. Les parties du rapport sur les effets sur l'environnement et sur la santé humaine ont fait l'objet d'un examen par des pairs et (ou) de consultations externes. Des commentaires sur les aspects techniques liés aux effets sur l'environnement ont été reçus de M. Frank Gobas (Frank Gobas Environmental Consulting), M. Chris Metcalfe (Ambient Environmental Consulting, Inc.), M. Thomas Parkerton (ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc.) et M. Charles Staples (Assessment Technologies, Inc.). Des commentaires sur les aspects techniques liés aux effets sur la santé humaine ont été reçus de M. Raymond York (York & Associates), M. Michael Jayjock (The Lifeline Group) et Mme Jeanelle Martinez (Toxicology Excellence for Risk Assessment). Bien que les commentaires de l'extérieur aient été pris en considération, Santé Canada et Environnement Canada assument la responsabilité du contenu final et des résultats de l'évaluation préalable.

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2. Identité des substances

Les esters phtaliques sont synthétisés au cours de l'estérification de l'anhydrite phtalique (acide anhydre-1,2-benzènedicarboxylique; (CAS RN 85-44-9) avec différents alcools (ACC, 2001). Les esters phtaliques qui en résultent sont des diesters d'acide benzènedicarboxylique comprenant un anneau benzénique et deux groupes d'esters à chaîne latérale. Les phtalates présentent la structure générale présentée à la figure 1 où R1 et R2 représentent les chaînes latérales d'ester dont la longueur et la structure peuvent varier (ACC, 2001). Les groupes latéraux d'esters peuvent être identiques ou différents mais leur nature détermine l'identité du phtalate ainsi que ses propriétés physiques et toxicologiques. Toutes les substances du regroupement des phtalates sont des ortho-phtalates (o-phtalates) dont les chaînes latérales d'esters sont adjacentes les unes par rapport aux autres aux positions 1 et 2 de l'anneau benzénique (voir la figure 1 du document de l'APE des États-Unis, 2012).

La formule structurale des esters de phtalate résulte de la composition isomère de l'alcool utilisé pour leur fabrication (Parkerton et Winkelmann, 2004). Les phtalates dialcoylés présentent des groupes d'esters constitués de chaînes alkyles linéaires ou branchées qui renferment entre un et treize carbones, alors que les phtalates de benzyle renferment généralement un groupe de phénylméthyle ainsi qu'une chaîne alkyle du fait que les groupes latéraux d'esters et les phtalates de cyclohexyle renferment un anneau benzénique en tant que groupe d'esters (Parkerton et Winkelmann, 2004).

Figure 1. Structure générale des ortho-phtalates

Figure 1 (Voir la longue description plus bas)

Longue description pour la figure 1

Représentation bidimensionnelle de la structure moléculaire générale des phtalates d'intérêt.

La figure comporte deux éléments.

1) La structure moléculaire générale des phtalates d'intérêt est présentée à gauche. La structure moléculaire générale consiste en un cycle benzénique avec substitutions d'esters en positions 1 et 2. Les chaînes sur les liens esters sont représentées par les lettres « R1 » et « R2 ».

2) La définition des groupes R est indiquée à la droite de la figure. R1 et R2 peuvent être des chaînes alkyles saturées, linéaires ou ramifiées. R1 et R2 peuvent également être un groupement phényle ou un cycle cyclohexyle.

2) La définition des groupes R est indiquée à la droite de la figure. R1 et R2 peuvent être des chaînes alkyles saturées, linéaires ou ramifiées. R1 et R2 peuvent également être un groupement phényle ou un cycle cyclohexyle.

Le phtalate de diisononyle (PDIN) fait partie des 14 esters de phtalate du regroupement des substances phtaliques. L'information sur la structure chimique et l'identité du PDIN est présentée au tableau 2-1 et d'autres détails sont disponibles à Environnement Canada (2015).

Le PDIN n'est pas un composé unique mais plutôt un mélange isomère complexe qui renferme principalement des isomères branchés de types C8 et C9 sur ses chaînes latérales (NICNAS, 2008a). Deux numéros de registre du Chemical Abstracts Service (no CAS) ont été attribués au PDIN en fonction de l'alcool de départ et des proportions des composants des chaînes latérales. Le PDIN présentant le no CAS 28553-12-0 est produit à partir de n-butène qui est converti principalement en méthyloctanols et en diméthylheptanols (CERHR, 2003). Le mélange de phtalate qui en résulte présente des chaînes latérales composées de 5 à 10 % de méthyl-éthyl-hexanol, de 40 à 45 % de diméthyl heptanol, de 35 à 40 % de méthyl octanol et de 0 à 10 % de n-nonanol (NICNAS, 2008a). Le PDIN présentant le no CAS 68515-48-0 est fabriqué à partir d'octène converti en fractions d'alcool de 3,4-, 4,6-, 3,6-,3,5-, 4,5- et 5,6-diméthyl-heptanol-1, en plus de présenter des chaînes latérales constituées de 5 à 10 % de méthyl-éthyl-hexanol, de 45 à 55 % de diméthyl heptanol, de 5 à 20 % de méthyl octanol, de 0 à 1 % de n-nonanol et de 15 à 25 % d'isodécanol (CERHR, 2003; NICNAS, 2008a). Le document de l'ACC (2000) précise qu'alors que le PDIN est une substance complexe, sa composition n'est pas variable en raison de la stabilité du processus de fabrication de l'alcool, de sorte qu'il ne constitue pas une UVCB (c'est-à-dire une substance de composition inconnue ou variable, un produit de réaction complexe ou une matière biologique). Alors que les deux numéros CAS du PDIN indiquent des alcools de départ différents, les mélanges de phtalate isomère qui en résultent présentent des éléments constitutifs communs et ne peuvent être différenciés à partir de leurs propriétés physicochimiques (ECJRC, 2003). Pour cette raison, on examine les deux numéros CAS ensemble dans ce Rapport sur l'état des connaissances scientifiques).

Tableau 2-1. Identification des substances du PDIN
No CAS
acronyme
Nom sur la LIS et nom communStructure chimique et formule moléculaireNote de bas de page Tableau 2-1[a]Masse moléculaire (g/mol)
28553-12-0
DINP
1,2-Benzenedicarboxylic acid, diisononyl ester

Diisononyl phthalate
Structure chimique 28553-12-0
C26H42O4
418.62
(average)
68515-48-0
DINP
1,2-Benzenedicarboxylic acid, di-C8-10-branched alkyl esters, C9-rich

Diisononyl phthalate
Structure chimique 68515-48-0
C26H42O4
418.62
(average)
Note de bas de page Tableau 2-1

Abréviations : No CAS, numéro de registre du Chemical Abstract Service; LIS, liste intérieure des substances.
Source : ECJRC 2003; EPI Suite 2000-2008.

Note de bas de page Tableau 2-1 a

Puisque le PDIN est un mélange isomère, on considère que les structures chimiques présentées au tableau 2-1 sont des structures représentatives de la substance.

Retour à la note de page Tableau 2-1 [a]

2.1 Sélection des analogues et utilisation des modèles (Q)SAR

Des directives sur l'utilisation d'une approche de lecture croisée et sur les modèles de relation quantitative structure à propriété ou (Q)SAR afin de combler les lacunes au niveau des données ont été préparées par différentes organisations comme l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Ces méthodes ont été utilisées dans le cadre de différents programmes de réglementation dont le Programme des substances existantes de l'Union européenne (UE). Dans le cadre de cette évaluation, on a fait appel, lorsqu'approprié, à une approche de lecture croisée à partir des données d'analogues et des résultats des modèles (Q)SAR afin d'alimenter les évaluations sur les plans de l'écologie et de la santé humaine. On a choisi des substances analogues présentant une structure ou une fonction semblable à celles de ce sous-groupe (p. ex. en fonction des propriétés physico-chimiques ou toxicocinétiques) et qui présentaient des données empiriques pertinentes pouvant servir aux fins de lecture croisée des substances pour lesquelles on possédait peu de données. L'applicabilité des modèles (Q)SAR était déterminée au cas par ca.

2.1.1 Sélection des substances analogues aux fins de l'évaluation écologique

L'information sur les substances analogues ayant servi de référence au volet écologique de ce Rapport sur l'état des connaissances scientifiques est présentée au tableau 2-2 et accompagnée d'une indication quant aux données de lecture croisée utilisées pour les différents paramètres. De l'information plus détaillée sur la substance analogue est présentée en annexe au tableau A-1.

Tableau 2-2. Données de lecture croisée servant de référence aux différents paramètres évalués
No CAS de l'analogueNom communType de données utilisées
26761-40-0
68515-49-1
Phtalate de diisodécyle (PDID)Analyse des résidus corporels critiques (RCC) des organismes vivant dans les sédiments

On a choisi le PDID en tant que source de données de lecture croisée pour analyser les résidus corporels critiques (RCC) des organismes vivant dans les sédiments. Le PDID présente une comparabilité structurelle supérieure à entre 85 et 94 % alors que le PDIN est déterminé au moyen du logiciel QSAR Toolbox de l'OCDE (2012; voir le tableau A-1 en annexe). De plus, la comparabilité de leurs dimensions moléculaires (diamètre maximal de 27 à 30 nm, diamètre réel de 19 à 20 nm; tableau A-1) et les propriétés chimiques (solubilité dans l'eau inférieure à 0,0001 mg/L, Koe logarithmique supérieur à 8 et Koclogarithmique se situant entre 5,5 et 6,5) nous portent à croire qu'ils présentent des caractéristiques d'absorption et de bioaccumulation comparables, de sorte que le PDID est acceptable en tant que donnée de lecture croisée pour l'analyse des RCC du PDIN dans les espèces de sédiments.

2.1.2 Sélection des substances analogues aux fins de l'évaluation de la santé humaine

Aucune substance analogue n'était nécessaire du fait que la base de données toxicologiques ne présente aucune lacune particulière en ce qui concerne le PDIN présentant un lien avec la caractérisation du risque pour la santé humaine attribuable à une exposition au PDIN.

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3. Propriétés physiques et chimiques

Les propriétés physiques et chimiques déterminent les caractéristiques globales d'une substance, sans compter qu'elles permettent de déterminer la pertinence des différentes substances à des fins d'applications différentes. De telles propriétés jouent également un rôle de premier plan lorsqu'il s'agit de déterminer l'évolution des substances dans l'environnement (incluant leur potentiel de transport sur de longues distances) ainsi que leur toxicité pour les organismes humains et autres.

Un sommaire des propriétés physiques et chimiques du PDIN est présenté au tableau 3-1. Des renseignements plus détaillés sont présentés à l'annexe B. Les valeurs des propriétés désignées en vue de la modélisation figurent aux tableaux B-1 et B-2 en annexe.

Tableau 3-1. Propriétés physiques et chimiques expérimentales et anticipées (dans des conditions standard) du PDIN
PropriétésValeur ou plageNotes de bas de page Tableau 3-1[a]Type de donnéesPrincipales références
État physiqueLiquideExpérimentalCommission européenne, 2000
Point de fusion (°C)-34 à -54ExpérimentalCommission européenne, 2000
Point de fusion (°C)85 à 115ModéliséMPBPVPWIN, 2010
Point d'ébullition (°C)331 à supérieur(e) à 400ExpérimentalECHA, 2014
Point d'ébullition (°C)440 à 454ModéliséMPBPVPWIN, 2010
Densité (kg/m3)967 à 983ExpérimentalCommission européenne, 2000
Tension de vapeur (Pa)6,8×10-6 - 7,2×10-5,Notes de bas de page Tableau 3-1[b]Expérimental, calculéHoward et coll., 1985; Cousins et Mackay, 2000
Tension de vapeur (Pa)1,1×10-3 - 2,9×10-3ModéliséMPBPVPWIN, 2010
Hydrosolubilité (mg/L)3,1×10-4 - 0,2bExpérimental, calculéHoward et coll., 1985; Cousins et Mackay, 2000
Hydrosolubilité (mg/L)4,1×10-5 - 0,1ModéliséWATERNT, 2010; VCCLab, 2005
Constante de la loi de Henry (Pa·m3/mol)9,26CalculéCousins et Mackay, 2000
Constante de la loi de Henry (Pa·m3/mol)1,4 à 2,1ModéliséHENRYWIN, 2011
Estimation de liaison et de groupe
Constante de la loi de Henry (Pa·m3/mol)46 à 47  ModéliséHENRYWIN, 2011
Estimation de la PV/SENotes de bas de page Tableau 3-1[c]
Koe logarithmique (sans dimension)8,6 à 9,7Expérimental, calculéECHA, 2014; Cousins et Mackay, 2000
Koe logarithmique (sans dimension)8,4 à 10ModéliséACD/Percepta, c1997-2012; VCCLab, 2005
Koc logarithmique (sans dimension)5,5 à 5,7ModéliséKOCWIN, 2010
Koa logarithmique (sans dimension)11CalculéCousins et Mackay, 2000
Koa logarithmique (sans dimension)12 à 13ModéliséKOAWIN, 2010
Notes de bas de page Tableau 3-1

Abréviations : Koe, coefficient de partage octanol-eau; Koc, coefficient de partage carbone organique-eau; Koa, coefficient de partage octanol-air.

Notes de bas de page Tableau 3-1 a

Sauf indication contraire, toutes les valeurs se situent à 25 °C.

Retour à la note de page Tableau 3-1 [a]

Notes de bas de page Tableau 3-1 b

Comprend les valeurs mesurées à 20 et 22 °C.

Retour à la note de page Tableau 3-1 [b]

Notes de bas de page Tableau 3-1 c

Estimation de la PV/SE à partir de valeurs empiriques pour la pression de vapeur et la solubilité dans l'eau (voir l'annexe B).

Retour à la note de page Tableau 3-1 [c]

Des modèles basés sur la relation quantitative structure à propriété ou (Q)SAR ont été utilisés afin de produire des données pour certaines des propriétés physiques et chimiques du PDIN. Ces modèles reposent principalement sur les méthodes d'addition des fragments. Autrement dit, on additionne les contributions des fragments substructuraux d'une molécule afin d'anticiper la propriété ou l'effet. La plupart de ces modèles reposent sur la forme neutre d'un produit chimique en tant qu'intrant, ce qui convient au PDIN puisqu'il se présente comme une substance neutre (non ionisée) dans l'environnement.

Le PDIN est un liquide huileux et visqueux à la température ambiante. D'après les valeurs expérimentales des propriétés physicochimiques modélisées et calculées, le PDIN présente une faible ou très faible solubilité dans l'eau, une pression de vapeur peu élevée ainsi que des coefficients de partage très élevés (Koe, coefficient de partage octanol-eau; Koc, coefficient de partage carbone organique-eau; Koa, coefficient de partage octanol-air).

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4. Sources

Le PDIN n'existe pas à l'état naturel dans l'environnement.

Un sondage mené auprès de l'industrie et publié en vertu de l'article 71 de la LCPE 1999 a été réalisé en 2013 afin de recueillir de l'information sur les quantités, dans le commerce, de substances faisant partie du groupe des phtalates au Canada (Canada, 2013). D'après l'information recueillie grâce à ce sondage (numéros CAS 68515-48-0 et 28553-12-0), on a importé, fabriqué et exporté le PDIN dans des quantités supérieures à 10 000 000 kg, 1 000 000 à 10 000 000 kg et 1 000 000 à 10 000 000 kg respectivement en 2012 (Environnement Canada, 2014a). Compte tenu de la nature ciblée du sondage, les quantités utilisées déclarées peuvent ne pas tenir compte de toutes les utilisations au Canada.

Aux États-Unis, les volumes de production globaux de PDIN à l'échelle nationale ont été déclarés au moyen des rapports de mise à jour d'inventaire (IUR) entre 1986 et 2002 (APE des États-Unis, 2014a). D'après l'information contenue dans les rapports non confidentiels, les volumes de production de PDIN variaient de plus de 4 540 000 à 226 796 000 kg en 2002 alors qu'en 2006, les volumes déclarés se situaient entre 45 359 000 et moins de 226 796 000 kg (APE des États-Unis, 2014a; APE des États-Unis, 2014b).

Des volumes de production et d'utilisation de 100 000 000 à 1 000 000 000 kg par année ont été déclarés par les entreprises inscrites dans le cadre de l'initiative REACH de l'Union européenne (ECHA, 2014). On a également identifié le PDIN comme un produit chimique produit en grande quantité en Europe (ESIS, 2014).

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5. Modes d'utilisation

Si l'on se base sur l'information disponible, il existe différents fabricants de PDIN en Amérique du Nord et en Europe (Cheminfo Services Inc., 2013a). Différentes formes de PDIN (PDIN 1, PDIN 2 et PDIN 3) existent en raison de méthodes variables de fabrication (Cheminfo Services Inc., 2013a), cela même si l'on semble avoir éliminé graduellement le PDIN 3 dans l'Union européenne (ECHA, 2013a).

Le PDIN est un plastifiant du chlorure de polyvinyle (PVC) et des cellulosiques (Ash et Ash, 2003). Il sert également à la formulation d'autres polymères comme le polyalkylméthacrylate et le polyvinylbutyrate, sans compter qu'on l'utilise dans les thermoplastiques de vinyle plasticisé et dans le plastisol (Evonik, 2013; BASF, 2009). Le PDIN peut également servir de substitut à certains phtalates, comme le DEHP et le DOP, dans le cadre de certaines applications (SCHER, 2008; Cheminfo Services Inc., 2013a).

Au Canada, le PDIN présente des applications dans le domaine de l'électronique et des appareils électroménagers, sans compter qu'on peut l'utiliser comme plastifiant dans la production des fils et des câbles (isolant, gaines, etc.), des électroménagers et des appareils utilisés à l'extérieur. (Environnement Canada, 2014a). De plus, on utilise le PDIN (en tant que plastifiant) dans la production de différents types d'articles manufacturés comme les revêtements de plancher en vinyle, les revêtements de toiture, les jouets, les articles pour enfants, les toiles de piscine, les appareils intérieurs et extérieurs, etc. (Environnement Canada, 2014a). Le PDIN sert également de revêtement, de produit d'étanchéité, de composant entrant dans la fabrication du caoutchouc et de plastifiant, qu'on utilise dans les secteurs de l'automobile, du logement, des appareils, etc. (Environnement Canada, 2014a). On utilise aussi le PDIN comme un plastifiant et un revêtement dans les tissus (p. ex. rembourrage, cuir artificiel) et dans la production d'encres de sérigraphie et de composés de caoutchouc (Environnement Canada, 2014a).

De façon globale, on utilise également le PDIN dans les laques de revêtement, les peintures, les diluants, les encres d'impression, les colorants, les teintures, les vernis, les pigments, les lubrifiants, les adhésifs et les colles, les laques destinées au mobilier, les diluants et les décapants à peinture, etc. (HSDB, 2009; Evonik, 2013; Ash et Ash, 2003; ECHA, 2014; NICNAS, 2008a). On en a également relevé dans un échantillon de parfum sur 36 (concentration de 26 ppm) lors d'une enquête menée par Greenpeace (SCCP, 2007). Le PDIN peut aussi présenter des applications commerciales et industrielles, sans compter qu'on peut l'utiliser comme un liquide de fonctionnement, un auxiliaire de mise en œuvre, ainsi qu'une solution d'ajustement de la viscosité (APE des États-Unis, 2014b). On l'utilise également dans les lubrifiants et les graisses, sans compter qu'on peut le retrouver dans le domaine automobile (ECHA, 2014; NICNAS, 2008a).

On emploie beaucoup cette substance pour fabriquer des articles en plastique (PVC, polyuréthane, polyester, etc.) énumérés ci-dessous au tableau 5-1.

Tableau 5-1. Articles manufacturés impliquant l'utilisation de PDIN
Exemples d'utilisationRéférences
Produits de transport, cônes de circulation.APE des États-Unis, 2014b;
Revers de tapis, membranes pour toiture, boyaux, revêtements muraux et de sol, revêtements de sol en vinyle, tuiles et feuilles.NICNAS, 2008a; HSDB, 2009; Evonik, 2013; Ash et Ash, 2003; COWI, IOM et AMEC, 2012; CHAP, 2001
Encres de sérigraphie, principalement pour les t-shirts imprimés.NICNAS, 2012;
Produits électriques et électroniques, batteries et accumulateurs électriques.APE des États-Unis, 2014b; ECHA, 2014
Cuir artificiel, tissus enduits (par exemple, bâches et bandes transporteuses), chaussures générales et de sport, bijoux, vêtements, accessoires et articles de vêtement (incluant les vêtements de nuit et les vêtements de sport), gants.APE des États-Unis, 2014b; HSDB, 2009; Evonik, 2013; Ash et Ash, 2003; ECHA 2014; Rapports du CSPA, 2014; COWI, IOM et AMEC, 2012; CHAP, 2001
Jouets, gommes à effacer, pâte à modeler, canards pour le bain, pyjamas, balles, ballons d'exercice, produits en mousse de plastique, coussins d'allaitement, articles parfumés pour les enfants, jouets gélatineux, produits pour bébés et équipement pour bébés, mobilier pour bébés, tables à langer, arts et artisanat et fourniture pour travaux à l'aiguille, articles de sport. SCHER, 2008; Peters, 2003; NICNAS, 2008a; APE du Danemark, 2006b; APE du Danemark, 2006c; APE du Danemark, 2006d; Rapports du CSPA, 2014; CSTEE, 2001; Cheminfo Services Inc., 2013a; COWI, IOM et AMEC, 2012; CHAP, 2001
Articles de caoutchouc et de plastique, casques d'écoute, matelas pneumatiques, toiles pour piscines et équipement de bain, jouets pour adultes, instruments médicaux.APE des États-Unis, 2014b; ECHA, 2014; COWI, IOM et AMEC, 2012; APE du Danemark, 2008a; APE du Danemark, 2006a

Au Canada, on a identifié le PDIN comme une substance utilisée dans les produits d'emballage pour aliments, un plastifiant utilisé dans les gaines pour boyaux de chlorure de polyvinyle (PVC) présentant un risque de contact direct avec les aliments (courriels de septembre 2014 de la Direction des aliments de Santé Canada au Bureau de gestion des risques de Santé Canada; sans référence). On a identifié le PDIN comme un plastifiant entrant dans la composition des polymères venant en contact avec les aliments, sans compter qu'on l'utilise dans les revêtements et les plastiques pouvant venir en contact avec les aliments (Ash et Ash, 2003; Cheminfo Services Inc., 2013a). De plus, on le retrouve dans les dispositifs de fermeture munis de joints d'étanchéité des contenants destinés à recevoir des aliments (Ash et Ash, 2003).

Le PDIN n'est pas inscrit dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP), dans la base de données interne des ingrédients non médicinaux de la Direction des produits thérapeutiques, dans la Base de données sur les ingrédients de produits de santé naturels (BDIPSN) ni dans la Base de données des produits de santé naturels homologués (BDPSNH) en tant qu'ingrédient médicinal ou non médicinal présent dans la version finale des produits pharmaceutiques, des médicaments à usage vétérinaire ou des produits de santé naturels au Canada (BDPP, 2014; BDIPSN, 2014; BDPSNH, 2014; courriel de septembre 2014 de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada au Bureau de la gestion des risques de Santé Canada).

Le PDIN n'est pas inscrit sur la Liste critique des ingrédients des cosmétiques dont l'utilisation est restreinte ou interdite (plus communément appelée Liste critique des ingrédients des cosmétiques ou simplement Liste critique), outil administratif qu'utilise Santé Canada pour informer les fabricants et autres parties intéressées que certaines substances, lorsqu'elles sont utilisées dans les cosmétiques, peuvent contrevenir à l'interdiction générale énoncée à l'article 16 de la Loi sur les aliments et drogues ou à une disposition du Règlement sur les cosmétiques (Santé Canada, 2011). D'après les avis soumis en vertu du Règlement sur les cosmétiques de Santé Canada, on n'a pas précisé que le PDIN était présent dans les cosmétiques (courriel de septembre 2014 de la Direction de la Sécurité des produits de consommation [DSPC] de Santé Canada au Bureau d'évaluation du risque des substances existantes [BERSE] de Santé Canada).

Enfin, on a établi que le PDIN entre dans la composition de produits de lutte antiparasitaire enregistrés au Canada (courriel d'avril 2012 de l'Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire de Santé Canada au Bureau de gestion des risques de Santé Canada, sans référence).

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6. Rejets dans l'environnement

On ne connaît pas de source naturelle de PDIN et les rejets potentiels de cette substance dans l'environnement se limitent aux rejets associés aux activités humaines.

Un rejet de PDIN dans l'environnement canadien pourrait survenir au cours de la fabrication et de la transformation de la substance, notamment durant le transport et le stockage des matériaux ainsi que pendant la production, l'utilisation et l'aliénation des produits contenant du PDIN. Les rejets attribuables à la transformation comprennent les pertes lors de la fabrication du PDIN, le mélange de plastifiants et de résines de PVC afin de fabriquer un PVC flexible, la fabrication de produits à partir de PVC flexible ainsi que la production de matériaux de construction, de plastisol, de revêtements et d'autres produits contenant du PVC (Leah, 1977). Des pertes pourraient également survenir à l'occasion du transport, par exemple durant le nettoyage de conteneurs et de réservoirs de camions. Les rejets de PDIN attribuables aux activités d'utilisation et d'élimination comprennent les pertes de produits pendant la durée de vie en service ainsi que durant l'élimination finale des produits dans les sites d'enfouissement et par incinération (Leah, 1977). Le PDIN contenu dans les produits et les articles manufacturés qu'on élimine dans les sites d'enfouissement peut migrer hors des produits et des articles et se retrouver ainsi dans le lixiviat des sites d'enfouissement. Dans 94 % des sites d'enfouissement d'envergure au Canada (où l'on autorise les municipalités à transporter 40 000 tonnes de déchets solides par année), on recueille le lixiviat qu'on traite sur place ou ailleurs (lorsqu'on l'achemine vers les systèmes de traitement d'eau situés à proximitéNote de bas de page[2]) avant qu'il ne soit libéré dans l'eau réceptrice. Cependant, il est fort probable que le lixiviat ne soit pas traité dans les sites d'enfouissement plus petits (Conestoga-Rovers and Associates, 2009). Sur ces sites, le PDIN risque de s'infiltrer dans le sol ou dans l'eau de surface au moyen du lixiviat. Pour cette raison, des rejets de nature dispersive ou non dispersive de PDIN dans l'environnement sont possibles.

On s'attend à ce que les rejets de PDIN surviennent principalement dans l'air et dans l'eau. Puisque le PDIN n'est pas lié chimiquement aux matrices polymères au cours des activités de traitement (Hakkarainen, 2008), il peut migrer vers la surface des produits de polymère avec le temps et pénétrer dans l'air par vaporisation et dans l'eau par un processus de lixiviation ou d'abrasion. On s'attend cependant à ce que cette migration se déroule lentement et à ce qu'elle soit contrée par les forces d'attraction chimiques et physiques qui s'efforceront de retenir le PDIN à l'intérieur des polymères (communication personnelle, correspondance d'Assessment Technologies, Inc., Keswick, Virginie, adressée à la Division de l'évaluation écologique d'Environnement Canada en date d'octobre 2014, sans référence). Schossler et coll. (2011) ont calculé un taux d'émission spécifique à la zone de 0,22 µg/h·m2 du PDIN contenu dans des échantillons de PVC souple en précisant qu'il fallait environ 50 jours pour que la substance atteigne une valeur stable dans l'air. L'étude d'une durée de cinq mois s'est déroulée dans une pièce à atmosphère contrôlée qu'on avait pris soin de régler à une température de 23 °C, avec un taux d'humidité relative de 50 % et un débit d'air de 300 mL/min. De plus, comme le PDIN présente une pression de vapeur faible (6,8 × 10-6 à 2,9 × 10-3 Pa à 25 °C; voir le tableau 3-1), les températures plus élevées qui sont associées à certaines activités de transformation et aux conditions environnementales pourraient accroître la volatilité de la substance et entraîner des rejets accrus dans l'air.

Les résultats d'un sondage réalisé en vertu de l'article 71 pour l'année 2012 (Canada, 2013) ont révélé que les activités de fabrication et de transformation de PDIN au cours de cette année-là se limitaient aux secteurs industriels du Québec et du sud de l'Ontario et, pour cette raison, les rejets possibles pendant ces activités sont susceptibles de toucher ces régions (Environnement Canada, 2014a). Dans toutes les parties du Canada, on s'attend à ce que les rejets résultent principalement de l'utilisation et de l'élimination des produits qui contiennent du PDIN.

Le PDIN n'est pas une substance à déclarer en vertu du programme d'Inventaire national des rejets de polluants (INRP) d'Environnement Canada (Environnement Canada, 2014b).

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7. Devenir et comportement dans l'environnement

7.1 Distribution dans l'environnement

Le tableau 7-1 ci-dessous présente un sommaire de la répartition de la masse du PDIN à l'état stable fondé sur les trois scénarios de rejet (air, eau et sol). Les résultats pour chacun des numéros de registre CAS du PDIN sont fournis dans la référence Environnement Canada (2015). Les résultats figurant au tableau 7-1 représentent l'effet du partage de la substance chimique, de son transport entre divers milieux et de sa perte résultant à la fois des processus d'advection (hors de la zone modélisée) et de dégradation ou de transformation. D'après les résultats de la modélisation de la fugacité de niveau III, la distribution du PDIN devrait avoir lieu principalement dans le sol ou les sédiments, selon le milieu de rejet, et en moindres proportions dans l'air et l'eau.

Tableau 7-1. Sommaire des données de modélisation de la fugacité de niveau III (EQC, 2011) du PDIN indiquant le taux de répartition dans chaque milieu, selon trois scénarios de rejet
Milieu de rejet des substancesAir (%)Eau (%)Sol (%)Sédiments (%)
Air (100 %)de 3,5 à 8,6de 2,0 à 2,9de 77 à 78de 11 à 16
Eau (100 %)de 0 à 0,1de 11 à 20de 0,2 à 1,1de 79 à 89
Sol (100 %)001000

Lorsqu'il est rejeté dans l'air, on s'attend à ce que le PDIN soit, dans une grande proportion, distribué dans le sol (de 77 % à 78 %, tableau 7-1). D'après les coefficients de partage élevés (log Koe de 8,4 à 10 et log Koc de 5,5 à 5,7, voir le tableau 3-1), lorsque le PDIN présent dans l'air entre dans l'eau, il est censé se distribuer principalement dans les sédiments (de 11 % à 16 %) et seule une petite fraction (de 2 % à 3 %) devrait demeurer dans la colonne d'eau. Lorsqu'il est rejeté dans l'atmosphère, seule une petite proportion (de 3,5 % à 8,6 %) du PDIN devrait y demeurer. Le coefficient octanol-air élevé prévu (log Koa de 12 à 13, voir le tableau 3-1) indique que le PDIN présent dans l'atmosphère y reste en grande partie sous forme de molécules sorbées aux particules dans l'air (Cousins et coll., 2003). Selon la modélisation du critère d'équilibre (EQC, 2011), environ 65 % du PDIN rejeté directement dans l'air devrait s'y distribuer sous forme d'aérosol (particules). Ces particules sont ensuite susceptibles d'être éliminées de l'atmosphère par les précipitations et les dépôts secs, ce qui devrait limiter le potentiel de transport atmosphérique du PDIN. Il est également possible que le PDIN sorbé aux particules en suspension dans l'air soit transporté à une certaine distance du site de rejet; toutefois, une dégradation photolytique rapide (voir la section 7.2.1, dégradation abiotique, ci-dessous) rend peu probable son transport atmosphérique sur de longues distances.

Le PDIN rejeté dans l'eau devrait se distribuer principalement dans les sédiments (de 79 à 89 %) et, en proportion moindre (de 11 à 20 %), demeurer dans l'eau. La modélisation EQC (2011) prévoit une distribution non appréciable du PDIN dans l'eau (de 0 % à 0,1 %), ce qui va dans le sens de la faible volatilité de cette substance (pression de vapeur entre 6,8 × 10-6 et 2,9 × 10-3 Pa à 25 °C, voir le tableau 3-1). Tandis que les valeurs modérées de la constante d'Henry (de 1,4 à 47 Pa m3/mol à 25 °C, voir le tableau 3-1) obtenues par modélisation indiquent que le PDIN peut se volatiliser à partir de l'eau, cet effet sera probablement atténué par le fort potentiel de sorption de la substance aux matières en suspension dans la colonne d'eau (Cousins et coll., 2003).

D'après les résultats de la modélisation de la fugacité de niveau III, la totalité du PDIN rejeté dans le sol devrait demeurer dans ce milieu. Les coefficients de partition élevés indiquent que le PDIN a un fort potentiel de sorption aux matières organiques dans le sol, ce qui, conjugué à sa faible solubilité dans l'eau (4,1 × 10-5 à 0,2 mg/L à 22 à 25 °C, voir le tableau 3-1), indique qu'il est peu mobile dans le sol et donc peu susceptible d'être entraîné par lessivage jusque dans les eaux souterraines.

7.2 Persistance dans l'environnement

On s'attend à ce que le PDIN se dégrade rapidement dans l'air (demi-vie inférieure à deux jours) et dans l'eau (demi-vie inférieure à six mois). Même si la substance se biodégrade aussi dans les sédiments, des études révèlent que sa biodégradation dans les sédiments naturels est plus lente que ne le laissent prévoir les évaluations préalables en laboratoire. Autrement dit, le PDIN pourrait demeurer dans les sédiments naturels pendant des périodes prolongées, possiblement de plus d'un an. Les données sur la dégradation pour le phtalate de mono-isononyle (PMIN), principal produit de dégradation du PDIN, indiquent que même si la dégradation primaire du produit d'origine est lente, le PMIN se dégrade rapidement, même dans les sédiments naturels. Par conséquent, le PDIN ne devrait pas être persistant dans les sédiments.

Aucune donnée sur la dégradation du PDIN dans le sol n'a été trouvée. Comme pour les sédiments, il est probable que le PDIN persiste dans ce milieu pendant des périodes prolongées en raison de sa sorption aux particules de sol. Cela dit, le PDIN ne devrait pas être persistant dans le sol.

7.2.1 Dégradation abiotique

Comme c'est le cas pour tous les phtalates, le PDIN peut se minéraliser complètement par un processus de dégradation abiotique ou par des mécanismes biologiques faisant intervenir l'hydrolyse séquentielle des liaisons ester de la molécule (Liang et coll., 2008; Otton et coll., 2008). La première étape de l'hydrolyse entraîne la formation du phtalate de monoéthyle (PME), en l'occurrence, du phtalate de mono-isononyle (PMIN). À leur tour, les esters du PME peuvent être hydrolysés pour former de l'acide phtalique, qui se dégrade en acide benzoïque et, ultimement, en dioxyde de carbone (Otton et coll., 2008). Sachant que les réactions d'hydrolyse jouent un rôle important dans la dégradation du PDIN, la vitesse relativement lente de la dégradation hydrolytique dans l'eau (tableau 7-2) est probablement influencée par la très faible solubilité de cette substance. Le tableau 7-2 présente des données de base sur la dégradation abiotique du PDIN.

Tableau 7-2. Sommaire des données principales sur la dégradation abiotique du PDIN
MilieuProcessus du devenirParamètre de dégradation ou dégradation prévueDemi-vie extrapolée
(t1/2 = jours)
Référence
AirOxydation atmosphériqueDemi-vie0,23AOPWIN, 2010
AirRéaction avec l'ozoneS. O.S. O.AOPWIN, 2010
EauHydrolyseConstante de vitesse
1,5 × 10-4 à 9,5 × 10-4 j-1
de 460 à 1200Lertsirisopon et coll., 2009
EauPhotolyse et hydrolyseConstante de vitesse
4,9 × 10-3 à 2,1 × 10-2 j-1
de 32 à 140Lertsirisopon et coll., 2009
EauHydrolyseDemi-vie
(à pH 7)
de 1251 à 2808HYDROWIN,
2010
EauHydrolyseDemi-vie
(à pH 8)
de 125 à 281HYDROWIN,
2010
Notes de bas de page Tableau 7-2

Abréviations : S. O., sans objet (le modèle ne donne pas d'estimation pour ce type de structure).

La photodégradation issue d'une réaction avec des radicaux hydroxyles présents dans l'atmosphère (photolyse indirecte) prédomine dans le processus de dégradation atmosphérique du PDIN (Staples et coll., 1997) et la demi-vie prévue de cette réaction est de 0,23 jour (AOPWIN, 2010, voir le tableau 7-2). En outre, comme le PDIN renferme des chromophores qui absorbent la lumière aux longueurs d'onde supérieures à 290 nm, il peut subir une photolyse par exposition directe à la lumière du soleil (Lyman et coll., 1990). Ces résultats indiquent qu'il est peu probable que le PDIN persiste dans l'air pendant de longues périodes.

L'hydrolyse et la photolyse du PDIN sont toutes deux possibles dans les eaux de surface; toutefois, les processus abiotiques sont beaucoup plus lents que la biodégradation (voir la section 7.2.2, ci-dessous). Une évaluation des contributions relatives de l'hydrolyse et de la photolyse a permis de déterminer que l'élimination abiotique du PDIN dans la phase aqueuse découle principalement de sa photolyse, les demi-vies calculées s'établissant entre 460 et 1200 jours pour l'hydrolyse seule et entre 32 et 140 jours pour les réactions d'hydrolyse et de photolyse combinées (Lertsirisopon et coll., 2009). Bien que la dégradation abiotique semble être plus active dans les milieux acides ou alcalins (pH respectifs de 5 ou de 9), à pH neutre, le PDIN exposé au rayonnement solaire s'est aussi dégradé efficacement, soit une dégradation supérieure à 50 % pendant la période d'essai de 140 jours (Lertsirisopon et coll., 2009). Aucune substance intermédiaire particulière n'a été détectée au cours de l'étude. La longue demi-vie d'hydrolyse d'environ un à trois ans déterminée par Lertsirisopon et coll. (2009) à des températures ambiantes (plage de 0,4 °C à 27,4 °C, moyenne de 10,8 °C) va dans le sens de la demi-vie de 125 à 2808 jours (de 4 mois à 8 ans) à 25 °C estimée avec HYDROWIN (2010; voir le tableau 7-2).

7.2.2 Biodégradation

Les tableaux 7-3 et 7-4 résument les données sur la biodégradation primaire et ultime du PDIN.

Le PDIN se biodégrade rapidement en produits intermédiaires (biodégradation primaire) dans les milieux aquatiques en conditions aérobies; 68 % de la substance d'origine aurait été éliminée dans un délai d'un jour (O'Grady et coll., 1985) et 90 % à 100 % dans un délai de 5 à 28 jours en utilisant des organismes acclimatés (Sugatt et coll., 1984; O'Grady et coll., 1985) et non acclimatés (O'Grady et coll., 1985; Furtmann, 1993) (voir le tableau 7-3). Lertsirisopon et coll. (2003) ont observé des demi-vies en conditions aérobies de 7 à 40 jours pour le PDIN dans l'eau, ce qui s'accorde avec les prévisions du sous-modèle 4 de BIOWIN indiquant une biodégradation dans un délai de quelques jours à quelques semaines (BIOWIN, 2010).

Table 7-3. Summary of key primary biodegradation data for DINP
MilieuProcessus du devenirParamètre de dégradation ou dégradation prévueDemi-vie extrapolée
(t1/2 = jours)
Référence
EauMilieu aérobie68 % (à 1 j)Notes de bas de page Tableau 7-3[a]S. O.O'Grady et coll., 1985
EauMilieu aérobie5 d to achieve greater than or equal to 90% biodegradationNotes de bas de page Tableau 7-3[b]S. O.O'Grady et coll., 1985
EauMilieu aérobiede 91 % à 100 % (à 7 j)aS. O.Furtmann, 1993
EauMilieu aérobieBiodégradation supérieur(e) u égal(e) à 90 % (à 5 j)Notes de bas de page Tableau 7-3[c]S. O.Sugatt et coll., 1984
EauMilieu aérobieDemi-vieade 7 à 40Lertsirisopon et coll., 2003
EauMilieu aérobiede 3,7 à 4,2Notes de bas de page Tableau 7-3[d],Notes de bas de page Tableau 7-3[e]
« Se biodégrade rapidement »
Quelques jours
à plusieurs semaines
BIOWIN 2010
Eau et sédimentsMilieu aérobiede 1 à 2 % (à 28 j)aS. O.Johnson et coll., 1984
Eau et sédimentsMilieu aérobieConstante de vitesse : 0,00006 j-1,a12 000Kickham et coll., 2012
Eau et sédimentsMilieu anaérobieDemi-viea,Notes de bas de page Tableau 7-3[f]de 373 à 660Lertsirisopon et coll., 2006
Notes de bas de page Tableau 7-3

Abréviation : S. O., sans objet.

Notes de bas de page Tableau 7-3 a

Essai utilisant un inoculum non acclimaté.

Retour à la note de page Tableau 7-3 [a]

Notes de bas de page Tableau 7-3 b

Essai utilisant un inoculum acclimaté (1 jour).

Retour à la note de page Tableau 7-3 [b]

Notes de bas de page Tableau 7-3 c

Étude utilisant un inoculum acclimaté (14 jours); phase de latence observée de 7,1 jours.

Retour à la note de page Tableau 7-3 [c]

Notes de bas de page Tableau 7-3 d

Le résultat s'exprime par une valeur numérique de 0 à 5.

Retour à la note de page Tableau 7-3 [d]

Notes de bas de page Tableau 7-3 e

Sous-modèle 4 : Enquête d'experts (résultats qualitatifs).

Retour à la note de page Tableau 7-3 [e]

Notes de bas de page Tableau 7-3 f

Phase de latence observée de 5,0 à 11,7 jours.

Retour à la note de page Tableau 7-3 [f]

La biodégradation ultime (minéralisation) du PDIN est plus lente que sa biodégradation primaire, soit une élimination de 62 à 79 % de la substance au cours d'une période d'essai de 28 ou 29 jours, comme mesuré en utilisant à la fois des microorganismes acclimatés et non acclimatés (voir le tableau 7-4). Sugatt et coll. (1984) ont signalé une phase latente de 7 jours avant le début de la biodégradation du PDIN; toutefois, une fois le processus amorcé, 62 % du PDIN a été dégradé au cours de la période d'essai de 28 jours et l'étude a permis d'établir à 5,31 jours la demi-vie de biodégradation. Scholz et coll. (1997) ont conclu à une biodégradation rapide du PDIN dans les conditions de l'étude, le PDIN répond donc au critère de « biodégradabilité facile » défini dans les Lignes directrices pour les essais de produits chimiquesde l'OCDE (OCDE, 1992). Selon les prévisions des modèles BIOWIN (2010) et CATALOGIC (2012), le PDIN devrait subir une biodégradation ultime rapide dans l'environnement.

Table 7-4. Summary of key ultimate biodegradation data for DINP
MilieuParamètre de dégradation ou dégradation prévueTest method or model basisDemi-vie extrapolée
(t1/2 = jours)
Référence
Eau62 % (à 28 jours)Notes de bas de page Tableau 7-4[a]Évolution du CO25,31Sugatt et coll., 1984
Eau67.5 % (à 28 j)Notes de bas de page Tableau 7-4[b],Notes de bas de page Tableau 7-4[c]Consommation d'O2S. O.Exxon Biomedical Sciences, Inc., 2004
Eau74 % (à 28 j)bDBOS. O.CHRIP, 2014
Eau79 % (à 28 j)bÉvolution du CO2S. O.Scholz et coll., 997
Eau56.6 % (à 29 j)bÉvolution du CO2S. O.Exxon Intermediates Technology, 1996
Eaude 2,5 à 3,1Notes de bas de page Tableau 7-4[d]
« Se biodégrade rapidement »
Sous-modèle 3 : enquête d'experts (résultats qualitatifs)De quelques semaines à plusieurs moisBIOWIN, 2010
Eaude 0,7 à 1.0Notes de bas de page Tableau 7-4[e]
« Se biodégrade rapidement »
Sous-modèle 5 : probabilité linéaire (MITI)Biodégradation rapideBIOWIN, 2010
Eaude 0,7 à 0,9e
« Se biodégrade rapidement »
Sous-modèle 6 : probabilité non linéaire (MITI)Biodégradation rapideBIOWIN, 2010
Eaude 77 à 83
« Se biodégrade rapidement »
DBO %de 11 à 13Notes de bas de page Tableau 7-4[f]CATALOGIC, 2012
Notes de bas de page Tableau 7-4

Abréviation : DBO, demande biologique en oxygène; CO2, dioxyde de carbone; S. O., sans objet; O2, oxygène.

Notes de bas de page Tableau 7-4 a

Étude utilisant un inoculum acclimaté (14 jours); phase de latence observée de 7,1 jours.

Retour à la note de page Tableau 7-4 [a]

Notes de bas de page Tableau 7-4 b

Étude utilisant un inoculum non acclimaté.

Retour à la note de page Tableau 7-4 [b]

Notes de bas de page Tableau 7-4 c

Valeur moyenne; plage de 59,5 % à 74,1 %.

Retour à la note de page Tableau 7-4 [c]

Notes de bas de page Tableau 7-4 d

Le résultat s'exprime par une valeur numérique de 0 à 5.

Retour à la note de page Tableau 7-4 [d]

Notes de bas de page Tableau 7-4 e

Le résultat s'exprime par un taux de probabilité.

Retour à la note de page Tableau 7-4 [e]

Notes de bas de page Tableau 7-4 f

En se fondant sur la DBO prévue, CATALOGIC (2012) prévoit aussi des demi-vies de biodégradation primaire de 3,9 et de 4,4 jours du PDIN.

Retour à la note de page Tableau 7-4 [f]

La biodégradation du PDIN est plus lente dans les systèmes sédiments-eau en conditions aérobies et anaérobies, ce qui indique que la substance peut demeurer pendant des périodes prolongées dans ces milieux. Lors d'essais avec plusieurs phtalates dans des sédiments d'eau douce en conditions aérobies, Johnson et coll. (1984) ont observé une réduction de la vitesse de biodégradation primaire des phtalates à longue chaîne alkyle ou de configuration complexe, dont le PDIN, ainsi que de tous les phtalates à des concentrations ou à des températures d'essai inférieures. Une biodégradabilité réduite des substances présentes en de faibles concentrations a par ailleurs été observée par Boethling et Alexander (1979), qui avancent que l'énergie résultant de l'oxydation de produits chimiques à faibles concentrations est peut-être insuffisante pour répondre aux besoins en énergie des microorganismes. Ce faisant, les microorganismes ne peuvent proliférer à des taux suffisants pour entraîner une perte appréciable de la substance (Boethling et Alexander, 1979). L'incapacité pour les microorganismes de métaboliser les molécules biodégradables à faibles concentrations peut contribuer à la présence dans les eaux naturelles de certains produits chimiques organiques synthétiques mesurés à l'état de traces (Boethling et Alexander, 1979). Ces résultats indiquent que les essais de biodégradation en laboratoire utilisant des concentrations supérieures à celles de la substance dans la nature ne permettent peut-être pas d'évaluer correctement la vitesse de biodégradation du produit chimique dans les écosystèmes naturels (Boethling et Alexander, 1979).

Lertsirisopon et coll. (2006) ont mesuré des demi-vies de biodégradation du PDIN de 373 à 660 jours (environ 1 à 2 ans) dans trois systèmes naturels sédiments-eau d'eau douce en conditions anaérobies; ils ont attribué la lenteur du processus de biodégradation à la complexité de la molécule de phtalate, en particulier à la longue chaîne alkyle. Le fait qu'une phase de latence de 5 à 12 jours ait été nécessaire avant que le processus de biodégradation ne débute indique que les microorganismes ont besoin d'un certain temps pour s'acclimater.

Kickham et coll. (2012) se sont penchés sur la relation entre la vitesse de biodégradation, l'hydrophobicité et le potentiel de sorption des phtalates dans les sédiments. Ils ont déterminé que les phtalates (notamment le PDIN) ont la capacité intrinsèque de se dégrader rapidement sous l'action des communautés microbiennes sédimentaires, mais que leur vitesse de biodégradation dans les sédiments naturels est influencée par le potentiel de sorption des phtalates aux sédiments. Les phtalates présentant un fort potentiel de sorption ont une vitesse de biodégradation réduite, principalement en raison d'une fraction réduite de la concentration de la substance biodisponible librement dissoute dans l'eau interstitielle (Kickham et coll., 2012). L'hydrophobicité du PDIN est élevée (log Koe de 8,4 à 10 et log Koc de 5,5 à 5,7, voir le tableau 3-1) et son potentiel de sorption est donc lui aussi élevé, ce qui se reflète dans la longue demi-vie de biodégradation de 12 000 jours (environ 33 ans) dans les sédiments calculée dans le cadre de l'étude. Les chercheurs concluent que les substances intrinsèquement biodégradables à fort potentiel de sorption, comme le PDIN, devraient avoir de longues demi-vies dans les sédiments naturels.

La biodisponibilité réduite face aux attaques microbiennes est liée au potentiel de sorption de la substance, ce qui implique aussi un potentiel réduit d'assimilation par des organismes benthiques.

Plusieurs études indiquent une élimination rapide du PME, produit de dégradation primaire des phtalates. Dans le cadre d'un essai normalisé de biodégradation immédiate de 28 jours (OCDE, 1992), Scholz (2003) signale un taux d'élimination de 89 % du PME du PDIN, ou PMIN, après une phase de latence de deux jours. Otton et coll. (2008) ont de leur côté mesuré des demi-vies moyennes de biodégradation du PMIN de 23 et 39 heures dans les sédiments marins et d'eau douce recueillis sur le terrain, après une phase de latence de 20 à 70 heures et de 4 heures, respectivement. La demi-vie de dégradation de 23 heures obtenue dans les sédiments marins à une température d'essai de 22 °C s'est accrue à 200 heures en réduisant la température à 5 °C, ce qui indique une biodégradation plus lente à une température d'essai reflétant davantage les conditions dans l'environnement. En dépit d'un ralentissement, la biodégradation du PMIN dans les sédiments est demeurée rapide comparativement aux demi-vies calculées pour le PDIN d'origine dans les sédiments. D'après ces résultats, la conversion initiale du PDIN en PMIN serait l'étape déterminante de la vitesse de dégradation du PDIN dans les sédiments naturels.

Aucune donnée sur la dégradation du PDIN dans le sol n'a été trouvée. Tout comme dans les sédiments, il est probable que le potentiel élevé de sorption du PDIN fasse en sorte qu'il séjourne plus longtemps dans le sol que dans l'eau, étant donné qu'il se fixe aux particules de sols. Cependant, les données sur la biodégradation du PDIN d'origine et celles sur le produit de dégradation primaire (PMIN) indiquent que le PDIN ne devrait pas être persistant dans le sol.

7.3 Potential for Bioaccumulation

Un facteur de bioconcentration (FBC) empirique inférieur à 3 L/kg p.f. dans le poisson et un facteur d'accumulation biote-sol (FABS sol) de 0,018 dans le lombric indiquent le faible potentiel de bioaccumulation du PDIN dans les organismes aquatiques et terrestres. Ces données sont appuyées par des valeurs modélisées du FBC et du facteur de bioaccumulation (FBA) inférieures à 1000 L/kg p.f. Cela dit, les concentrations de PDIN ont été mesurées dans un certain nombre d'espèces aquatiques du Canada (Mackintosh et coll., 2004; McConnell, 2007; Blair et coll., 2009) et ces mesures attestent de la biodisponibilité du PDIN. Un facteur d'amplification dans le réseau trophique (aussi appelé facteur d'amplification trophique ou FAT) de 0,46 mesuré dans les conditions sur le terrain indique qu'il n'y a pas eu de bioamplification de la substance entre les différents niveaux du réseau trophique à l'étude, mais plutôt une dilution de la substance dans ce réseau. Des données empiriques et modélisées indiquent que le PDIN est biodisponible mais que sa bioaccumulation dans les organismes ou sa bioamplification d'un niveau trophique à l'autre sont peu probables.

7.3.1 Bioconcentration Factor (BCF) and Bioaccumulation Factor (BAF)

Aucune donnée expérimentale sur la bioconcentration n'a été trouvée en ce qui concerne le PDIN. La détermination exacte d'un FBC dans l'eau risque fort d'être complexe compte tenu de la très faible solubilité et du log Koe élevé (4,1 × 10-5 à 0,2 mg/L et 8,4 à 10, voir le tableau 3-1) de cette substance.

ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc. (2002) a mené une étude sur l'alimentation visant à déterminer la constante de vitesse d'élimination du PDIN dans la truite arc-en-ciel, Oncorhynchus mykiss. Une concentration moyenne mesurée de 182 mg de PDIN par kilogramme de nourriture a été administrée aux poissons au cours d'une période d'exposition de 14 jours, laquelle fut suivie d'une période de dépuration de 8 jours pendant laquelle les poissons ont reçu de la nourriture non traitée. L'étude a permis de déterminer une constante de vitesse d'élimination de 1,16 jour-1 et, d'après une demi-vie résultante de moins d'un jour, de calculer un FBC inférieur à 3 L/kg p.f. (fondé sur une teneur en lipides de 5 %) pour le PDIN chez les poissons (voir le tableau 7-5).

Tableau 7-5. Sommaire des données sur le facteur de bioconcentration (FBC) calculé empiriquement pour le PDIN
Organisme soumis à l'essaioncentration expérimentale
(durée)
FCB
(L/kg p.f.)
Référence
Truite arc-en-ciel
(Oncorhynchus mykiss)
182 mg/kg nourriture
(14 jours)
inférieur(e) à 3Exxon Biomedical Sciences, Inc., 2002
Notes de bas de page Tableau 7-5

Abréviation : p.f., poids frais.

L'Agence européenne des produits chimiques (ECHA, 2014) décrit une étude non publiée de toxicité aiguë de 14 jours utilisant des lombrics (Eisenia fetida) et du PDIN à une concentration moyenne mesurée de 7571 mg/kg poids sec (p.s.) de sol. L'essai, effectué conformément à la Ligne directrice no 207 de l'OCDE (Ver de terre, essais de toxicité aiguë; OCDE, 1984a), s'est vu attribuer une cote de fiabilité de 1 (fiable sans restriction) par l'ECHA lors de l'évaluation de la qualité des données de l'étude. Même s'il ne s'agit pas d'un critère précisé dans la ligne directrice, un FABS sol de 0,018 a été calculé d'après les concentrations de PDIN mesurées dans les tissus des lombrics et le sol d'essai. Les résultats indiquent que, dans les conditions de cette étude, le PDIN ne s'est pas bioaccumulé dans les lombrics.

Il n'a pas été possible de déterminer de manière empirique la valeur du FBA pour le PDIN. Des estimations du FBC et du FBA ont donc été calculées à l'aide du modèle BCFBAF (2010) d'EPI Suite (2000-2008) et du modèle du FBA de base avec facteurs atténuants (BBM, 2008) afin de fournir un autre élément de preuve du potentiel de bioaccumulation. Une valeur estimative du FBC de 442 a été obtenue pour le PDIN avec le sous-modèle 1 du BCFBAF (2010), en utilisant une méthode de régression linéaire ne tenant pas compte du métabolisme (voir le tableau 7-6). Des valeurs estimatives inférieures ont été obtenues pour le FBC (2,4 et 6,3) avec le sous-modèle 2 du BCFBAF, lequel intègre le métabolisme. Le modèle BBM (2008) a donné des FBC estimatifs de 661 et 851 pour le PDIN, mais il est fait mention de facteurs atténuants, de la grande taille de la molécule et d'une faible solubilité dans l'eau. Des valeurs de 15,7 et 176 ont été obtenues pour le FBA à partir du sous-modèle 3 du BCFBAF d'Arnot et de Gobas fondé sur la méthode du bilan massique. Ce modèle intègre la biotransformation primaire du corps entier mais exclut le métabolisme intestinal, processus reconnu comme important en ce qui concerne les phtalates dans le poisson (Webster 2003). Les estimations calculées à l'aide des sous-modèles 2 et 3 du BCFBAF sont donc des valeurs prudentes. Considérées ensemble, les valeurs du FBC et du FBA prévues et les données expérimentales indiquent que le potentiel de bioaccumulation du PDIN est faible.

Tableau 7-6. Sommaire des données modélisées sur la bioaccumulation du PDIN
Organisme soumis à l'essaiModèle et base du modèleParamètreValeur
(L/kg p.f.)
Référence
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 1 : régression linéaire
FCB442BCFBAF, 2010
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 2 : bilan massique
FCB6,3Notes de bas de page Tableau 7-6[a], 2,4aBCFBAF, 2010
PoissonBCFmax avec facteurs atténuantsFBC661Notes de bas de page Tableau 7-6[b], 851bBBM avec facteurs atténuants 2008
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 3 : bilan massique d'Arnot et de Gobas
FBA176a, 15,7aBCFBAF, 2010
Notes de bas de page Tableau 7-6

Abréviations : FBA, facteur de bioaccumulation; FBC, facteur de bioconcentration; p.f., poids frais.

Notes de bas de page Tableau 7-4 a

Le modèle utilise la valeur Km calculée à l'interne de 0,3 j-1 pour les poissons du niveau trophique intermédiaire.

Retour à la note de page Tableau 7-6 [a]

Notes de bas de page Tableau 7-6 b

Le modèle met en évidence des facteurs atténuants liés au métabolisme, à la taille de la molécule et à la solubilité dans l'eau.

Retour à la note de page Tableau 7-6 [b]

Les résultats obtenus avec les deux modèles font ressortir l'importance du métabolisme dans la détermination du potentiel de bioaccumulation du PDIN. Bien qu'aucune donnée empirique spécifique du PDIN n'ait été trouvée concernant le métabolisme, un certain nombre d'espèces aquatiques et terrestres se sont montrées aptes à métaboliser les phtalates, y compris les phtalates à longue chaîne (p. ex., Barron et coll., 1995; Bradlee et Thomas, 2003; Gobas et coll., 2003) et le PDIN devrait être tout aussi efficacement métabolisé. D'autres données appuyant le potentiel métabolique du PDIN sont fournies par des résultats d'essais de biodégradation rapide qui confirment que les microorganismes peuvent rapidement décomposer la substance (voir la section 7.2.2, Biodégradation).

La faible solubilité dans l'eau du PDIN et sa tendance à former des émulsions stables dans ce milieu (Bradlee et Thomas, 2003) devraient limiter l'exposition des organismes aquatiques et, par conséquent, le potentiel d'absorption et d'accumulation. Le métabolisme actif de la substance devrait réduire davantage le potentiel de bioaccumulation.

7.3.2 Facteur de bioamplification (FBAm) et facteur d'amplification trophique (FAT)

Les valeurs du FBAm reflètent le processus par lequel l'absorption par voie alimentaire d'un produit chimique entraîne dans l'organisme une concentration de ce produit supérieure à celle qui est observée dans le régime alimentaire de ce même organisme (Gobas et Morrison, 2000). ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc. (2002) fait état d'un FBAm normalisé de moins de 0,1 pour les lipides et d'une demi-vie d'élimination inférieure à un jour pour le PDIN, selon une constante de vitesse d'élimination de 1,16 jour-1 déterminée de façon empirique chez la truite arc-en-ciel, Oncorhynchus mykiss, nourrie pendant 14 jours à raison d'une concentration moyenne mesurée de 182 mg/kg d'aliment. Un FBAm inférieur à 1 indique un potentiel de bioamplification nul.

Mackintosh et coll. (2004) ont examiné la distribution du PDIN et de 12 autres phtalates dans un réseau trophique marin canadien. Les concentrations des substances ciblées ont été mesurées chez 18 espèces marines (représentatives d'environ quatre niveaux trophiques). Un facteur d'amplification dans le réseau trophique (FART) a également été calculé pour chacun des phtalates. Le FART a fourni une mesure du niveau de bioamplification observé dans le réseau trophique; il a été déterminé à partir de l'augmentation moyenne des concentrations lipidiques équivalentes de phtalates par unité d'accroissement de la concentration dans le niveau trophique. D'après cette description, le FART peut être considéré comme l'équivalent d'un FAT. Le PDIN a été détecté chez 13 des 18 espèces échantillonnées, ce qui confirme la biodisponibilité de la substance pour le biote aquatique. Le FART de 0,46 calculé pour le PDIN indique qu'une bioamplification du PDIN dans ce réseau trophique aquatique est peu probable, comme c'est le cas chaque fois qu'un FART est inférieur à 1. La substance y subit plutôt une dilution trophique, ce qui est considéré comme cohérent en présence de substances qui sont principalement assimilées par voie alimentaire et dépurées plus rapidement que par des processus d'élimination passive, comme l'expulsion des matières fécales et les échanges respiratoires, en raison du métabolisme (Mackintosh et coll., 2004).

7.4 Sommaire des données sur le devenir dans l'environnement

Le PDIN peut être rejeté, principalement dans l'air et l'eau, au cours d'activités industrielles et de son utilisation par les consommateurs. Comme le PDIN n'est pas retenu dans les matrices polymériques par des liens chimiques, il peut, avec le temps, migrer lentement à la surface des produits polymères et entrer dans l'air par vaporisation et dans l'eau par lessivage ou par frottement. Cela dit, la vitesse de cette migration devrait être lente et contrebalancée par des forces d'attraction chimiques et physiques contribuant à retenir les phtalates dans les polymères (voir la section 6, Rejets dans l'environnement). Une fois rejeté dans l'air, le PDIN se répartit surtout dans le sol et, dans une moindre mesure, dans l'eau, puis dans les sédiments, tandis que le PDIN rejeté dans l'eau se répartit dans les sédiments et dans les particules en suspension dans les eaux de surface. Il se dégrade rapidement dans les milieux abiotiques et biologiques et il ne devrait donc pas persister dans l'environnement. Des conditions anaérobies (faible teneur en oxygène) peuvent toutefois ralentir sa dégradation et ainsi favoriser une élimination plus lente de la substance et une augmentation de ses concentrations relatives dans l'environnement. En outre, son utilisation intensive laisse supposer que les rejets dans l'environnement, et donc l'exposition des organismes, peuvent être continus. D'après les renseignements concernant les rejets et la répartition prévue dans l'environnement, les organismes du sol et des milieux aquatiques (espèces évoluant dans la colonne d'eau et les sédiments) présentent un risque d'exposition maximal au PDIN. La biodégradation relativement rapide de cette substance laisse entendre que l'exposition est accrue chez les organismes d'habitats situés à proximité des sites de rejet car les concentrations dans l'environnement s'abaissent à mesure que l'on s'éloigne des sites de rejets. La très faible solubilité dans l'eau et la forte hydrophobicité du PDIN indiquent une exposition principalement par voie alimentaire, plutôt que par la présence de la substance dans le milieu environnant. Il ressort des données empiriques et modélisées que cette substance a un faible potentiel de bioaccumulation et de bioamplification, ce qui s'explique probablement par son potentiel d'absorption réduit et sa capacité élevée de biotransformation.

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8. Potentiel d'effets nocifs sur l'environnement

8.1 Effets sur l'environnement

Tous les phtalates, y compris le PDIN, sont considérés comme des substances exerçant des effets nocifs suivant un mécanisme de toxicité non spécifique faisant intervenir la narcose. D'après Parkerton et Konkel (2000), les résidus corporels critiques (RCC) de phtalates d'origine et de leurs métabolites sont de l'ordre des narcotiques non polaires, ce qui donne à penser que ces substances exercent des effets nocifs par l'intermédiaire d'un mécanisme de toxicité de référence. Certains phtalates et métabolites de phtalates peuvent aussi se comporter comme des narcotiques polaires. Le document traitant de l'approche à suivre pour tenir compte des effets cumulatifs (Environnement Canada et Santé Canada, 2015a) présente une analyse détaillée du mode d'action possible des substances du groupe des phtalates.

Parkerton et Konkel (2000) avancent que les phtalates présentant une forte hydrophobicité (log Koesupérieur à 5,5), comme le PDIN, n'entraîneraient pas de toxicité aiguë ou chronique chez les organismes aquatiques car les effets combinés d'une faible solubilité dans l'eau et d'un potentiel de bioconcentration limité de la substance dans les tissus des organismes empêchent l'atteinte de concentrations suffisantes pour causer des effets nocifs.

Les résultats d'études de toxicité normalisées menées en laboratoire en utilisant une colonne d'eau, des sédiments et des espèces terrestres n'ont mis en évidence aucun effet nocif à des concentrations atteignant le seuil de solubilité dans l'eau (ou seuil de saturation) du PDIN. Les quelques effets mentionnés sont associés à des concentrations dépassant le seuil de solubilité (ou de saturation) et peuvent être attribués à la présence de PDIN non dissous dans le système d'essai plutôt qu'aux effets toxiques directs du produit chimique. Il importe de noter que les essais de toxicité normalisés ont été réalisés en utilisant des concentrations d'essai bien supérieures à celles qui sont prévisibles dans l'environnement et qu'ils ne reflètent donc pas des conditions d'exposition réalistes.

Un nouvel essai récemment mené sur des médakas transgéniques et une étude in vitro sur des cellules ovariennes porcines laissent supposer que le PDIN, sans avoir en soi une activité œstrogène, pourrait accroître l'effet des substances agissant sur le système endocrinien. Les résultats d'une étude sur plusieurs générations de médakas exposés par le régime alimentaire n'ont pas permis d'établir que l'exposition chronique au PDIN sur plusieurs générations avait une incidence négative sur les paramètres à l'échelle biochimique, individuelle ou de la population.

8.1.1 Eau

Le tableau 8-1 présente un résumé des principales études sur la toxicité aquatique du PDIN. Des données sur la létalité médiane ou les effets létaux médians d'une exposition aiguë (L/CE50 ou concentrations minimales sans effet observé) sont disponibles pour le poisson, les invertébrés et les bactéries. Des valeurs de mesures terminales pour les études de toxicité chronique (CE50, concentrations minimales et sans effet observé) ont par ailleurs été trouvées pour les algues et les daphnies. Dans toutes les études, à l'exception de l'étude de toxicité chronique chez les daphnies menée par Rhodes et coll. (1995), la valeur de la mesure terminale choisie dépassait la concentration maximale de PDIN utilisée dans l'étude. Comme les études ont été effectuées en utilisant des concentrations d'essai proches du seuil de saturation du PDIN ou supérieures à ce seuil, dans les conditions de cette étude en particulier (Adams et coll., 1995; Rhodes et coll., 1995; Exxon Biomedical Sciences, Inc., 1998; ECHA, 2014), les résultats indiquent qu'aucun effet nocif ne devrait survenir jusqu'au seuil de saturation de la substance.

Tableau 8-1. Principales études sur la toxicité aquatique du PDIN
Organisme soumis à l'essaiParamètreValeur (mg/L)Notes de bas de page Tableau 8-1[a]Référence
Truite arc-en-ciel,
Oncorhynchus mykiss
CL50 à 96 h
mortalité
supérieur(e) à 0,16Adams et coll., 1995
Tête-de-boule,
Simocephalus promelas
CL50 à 96 h
mortalité
supérieur(e) à 0,10,
supérieur(e) à 0,19
Adams et coll., 1995
Crapet arlequin,
Lepomis macrochirus
CL50 à 96 h
mortalité
supérieur(e) à 0,14Adams et coll., 1995
Méné tête-de-mouton,
Cyprinodon variegatus
CL50 à 96 h
mortalité
supérieur(e) à 0,52Adams et coll., 1995
Cécidomyie,
Paratanytarsus parthenogenetica
CL50 à 96 h
mortalité
supérieur(e) à 0,08Adams et coll., 1995
Mysidacé,
Mysidopsis bahiaNotes de bas de page Tableau 8-1[b]
CL50 à 96 h
mortalité
supérieur(e) à 0,39Adams et coll., 1995
Daphnie,
Daphnia magna
CE50 à 48 h
immobilisation
supérieur(e) à 0,06Adams et coll., 1995
Daphnie,
Daphnia magna
CSEO à 21 j
CMEO à 21 j
survie, reproduction
0,034
0,089Notes de bas de page Tableau 8-1[c]
Rhodes et coll., 1995
Daphnie,
Daphnia magna
CSEO à 21 j
CMEO à 21 j
survie, reproduction et croissance
1.0
supérieur(e) à 1,0Notes de bas de page Tableau 8-1[d]
Brown et coll., 1998
Daphnie,
Daphnia magna
CSEO à 21 j
CMEO à 21 j
survie, reproduction
2
supérieur(e) à 2Notes de bas de page Tableau 8-1[e]
Exxon Biomedical Sciences, Inc., 1998
Daphnie,
Daphnia magna
CSEO à 21 j
CMEO à 21 j
survie, reproduction
0,0036
supérieur(e) à 0,0036
ECHA 2014
Algue verte,
Selenastrum capricornutumNotes de bas de page Tableau 8-1[f]
CE50 à 96 h
croissance
supérieur(e) à 1,80Adams et coll., 1995
Bactérie marine,
Photobacterium phosphoreum
CSEO à 15 min
CMEO à 15 min
inhibition de la photoluminescence
83
supérieur(e) à 83
ECHA 2014
Microorganisme de boues activéesCE50 à 30 min
inhibition de l'activité respiratoire
supérieur(e) à 83,9ECHA, 2014
Notes de bas de page Tableau 8-1

Abréviations : j, jour; CE50, concentration d'une substance dont on estime qu'elle peut causer un effet chez 50 % des organismes d'étude; h, heure; CL50, concentration d'une substance jugée létale pour 50 % des organismes soumis à l'essai; CSEO (concentration sans effet observé), concentration la plus élevée ne causant pas d'effet statistiquement significatif par rapport au groupe témoin dans un essai de toxicité; CMEO (concentration minimale avec effet nocif observé), concentration la plus faible causant un effet statistiquement significatif par rapport au groupe témoin dans un essai de toxicité.

Notes de bas de page Tableau 8-1 a

Sauf indication contraire, les concentrations sont exprimées en valeurs moyennes mesurées.

Retour à la note de page Tableau 8-1 [a]

Notes de bas de page Tableau 8-1 b

À présent, Americamysis bahia.

Retour à la note de page Tableau 8-1 [b]

Notes de bas de page Tableau 8-1 c

Effet observé attribué aux effets physiques du piégeage des daphnies à la surface de l'eau, à la CMEO.

Retour à la note de page Tableau 8-1 [c]

Notes de bas de page Tableau 8-1 d

Agents de dispersion utilisés : Tween 20 ou Marlowet R40; concentration nominale déclarée après confirmation par des méthodes analytiques.

Retour à la note de page Tableau 8-1 [d]

Notes de bas de page Tableau 8-1 e

Fraction adaptée à l'eau (FAE) mise à l'essai; concentration nominale déclarée après confirmation par des méthodes analytiques.

Retour à la note de page Tableau 8-1 [e]

Notes de bas de page Tableau 8-1 f

À présent, Pseudokirchneriella subcapitata.

Retour à la note de page Tableau 8-1 [f]

Rhodes et coll. (1995) ont observé une baisse de la survie chez la puce d'eau (Daphnia magna) exposée pendant 21 jours à la concentration d'essai maximale de 0,089 mg/L de PDIN. La mortalité observée a été attribuée aux effets physiques du piégeage des daphnies à la surface de l'eau plutôt qu'à des effets toxiques liés à l'exposition de ces organismes au produit chimique dissous dans la phase aqueuse (Rhodes et coll., 1995). Il est possible que ce piégeage ait résulté de la présence de PDIN non dissous, sous forme de microgouttelettes ou d'une couche à la surface de l'eau (Knowles et coll., 1987; Rhodes et coll., 1995).

Brown et coll. (1998) ont mené une étude de 21 jours sur D. magna en utilisant une seule concentration de PDIN (concentration nominale de 1 mg/L; plage mesurée de 0,77 à 1,1 mg/L) solubilisée dans l'un ou l'autre des agents de dispersion « Tween 20 » ou « Marlowet R40 » (huile de ricin éthoxylée à 40 moles) dans des proportions de 1:10 (PDIN : agent de dispersion). L'étude a été menée conformément à la Ligne directrice 202 de l'OCDE (OCDE, 1984b) et modifiée en séparant chaque daphnie dans des récipientsd'essai individuels. Les paramètres examinés étaient la survie de la génération parentale, le nombre de descendants produits et la longueur moyenne des daphnies de la génération parentale ayant survécu. Un agent de dispersion a été utilisé pour accroître la solubilité du PDIN, de manière à pouvoir distinguer clairement les effets nocifs associés au piégeage physique de ceux qui sont directement liés à la toxicité du produit chimique. Dans les conditions de l'étude, aucun effet nocif sur la survie, la reproduction ou la croissance des daphnies n'a été observé.

Scholz (2003) a réalisé un essai de toxicité normalisé sur le PMIN, principal produit de dégradation du PDIN. La CL50 à 96 h pour le PMIN dans la carpe, Cyprinus carpio, était de 40 mg/L, tandis qu'une CE50 à 48 h a été établie à 29 mg/L pour D. magna. La CE50 à 72 h de l'algue verte Desmodesmus subspicatus était supérieure à la concentration maximale d'essai de 51 mg/L. Le seuil de saturation du PMIN signalé est de 56 mg/L (Scholz, 2003); par conséquent, toutes les valeurs des paramètres se situent en dessous de ce seuil. Les valeurs médianes d'un effet létal aigu, qui varient de 29 mg/L à plus de 51 mg/L, indiquent que la toxicité du PMIN chez les espèces à l'étude n'est pas élevée.

Patyna et coll. (2006) ont mené une étude sur plusieurs générations de médakas japonais, Oryzias latipes, exposés par le régime alimentaire à une concentration nominale de PDIN de 20 µg/g d'aliment (concentration moyenne mesurée de 21,9 µg/g). Une telle étude est particulièrement pertinente étant donné que le log Koe du PDIN (de 8,4 à 10; voir le tableau 3-1) indique que la nourriture est la principale voie d'exposition à cette substance. L'étude visait à évaluer le risque d'effet sur la reproduction et le développement associé à une exposition au PDIN chez trois générations de médakas, de même qu'à examiner un certain nombre de mesures terminales associées à des paramètres à l'échelle biochimique, individuelle ou de la population. Aucun effet statistiquement important n'a été observé sur la survie, le développement, la croissance ou la production d'œufs des poissons ayant reçu du PDIN par rapport aux groupes témoins (négatifs et avec acétone). En outre, aucun effet important sur les paramètres témoignant d'une perturbation du système endocrinien, comme la proportion de mâles et de femelles et l'indice gona-somatique (IGS), ni aucun effet sur l'activité de la 7-éthoxycoumarine-O-déséthylase n'a été observé (ECOD). Le métabolisme de la testostérone a été évalué chez des poissons mâles ayant reçu du PDIN par rapport aux poissons des groupes témoins mais cet effet n'a pas été observé chez les poissons femelles. La pertinence de cette dernière observation laisse perplexe étant donné l'absence d'effet nocif sur ce poisson particulier ni sur son développement ou sa fécondité. D'après les résultats de l'étude, les chercheurs ont conclu que l'exposition chronique au PDIN par le régime alimentaire n'avait pas d'effet négatif sur le medaka japonais, que ce soit à l'échelle biochimique, individuelle ou de la population (Patyna et coll., 2006).

Chen et coll. (2014) ont examiné la toxicité aiguë et l'activité œstrogène potentielles du PDIN chez deux espèces de poissons. Des embryons de poisson zèbre, Danio rerio, ont été exposés pendant 72 heures à une concentration (nominale) de 0,01 à 500 mg/L de PDIN dans un support de méthanol. Même si une certaine toxicité a pu être observée à des concentrations élevées, aucune des concentrations d'exposition n'a entraîné un taux de létalité supérieur à 50 %, ce qui signifie que la CL50 à 72 h était supérieure à 500 mg/L. Un essai de 24 heures chez des médakas (Oryzias melastigma) sensibles aux œstrogènes a ensuite été réalisé afin de déterminer le potentiel d'activité œstrogène. Les médakas transgéniques étaient porteurs de gènes hépatiques sensibles aux œstrogènes qui, stimulés par l'activité œstrogène, devenaient fluorescents. Dans le cadre de cette étude, des éleuthéroembryons ont été utilisés. Il s'agit d'alevins au sortir de l'œuf, qui se nourrissent à même leur vésicule vitelline et dont l'alimentation exogène n'a pas commencé. En soi, le PDIN n'a montré aucune activité œstrogène aux concentrations d'exposition de 0,01 à 50 mg/L. En comparaison, chez des poissons exposés à des concentrations de plus en plus élevées d'un composé connu pour son activité œstrogène, l'œstradiol (E2), une augmentation, proportionnelle à la concentration, de la fluorescence dans le gène marqueur sensible à l'œstrogène a pu être observée, ce qui indique une augmentation de l'activité œstrogène. Chez les poissons exposés au PDIN combiné à l'E2, le PDIN a eu pour effet d'accroître l'activité œstrogène de l'E2 à des niveaux supérieurs à ceux qui avaient été observés lors de l'exposition à de l'E2 utilisé seul.

Les estimations obtenues par modélisation de la toxicité aquatique ont aussi été prises en compte dans le cadre d'une approche fondée sur le poids de la preuve visant à évaluer le risque d'effets nocifs chez les organismes (Environnement Canada, 2007). Les valeurs de l'écotoxicité modélisée calculées en utilisant le programme ECOSAR (ECOSAR, 2009) d'EPI Suite (2000-2008) n'ont pas été jugées fiables, le log Koe étant hors du champ d'applicabilité du modèle dans les deux relations structure-activité (RSA) ester et organique neutre (toxicité de référence).

8.1.1.1 Calcul d'une concentration estimée sans effet

Lors des essais normalisés de toxicité aquatique avec le PDIN, aucun signe de toxicité du produit chimique n'a pu être observé à des concentrations atteignant le seuil de saturation. Comme mentionné précédemment, la très faible solubilité dans l'eau et la forte hydrophobicité du PDIN semblent indiquer que l'exposition par le régime alimentaire constitue la principale voie d'exposition des organismes – et non le milieu environnant. Pour cette raison, les valeurs des paramètres calculées à partir de concentrations mesurées dans l'eau ne peuvent pleinement décrire le potentiel d'effets. L'examen des résidus de la substance dans le corps entier de l'organisme (concentrations internes) permet de mieux appréhender la toxicité potentielle des substances principalement assimilées par voie alimentaire. Les résidus corporels critiques (RCC) peuvent ensuite être calculés afin d'estimer le risque que la substance atteigne des concentrations internes suffisamment élevées pour causer des effets par l'intermédiaire d'une narcose de base non spécifique (McCarty et Mackay, 1993; McCarty et coll., 2013). La narcose de base désigne un mécanisme de toxicité qui résulte non pas d'un changement chimique découlant de l'exposition à une substance, mais plutôt de la perturbation des membranes cellulaires résultant de la présence de la substance dans les tissus (Schultz, 1989; McCarty et coll., 2013).

Les RCC de PDIN ont été calculés à l'aide de l'équation de McCarty et Mackay (1993) :

RCC = FBA × S / MM

où :

RCC = 
résidus corporels critiques (mmol/kg)
FBA = 
facteur de bioaccumulation dans le poisson; normalisé selon une teneur corporelle en lipides de 5
S = 
solubilité de la substance dans l'eau (mg/L)
MM = 
masse moléculaire de la substance (g/mol)

Les valeurs d'entrée de l'équation sont les suivantes :

Les paramètres d'entrée sélectionnés pour le calcul des RCC représentent un scénario prudent, mais réaliste.

D'après les valeurs d'entrée ci-dessus, les RCC calculés pour le PDIN totalisent 2,6 × 10-4 mmol/kg.

McCarty et Mackay (1993) ont déterminé que les RCC associés à une narcose de base non spécifique résultant d'une exposition aiguë létale chez les petits organismes aquatiques se situent normalement entre environ 2 et 8 mmol/kg, alors que les RCC des expositions chroniques varient de 0,2 à 0,8 mmol/kg. Ces valeurs sont beaucoup plus élevées que la valeur des RCC calculée pour le PDIN, ce qui indique qu'il est peu probable que les concentrations internes s'accroissent au point de provoquer des effets aigus ou chroniques en suivant un mécanisme de toxicité non spécifique faisant intervenir la narcose.

Même si de nouvelles méthodes d'essai de toxicité (non normalisées) montrent que le PDIN peut influer sur les taux hormonaux s'il est en présence d'une substance agissant sur le système endocrinien, les résultats sont considérés comme des indicateurs des effets potentiels mais trop préliminaires pour servir de base à une analyse quantitative.

8.1.2 Sédiments

Le tableau 8-2 présente un sommaire des principales études sur la toxicité du PDIN chez les organismes aquatiques. Aucun effet nocif n'a été observé lors d'essais chez des organismes vivant dans les sédiments, jusqu'à la concentration maximale d'essai du PDIN.

Tableau 8-2. Principales études sur la toxicité du PDIN chez les organismes vivant dans les sédiments
Organisme soumis à l'essaiParamètreValeur (mg/kg p.s.)Notes de bas de page Tableau 8-2[a]Référence
Amphipode,
Hyalella azteca
CSEO à10 j
CMEO à 10 j
survie et croissance
2900
supérieur(e) à 2900
Call et coll., 2001
Cécidomyie,
Chironomus tentans
CSEO à 10 j
CMEO à 10 j
survie et croissance
2680
supérieur(e) à 2680
Call et coll., 2001
Grenouille des champs,
Rana arvalis
CSEO entre 9 et 21 j
CMEO entre 9 et 21 j
éclosion des œufs
707, 1009Notes de bas de page Tableau 8-2[b]
supérieur(e) à 707, supérieur(e) à 1009
Solyom et coll., 2001
Grenouille des champs,
Rana arvalis
CSEO à 26 j
CMEO à 26 j
survie et croissance larvaires
707, 1009b
supérieur(e) à 707, supérieur(e) à 1009
Solyom et coll., 2001
Notes de bas de page Tableau 8-2

Abréviations : j, jour; p.s., poids sec; CSEO (concentration sans effet observé), concentration la plus élevée ne causant pas d'effet statistiquement significatif par rapport au groupe témoin dans un essai de toxicité; CMEO (concentration minimale avec effet nocif observé), concentration la plus faible causant un effet statistiquement significatif par rapport au groupe témoin dans un essai de toxicité.

Notes de bas de page Tableau 8-2 a

Les concentrations sont indiquées en valeurs moyennes mesurées.

Retour à la note de page Tableau 8-2 [a]

Notes de bas de page Tableau 8-2 b

Les paramètres ont été calculés pour deux systèmes de sédiments d'essai d'une teneur en carbone organique de 16 % et 17,3 %, respectivement.

Retour à la note de page Tableau 8-2 [b]

La saturation maximale du PDIN dans les sédiments peut se calculer comme suit :

Csédiments = Ceau× Koc × fco

où :

Csédiments = 
saturation maximale du PDIN dans les sédiments (mg/kg p.s.)
Ceau = 
solubilité dans l'eau du PDIN (mg/L)
Koc = 
coefficient de partage carbone organique-eau du PDIN (L/kg CO)
fco = 
fraction de carbone organique (CO) dans les sédiments (kg CO/kg)

La saturation maximale reflète la quantité d'une substance pouvant être dissoute dans un milieu donné à l'équilibre. Des principes thermodynamiques rendent impossible tout dépassement de cette quantité. Dans les eaux de surface, la présence concomitante de solvants ou de surfactants peut créer des conditions propices à une « solubilité apparente » d'une valeur légèrement supérieure à la valeur de la solubilité maximale. Dans les phases solides (p. ex., sédiments et sols), la saturation maximale est directement fonction de la quantité de carbone organique présente dans la matrice, en présumant que seules des interactions hydrophobes avec la matière organique ont lieu. La teneur en carbone organique des sédiments peut varier d'un endroit à l'autre, de sorte que les teneurs en carbone organique sont utilisées pour calculer la saturation maximale dans les sédiments. La solubilité apparente dans l'eau et la saturation dans les sédiments ou le sol peuvent augmenter ou diminuer la biodisponibilité d'un composé.

Si l'on choisit des valeurs optimales respectives pour la solubilité dans l'eau et le Koc de 6,1 × 10-4 mg/L et de 398 107 (log Kocde 5,6) (voir les tableaux 3-1 et B-2), de même qu'une valeur pour la fco de 0,04 (valeur par défaut pour la teneur moyenne en CO des sédiments canadiens), la saturation maximale du PDIN calculée est de 9,7 mg/kg p.s. de sédiments. Cette valeur étant de beaucoup inférieure aux concentrations maximales d'essai utilisées dans l'étude de Call et coll. (2001), il semblerait que du PDIN libre ait été présent dans le système d'essai. Cela dit, même si dans les conditions de l'étude le seuil de saturation a été dépassé, aucun effet nocif n'a été observé chez l'une ou l'autre des espèces à l'étude (voir le tableau 8-2).

L'étude de Solyom et coll. (2001) faisait intervenir deux systèmes de sédiments d'essai, l'un d'une teneur en carbone organique de 16 % et l'autre de 17,3 %. En appliquant l'équation ci-dessus, la saturation maximale du PDIN dans ces sédiments se chiffrait respectivement à 38,8 et à 42,0 mg/kg p.s. Ces concentrations sont beaucoup plus faibles que celles qui ont été utilisées dans l'étude, ce qui, de nouveau, semble indiquer que les seuils de saturation du PDIN ont été dépassés dans les conditions de l'essai, bien qu'aucun effet nocif n'ait été observé chez les organismes soumis à l'essai.

8.1.2.1 Calcul d'une concentration estimée sans effet

Aucun effet nocif n'a été observé dans les études évaluant la toxicité du PDIN dans les sédiments. En outre, comme ces études ne font mention d'aucun facteur d'accumulation biote-sédiments (FABS) mesuré pour le PDIN, il n'a pas été possible d'analyser les RCC associés à cette substance.

Les RCC pour les espèces vivant dans les sédiments ont donc été analysés pour un phtalate de structure similaire, le phtalate de diisodécyle (PDID, numéros CAS 26761-40-0 et 68515-49-1; voir Environnement Canada et Santé Canada, 2015c), d'après un FABS de 0,6 kg/kg pour la cécidomyie (Chironomus tentans), un seuil de saturation de 6,2 mg/kg et une masse moléculaire de 446,68 g/mol. La valeur de 0,008 mmol/kg obtenue pour les RCC est inférieure à celles des plages de concentrations proposées par McCarty et Mackay (1993) correspondant aux seuils d'effet minimal pour les effets narcotiques aigus (de 2 à 8 mmol/kg) et chroniques (de 0,2 à 0,8 mmol/kg). Ce résultat indique qu'il est peu probable que les concentrations tissulaires de PDID atteignent les niveaux censés provoquer des effets aigus ou chroniques en raison d'une narcose de base. Compte tenu des similitudes entre le PDID et le PDIN sur le plan des propriétés chimiques et des dimensions moléculaires (voir le tableau A-1 de l'annexe), on considère qu'il est probable que les RCC de PDIN chez les espèces vivant dans les sédiments soient comparables aux RCC de PDID et, par conséquent, en deçà des limites des seuils d'effet minimal mentionnés par McCarty et Mackay (1993).

8.1.3 Milieux terrestres

Les données sur la toxicité du PDIN dans les milieux terrestres sont présentées au tableau 8-3.

Tableau 8-3. Principales études évaluant la toxicité du PDIN dans le sol
Organisme soumis à l'essaiParamètreValeur
(mg/kg p.s.)Notes de bas de page Tableau 8-3[a]
Référence
Microorganismes du solCSEO à 33 j
CMEO à 33 j
inhibition de l'utilisation du glucose
9616
supérieur(e) à 9616
ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc., 2002
Lombric,
Eisenia fetida
CSEO à 14 j
CMEO à 14 j
survie
7571, 8421Notes de bas de page Tableau 8-3[b]
supérieur(e) à 7571,
supérieur(e) à 8421
ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc., 1996a
Lombric,
Eisenia fetida
CSEO à 56 j
CMEO à 56 j
survie, reproduction
1000Notes de bas de page Tableau 8-3[c]
supérieur(e) à 1000
ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc., 2010
Laitue,
Lactuca sativa
CSEO à 5 j
CMEO à 5 j
germination des semences
8473, 8062b
supérieur(e) à 8473,
supérieur(e) à 8062
ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc., 1996b
Ivraie,
Lolium sp.
CSEO à 5 j
CMEO à 5 j
germination des semences
8473, 8062b
supérieur(e) à 8473,
supérieur(e) à 8062
ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc., 1996b
Laitue,
Lactuca sativa
CSEO à 5 j
CMEO à 5 j
germination des semences
1000c
3000
ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc., 1996c
Laitue,
Lactuca sativa
CSEO à 28 j
CMEO à 28 j
germination des semences, croissance
1387
supérieur(e) à 1387
ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc., 2000
Notes de bas de page Tableau 8-3

Abréviations : j, jour; p.s., poids sec; CSEO (concentration sans effet observé), concentration la plus élevée ne causant pas d'effet significatif sur le plan statistique par rapport au groupe témoin dans un essai de toxicité; CMEO (concentration minimale avec effet nocif observé), concentration la plus faible causant un effet significatif sur le plan statistique par rapport au groupe témoin dans un essai de toxicité.

Notes de bas de page Tableau 8-3 a

Sauf indication contraire, les concentrations sont indiquées en valeurs moyennes mesurées.

Retour à la note de page Tableau 8-3 [a]

Notes de bas de page Tableau 8-3 b

Études menées sur sols naturel et artificiel.

Retour à la note de page Tableau 8-3 [b]

Notes de bas de page Tableau 8-3 c

Valeurs exprimées sous forme de concentrations nominales après confirmation par des méthodes analytiques.

Retour à la note de page Tableau 8-3 [c]

Aucun effet nocif n'a été observé aux concentrations maximales d'essai de 1000 à 10 000 mg/kg p.s. de sol lors des études de toxicité aiguë ou chronique chez des microorganismes du sol, de même que chez le lombric et l'ivraie. Des effets nocifs sur la germination des semences de laitue ont cependant été signalés à une concentration nominale de 3000 mg/kg p.s. (Exxon Biomedical Sciences, Inc., 1996c). Des méthodes analytiques ont permis de confirmer que les concentrations utilisées dans le cadre de l'étude avoisinaient les valeurs nominales et elles ont donc été exprimées sous cette forme. L'étude a été menée sur deux types de sol (naturel et artificiel) d'une teneur en carbone organique (CO) de 1,7 % et de 4,0 % (Parkerton et Staples, 2003), respectivement. En faisant appel à la méthode décrite à la section 8.1.2 ci-dessus, la saturation maximale de PDIN dans les sols d'essai et dans les conditions de l'étude peut être calculée comme suit :

Csol = Ceau × Koc × fco

où :

Csol = 
saturation maximale du PDIN dans le sol (mg/kg p.s.)
Ceau = 
solubilité dans l'eau du PDIN (mg/L) = 6,1 × 10-4 mg/L
Koc = 
coefficient de partage carbone organique-eau du PDIN, soit 398 107 L/kg CO
fco = 
fraction de carbone organique (CO) dans le sol, soit 0,017 et 0,040 kg CO/kg

La saturation maximale du PDIN dans les conditions de l'étude se situait donc entre 4,1 et 9,7 mg/kg p.s. de sol. Ces valeurs sont bien en deçà de la concentration minimale entraînant un effet établie à 3000 mg/kg p.s.; il semblerait donc que les effets physiques résultant de la présence de PDIN non dissous dans les épreuves aient pu contribuer à la toxicité observée.

Aucune donnée n'a été trouvée concernant les effets potentiels chez les plantes terrestres exposées au PDIN dans l'atmosphère. Même si des rejets atmosphériques de PDIN sont prévisibles (voir la section Rejets dans l'environnement), la courte demi-vie de 0,23 jour estimée de cette substance dans l'air (AOPWIN, 2010; section sur la persistance dans l'environnement), sa faible solubilité et les concentrations mesurées dans ce milieu naturel (voir la section Concentrations mesurées dans l'environnement) indiquent une exposition limitée des organismes au PDIN dans l'air ambiant.

Aucun renseignement n'a été recensé sur les effets potentiels du PDIN chez les espèces fauniques. Des études en laboratoire chez des rongeurs et d'autres espèces de mammifères, considérées comme représentatives de mammifères tels les piscivores, ont été menées afin d'évaluer les effets potentiels sur la santé humaine. Des données pertinentes tirées de ces études sont présentées dans la section Effets sur la santé humaine de ce rapport sur l'état des connaissances scientifiques.

Les résultats d'essais in vitro fournissent une première indication de la possibilité que le PDIN puisse perturber l'activité endocrinienne chez les espèces de mammifères. Une production accrue de progestérone et réduite d'œstradiol ont été observées dans des cultures de cellules de granulosa porcines exposées simultanément à une concentration molaire de 10-4 à 10-8 de PDIN et d'hormone folliculostimulante (FSH) pendant une période d'incubation de 72 heures, comparativement aux taux de production observés dans les cellules témoins exposées uniquement à la FSH (Mlynarcíková et coll., 2007). En l'absence de la FSH, l'exposition des cellules au PDIN n'a entraîné aucun changement important au niveau de la production de l'une ou l'autre de ces hormones. Les résultats indiquent que le PDIN peut altérer la production d'hormones stéroïdes en présence d'une substance agissant sur le système endocrinien et dans des conditions de laboratoire.

8.1.3.1 Calcul d'une concentration estimée sans effet

Un facteur d'accumulation biote-sol (BSAF sol) de 0,018 a été signalé chez le lombric, Eisenia fetida, exposé au PDIN (ECHA, 2014; voir la section 7.3.1), puis une analyse des RCC a été effectuée afin de déterminer les effets nocifs potentiels.

Selon le rapport entre les RCC et le PDIN dans le sol décrit aux sections 8.1.1 et 8.1.2,

RCC = BSAFsol × Csol / MM,

où :

RCC = 
résidus corporels critiques (mmol/kg)
BSAFsol = 
facteurs d'accumulation biote-sol (kg/kg); normalisé selon une teneur en lipide de 5 %
Csol = 
seuil de saturation de la substance dans le sol (mg/kg)
MM = 
masse moléculaire de la substance (g/mol)

Les valeurs d'entrée de l'équation étaient les suivantes :

L'utilisation du seuil de saturation représente un scénario prudent mais réaliste.

D'après ces valeurs d'entrée, les RCC calculés sont de 4,2 × 10-4 mmol/kg. Ce résultat laisse entendre que les concentrations internes de PDIN chez le lombric n'ont pas atteint des niveaux suffisants pour provoquer des effets aigus ou chroniques par le biais d'un mécanisme de toxicité faisant intervenir une narcose neutre, comme précisé par McCarty et Mackay (1993).

La concentration moyenne d'essai mesurée de 7571 mg/kg p.s. signalée dans l'étude de l'ECHA (2014) équivaut à celle mesurée par Exxon Biomedical Sciences, Inc. (1996a) au cours d'une étude de toxicité de 14 jours chez le lombric (voir le tableau 8-3) n'ayant mis en évidence aucun effet toxique. Le fait qu'aucun effet toxique n'ait été observé lors de cette étude cadre parfaitement avec le résultat de l'analyse des RCC.

Les résultats des études effectuées avec des rongeurs et d'autres mammifères indiquent que les concentrations minimales avec effet nocif observé (CMENO) des études sur l'exposition par l'alimentation sont supérieures aux concentrations de PDIN mesurées dans l'environnement. À titre d'exemple, dans les études de toxicité chronique et subchronique chez les rongeurs, les CMENO observées pour l'exposition alimentaire se situent entre 1000 et 3000 ppm, soit 1000 à 3000 mg PDIN/kg d'aliments (voir la section Effets sur la santé humaine). Les concentrations mesurées dans l'environnement canadien sont faibles (voir la section 8.2.1), ce qui indique qu'il est peu probable que la faune soit exposée à des concentrations approchant ces CMENO.

Même si les données préliminaires fournies par l'étude in vitro de Mlynarcíková et coll. (2007) semblent indiquer que le PDIN peut perturber l'activité hormonale des mammifères en présence d'une substance agissant sur le système endocrinien et dans des conditions de laboratoire, d'autres données sont nécessaires pour que les résultats de cette étude soient jugés acceptables aux fins d'utilisation dans une analyse quantitative.

8.2 Exposition environnementale

Un certain nombre de facteurs peuvent contribuer à la variabilité et à l'incertitude dans les données de surveillance du PDIN dans l'environnement. L'utilisation répandue du PDIN peut soulever des problèmes liés à la contamination durant la collecte des échantillons, en particulier pendant la préparation des échantillons et leur analyse, lorsque des phtalates, notamment du PDIN, peuvent être présents à de faibles niveaux de fond dans l'équipement d'analyse, l'air ambiant du laboratoire et les réactifs (Lin et coll., 2003; McConnell, 2007). Elle est encore plus problématique lorsqu'il s'agit de mesurer la présence dans l'environnement de concentrations avoisinant la limite de détection de la méthode employée. De même, la séparation incomplète de mélanges commerciaux peut compliquer la détermination exacte de phtalates particuliers (Lin et coll., 2003). Les propriétés chimiques du PDIN soulèvent aussi d'autres problèmes d'ordre analytique. La très faible hydrosolubilité et la forte hydrophobicité de cette substance peuvent par exemple entraîner la formation d'une émulsion dans les échantillons d'eau ou la sorption du PDIN à la verrerie de laboratoire, deux facteurs influençant l'exactitude des déterminations analytiques (Staples et coll., 1997; Cousins et coll., 2003).

8.2.1 Concentrations mesurées dans l'environnement et dans les eaux usées

Data concerning the measured presence of DINP in the environment are presented in Environment Canada (2015). No Canadian monitoring data are available for air and soil. However, Canadian data are available for surface waters, sediments and biota. Canadian data are also available for wastewater systems and their effluents.

Aucun PDIN n'a été détecté (limite de détection de 370 ng/L) dans les 10 échantillons d'eau de mer de surface recueillis en 1999 à False Creek, Vancouver, en Colombie-Britannique (Mackintosh et coll., 2004), mais il était présent en une concentration moyenne de 85 ng/L (estimation à partir de données graphiques) dans 10 autres échantillons provenant du même bras de mer prélevés entre 2004 et 2006 (Blair et coll., 2009). False Creek est un bras de mer urbanisé situé à Vancouver ayant des antécédents de contamination de diverses sources industrielles et urbaines.

Mackintosh et coll. (2006) ont analysé des échantillons d'eau de surface et de sédiments prélevés à False Creek afin d'en déterminer les concentrations en PDIN. Les concentrations pour l'ensemble des échantillons d'eau de mer se situaient entre 61 et 135 ng/L; toutefois, des concentrations beaucoup plus élevées de 14 700 à 50 400 ng/g p.s. ont été mesurées dans la fraction de particules en suspension des échantillons d'eau, comparativement aux concentrations de 29 à 64 ng/L mesurées dans la fraction dissoute. Les résultats montrent que, d'après ses propriétés physicochimiques, soit une faible solubilité dans l'eau et des coefficients de partage élevés (voir le tableau 3-1), le PDIN présent dans l'eau se fixe en grande partie aux matières organiques en suspension dans la colonne d'eau, la fraction dissoute ne contenant que peu de PDIN. Fait intéressant, les échantillons de sédiments recueillis dans la même zone contenaient des quantités de PDIN inférieures à celles mesurées dans les particules en suspension, lesquelles variaient entre 259 et 900 ng/g p.s. Selon les chercheurs, la baisse de la concentration observée entre les particules en suspension et celles du lit sédimentaire laisse supposer que le taux de désorption et de biodégradation du PDIN était supérieur au taux de réduction de la teneur en carbone organique entre les particules en suspension (CO à 40 %) et le lit sédimentaire (CO à 2,8 %) (Mackintosh et coll., 2006). Une concentration moyenne d'environ 1000 ng/g p.s. a aussi été observée dans les sédiments provenant de False Creek (McConnell, 2007; Blair et coll., 2009).

En 2002 et 2003, des concentrations de 30 à 1108 ng PDIN/L ont été mesurées dans les effluents de huit réseaux de traitement des eaux usées de l'Alberta (Sosiak et Hebben, 2005). Le PDIN a aussi été détecté dans des échantillons d'eau de surface prélevés en amont (66 ng/L) et en aval (18 à 246 ng/L) des stations de traitement.

En revanche, aucun PDIN n'a été détecté (limite de détection de 90 ng/g p.s.) dans 15 échantillons de sédiments recueillis en 1997 près du point de rejet du réseau de traitement des eaux usées d'Hamilton Harbour, en Ontario (McDowell et Metcalfe, 2001).

Mackintosh et coll. (2004) ont observé en 1999 des concentrations de 257 à 10 965 ng/g poids lipidique (p.l.) dans des échantillons du biote marin de False Creek, à Vancouver (C.-B.). Le programme d'échantillonnage, qui prévoyait l'analyse aux fins de détection du PDIN chez dix-huit espèces marines représentatives d'environ quatre niveaux trophiques marins, avait pour but d'examiner le potentiel de bioamplification du PDIN dans le réseau trophique. Dans l'ensemble, les concentrations les plus élevées ont été associées à des espèces de niveaux trophiques inférieurs, notamment au plancton, aux algues (Enteromorpha intestinalis), au panope du Pacifique (Panope abrupta) et à la moule bleue (Mytilus edulis), tandis que les concentrations les plus faibles ont été détectées chez les poissons (perche de pilotis [Rhacochilus vacca] et carlottin anglais [Pleuronectes ventulus]) et les oiseaux (macreuse à front blanc [Melanitta perspicillata]). Le PDIN se trouvait en deçà de la limite de détection de 1,0 ng/g p.l. dans des échantillons de palourde japonaise (Tapes philippinarum), d'étoile ocrée (Pisaster ochraceus), de hareng du Pacifique (Clupea harengus pallasi), de sourcil à taches blanches (Hexogrammos stelleri) et d'aiguillat commun (Squalus acanthias). D'autres précisions sur cette étude sont fournies à la section intitulée Potentiel de bioaccumulation de ce rapport.

McConnell (2007) ainsi que Blair et coll. (2009) ont également signalé la présence de PDIN dans le biote aquatique de False Creek, notamment dans des échantillons d'algue verte (Prasiola meridionlis; 24 000 ng/g p.l., moyenne de 330 ng/g p.f.), de moule bleue (M. edulis; 2300 ng/g p.l., moyenne de 10 à 12 ng/g p.f.), de mye (Mya arenaria; 13 000 ng/g p.l., moyenne de 48 ng/g p.f.), de crabe dormeur (Cancer magister; 320 ng/g p.l., maximum de 27 ng/g p.f.) et du sourcil à taches blanches (H. stelleri; 300 ng/g p.l., moyenne de 4,9 ng/g p.f.). La substance n'a pas été détectée (limite de détection entre 60 et 170 ng/g p.f.) dans les échantillons de perche-méné (Cymatogaster aggregata) mais elle était présente à raison de 2400 à 2900 ng/g p.l. (270 à 1600 ng/g p.f.) dans ceux de l'aiguillat commun (S. acanthius) (McConnell, 2007). Les divergences marquées entre les concentrations observées dans les études de McConnell (2007) et de Mackintosh et coll. (2004) chez certaines espèces de poisson, en particulier l'aiguillat, s'expliquent mal. McConnell (2007) a remarqué, sans pouvoir les expliquer, des écarts entre les deux ensembles de données sur les concentrations de PDIN observées chez des espèces identiques ou similaires recueillies sur le même site d'échantillonnage, mais pas la même année (Mackintosh et coll., 1999; McConnell, 2005).

Le PDIN a été mesuré dans des échantillons d'air (0,28 à 50 ng/m3; Cousins et coll., 2007 et 2014) en Suède, dans des échantillons de sol (maximum 1500 ng/g p.s.; Vikelsøe et coll., 1999) au Danemark, de même que dans les eaux de surface, les précipitations, les sédiments et le biote d'un certain nombre de sites européens (Environnement Canada, 2015). Il a également été détecté dans des eaux de surface et des boues d'épuration de sites urbains européens.

8.3 Caractérisation des risques pour l'environnement

8.3.1 Étude des éléments de preuve

Ce rapport sur l'état des connaissances présente des renseignements sur les effets nocifs potentiels du PDIN pour l'environnement et la santé humaine au Canada. Les éléments de preuve étudiés regroupent des données sur les profils d'utilisation, les rejets et la répartition dans l'environnement, le potentiel de persistance dans l'environnement, le potentiel de bioaccumulation, la toxicité et les dangers potentiels, de même que les résultats d'études de surveillance de l'environnement.

Le PDIN est surtout utilisé comme plastifiant dans une gamme répandue de produits à usage résidentiel, commercial et industriel. La substance n'est pas retenue par des liens chimiques dans les matrices polymériques des produits qui la contiennent et peut, avec le temps, migrer lentement à la surface des produits polymères et possiblement pénétrer dans des milieux naturels comme l'air ou l'eau. Cela dit, la vitesse de cette migration devrait être lente et contrebalancée par des forces d'attraction chimiques et physiques contribuant à retenir les phtalates dans les polymères. Compte tenu de son utilisation intensive et de sa large distribution dans les produits, le PDIN est considéré comme une substance présentant un risque élevé de rejet dans l'environnement canadien.

L'air et l'eau sont les principaux milieux récepteurs du PDIN. Le PDIN rejeté dans l'environnement devrait se répartir essentiellement dans le sol et les sédiments. Il peut aussi se fixer aux particules en suspension dans l'air et dans l'eau. Le PDIN adsorbé aux particules dans l'air est ultimement réparti dans le sol et les eaux de surface par des processus de dépôts humides ou secs. Cela signifie que les sédiments, le sol et les particules en suspension dans les eaux de surface sont les principales voies par lesquelles les organismes peuvent être exposés au PDIN dans l'environnement.

Le PDIN se dégrade rapidement dans les milieux en conditions aérobies mais sa dégradation peut être plus lente dans les milieux à faible teneur en oxygène, comme les sédiments sous-jacents et le sol. Cependant, la substance ne devrait pas être persistante dans l'environnement. Une faible persistance indique que la substance sera ultimement éliminée par dégradation, les rejets continus dicteront alors les concentrations résultantes dans l'environnement observées dans le cadre de programmes de surveillance sur le terrain. Avec le temps, les organismes dans l'environnement ne seront donc pas exposés à des quantités croissantes de PDIN, à condition que les rejets futurs restent inchangés ou diminuent.

Le fait que du PDIN ait été mesuré dans tous les milieux naturels indique la présence continue de sources de cette substance résultant en des concentrations détectables qui reflètent l'équilibre entre l'apport par rejet et la perte par dégradation. Compte tenu des données démontrant le potentiel de dégradation du PDIN, il est peu probable qu'il puisse être transporté sur de longues distances à partir du point de rejet; l'exposition des organismes devrait donc se produire principalement près des sites de rejet. La répartition limitée prévue dans l'air et une courte demi-vie atmosphérique laissent supposer que le PDIN peut difficilement être transporté dans l'atmosphère sur de longues distances.

The high partition coefficients and low water solubility of DINP indicate that uptake into organisms will occur primarily via the diet. Empirical and modelled data indicate that DINP will have low bioaccumulation potential and low potential to biomagnify through trophic food webs. This suggests that DINP will have little tendency to accumulate in tissues to levels that are high enough to cause adverse effects in the organism, nor will it be likely to transfer between organisms in predator-prey interactions in high enough amounts to cause toxicity. Despite this, DINP has been measured in a variety of aquatic species and this confirms that the substance is able to be taken up by organisms. Highest concentrations are usually associated with lower trophic level species, possibly due to feeding strategies which may include exposure through the ingestion of planktonic organisms and detritus having DINP adsorbed to their external surfaces and filter feeding that can include co-uptake of DINP adsorbed to particulates. Lower rates of metabolism in invertebrates may also contribute to the higher concentrations in these species. As well, lower trophic organisms commonly have reduced metabolic capacities when compared with higher trophic species such as fish. However, DINP has also been detected in some higher trophic species. Given the higher metabolic capabilities of these species, the presence of DINP in these organisms is suggestive of high exposure, possibly from local sources into the environment.

Results from standard laboratory testing indicate low hazard potential in aquatic and terrestrial species. In most cases, no adverse effects have been observed at concentrations up to and exceeding the solubility and saturation limits of DINP. There are preliminary findings which suggest that DINP may be capable of altering the production of steroid hormones in the presence of an endocrine-active substance and under laboratory conditions. However, the potential for DINP to influence normal hormonal function in organisms when in the presence of an endocrine-active substance in the environment has not been established. In light of monitoring data which indicate the potential for continuous exposure to DINP in the environment, the possible influence of DINP on endocrine-active substances requires further exploration.

Les coefficients de partage élevés et la faible solubilité dans l'eau du PDIN indiquent que son absorption par les organismes se fait essentiellement par voie alimentaire. Des données empiriques et modélisées montrent en outre que le PDIN a un faible potentiel de bioaccumulation et un faible potentiel de bioamplification dans les réseaux trophiques. Cela laisse entendre que le PDIN n'aura pas tendance à s'accumuler dans les tissus en des concentrations suffisamment élevées pour provoquer des effets nocifs dans l'organisme ni à se transférer d'un organisme à l'autre (interactions prédateurs-proies) en des quantités suffisantes pour entraîner une toxicité. Le PDIN ayant néanmoins été détecté dans une diversité d'espèces aquatiques, il est clair qu'il peut être absorbé par les organismes. Les concentrations les plus élevées sont généralement associées à des espèces de niveaux trophiques inférieurs, possiblement en raison de stratégies alimentaires qui peuvent inclure, entre autres, l'ingestion d'organismes planctoniques et de détritus ayant adsorbé du PDIN sur leur surface externe de même que l'alimentation par filtration, laquelle peut inclure l'assimilation concomitante de PDIN adsorbé aux particules. Les taux métaboliques inférieurs chez les invertébrés pourraient aussi expliquer les concentrations supérieures observées chez ces espèces. De même, les organismes de niveaux trophiques inférieurs présentent couramment des capacités métaboliques réduites comparativement aux espèces des niveaux trophiques supérieurs comme les poissons. Cependant, du PDIN a aussi été détecté chez certaines espèces de niveaux trophiques supérieurs. Comme la capacité métabolique de ces espèces est plus grande, la présence de PDIN dans ces organismes laisse entendre qu'ils ont été exposés à des quantités importantes de cette substance dans l'environnement, possiblement de sources locales.

Les résultats d'essais en laboratoire normalisés indiquent un risque faible chez les espèces aquatiques et terrestres. Dans la plupart des cas, aucun effet nocif n'a été observé à des concentrations atteignant ou dépassant la limite de solubilité et le seuil de saturation du PDIN. Des résultats préliminaires laissent supposer que le PDIN peut altérer la production d'hormones stéroïdes en présence d'une substance agissant sur le système endocrinien et dans des conditions de laboratoire. Le potentiel du PDIN d'influencer la fonction hormonale normale des organismes lorsqu'une substance agissant sur le système endocrinien est présente dans l'environnement n'a toutefois pas encore été établi. À la lumière des données de surveillance mettant en évidence la possibilité d'une exposition continue au PDIN dans l'environnement, l'influence que pourrait exercer cette substance à l'égard de celles agissant sur le système endocrinien doit faire l'objet d'un examen approfondi.

Les résultats d'une analyse des résidus corporels critiques (RCC) dérivés au moyen de la limite de solubilité du PDIN dans l'eau ont révélé que les concentrations maximales dans les tissus fondées sur les limites de solubilité sont très inférieures aux niveaux associés aux effets aigus ou chroniques nocifs dans les organismes occasionnés par une narcose neutre. Des analyses semblables portant sur la présence de PDIN dans des organismes vivant dans le sol ont indiqué que les concentrations maximales dans les tissus, calculées à partir de la limite de saturation du PDIN dans un sol composé à 4 % de carbone organique, ne dépassaient pas les concentrations minimales susceptibles de causer des effets narcotiques. Par conséquent, alors que le PDIN a été mesuré dans des eaux de surface canadiennes (aucune donnée de surveillance des sols n'est disponible au Canada), il est peu probable que les concentrations à l'intérieur des organismes exposés n'atteignent des niveaux suffisants pour provoquer des effets néfastes. Par exemple, une concentration maximale en eau douce de 246 ng/L a été obtenue pour le PDIN en aval d'installations de traitement des eaux usées (Sosiak et Hebben, 2005), ce qui correspond à des RCC dans des organismes aquatiques de 1,0 × 10-4 mmol/kg (voir la section sur le calcul des RCC dans les évaluations des effets sur l'environnement). À mesure que cette valeur tombe sous les plages de 2 à 8 mmol/kg et de 0,2 à 0,8 mmol/k respectivement pour les effets aigus et les effets chroniques, les organismes aquatiques exposés à cette concentration dans l'environnement ont peu de chance de ressentir des effets négatifs attribuables à une narcose de base. Aucune donnée BSAF (facteur d'accumulation biote-sol) n'est disponible pour le PDIN dans des espèces vivant dans des sédiments et on n'a pas pu mener d'analyse des RCC. Toutefois, les résultats d'une analyse des RCC réalisée avec une substance analogue appropriée (PDID) laissent supposer que les concentrations de PDIN dans les tissus d'espèces de sédiments ont peu de chance d'atteindre les niveaux susceptibles de causer des effets aigus ou chroniques attribuables à une narcose de base.

Plusieurs études indiquent la présence de PDIN dans un certain nombre d'espèces aquatiques canadiennes. McConnell (2007) a relevé une concentration mesurée moyenne de 1600 ng/g p.f. chez des aiguillats communs, Squalus acanthias, à Vancouver, en Colombie-Britannique. Cette valeur a été convertie en unités RCC afin de vérifier si les concentrations dans les tissus des poissons étaient assez élevées pour causer des effets nocifs attribuables à une narcose de base. La valeur des RCC pour cette concentration dans les tissus est de 0,004 mmol/kg (1,6 mg/kg de poids moléculaire 418,62 g/mol). Comme cette valeur se situe sous les plages de 2 à 8 et 0,2 à 0,8 mmol/kg correspondant respectivement aux effets narcotiques aigus et chroniques, il ressort que les poissons soumis à cet essai ne devraient pas ressentir d'effets narcotiques nocifs en raison de la présence de PDIN dans les tissus. La concentration de PDIN était inférieure à la limite de détection de 1,0 ng/g de poids lipidique dans neuf échantillons d'aiguillat analysés par Mackintosh et coll. (2004) dans la même zone d'échantillonnage, laissant supposer que les niveaux de substance dans cette espèce sont très variables.

Soulignons que l'analyse des RCC ne considère pas le potentiel d'effets nocifs attribuables à des modes d'action autres que la narcose de base. Celle-ci ne mesure donc pas les risques potentiels liés aux modes d'action comme la prolifération des peroxysomes ou le dérèglement de la fonction hormonale normale. La structure et les propriétés chimiques du PDIN suggèrent que la narcose de base sera le mode d'action primaire de cette substance.

On a estimé les concentrations journalières totales de PDIN chez deux espèces sauvages de mammifères piscivores, le vison et la loutre de rivière, à l'aide de données de surveillance canadiennes afin de comparer les taux d'ingestion quotidiens potentiels de ces deux espèces à la concentration minimale avec effet nocif observé (CMENO) de 27 mg/kg pc/j obtenue pour le rat (Bio/dynamics, 1986; voir l'évaluation des effets sur la santé humaine). La procédure était fondée sur les méthodes de Sample et coll. (1996) et utilisait le poids corporel moyen du vison et de la loutre (respectivement 1,08 et 7,98 kg), ainsi que le facteur de bioaccumulation de 176 pour les poissons (BCFBAF, 2010; voir la section relative au potentiel de bioaccumulation) et une concentration maximale dans les eaux de surface canadiennes de 246 ng/L (Sosiak et Hebben, 2005; voir les concentrations environnementales mesurées). Les concentrations journalières totales estimées étaient de 7,8 × 10-3 et 6,0 × 10-3 mg/kg pc/j respectivement pour le vison et la loutre, indiquant ainsi que les concentrations journalières de PDIN seraient très faibles et très inférieures à la CMENO. Si l'on ajoute le faible potentiel de bioaccumulation, il est improbable que ces deux espèces sauvages ressentent un quelconque effet.

8.3.2 Incertitudes dans l'évaluation des risques pour l'environnement

Les données empiriques et de modélisation indiquent que le PDIN présente un faible potentiel de bioaccumulation et de bioamplification. On a toutefois mesuré la présence de PDIN dans diverses espèces aquatiques, ce qui confirme que cette substance peut être absorbée par des organismes. Comme l'alimentation constitue la principale voie d'exposition au PDIN, la présence de cette substance mesurée dans des organismes indique la possibilité d'un certain transfert trophique. Il faudra poursuivre la recherche si l'on veut déterminer la nature et l'importance de l'absorption de PDIN ainsi que les rôles relatifs de l'exposition environnementale et du métabolisme afin de connaître le devenir de cette substance au sein des organismes.

Bien que l'on considère que le PDIN présente de faibles risques sur le plan de la narcose de base, si l'on se fie aux données empiriques et de modélisation et aux analyses des RCC, il existe une incertitude quant au potentiel d'effets relatifs à d'autres modes d'action toxiques. Les données préliminaires suggèrent que le PDIN peut influer sur l'activité des substances endocriniennes. De nouvelles données sur la toxicité chronique, touchant notamment les espèces ayant des capacités métaboliques inférieures à celles des poissons et présentant, par conséquent, des concentrations internes potentiellement supérieures, aideraient à traiter de manière plus complète les risques chroniques potentiels.

Comme le PDIN est largement utilisé au Canada, un complément de données de surveillance canadiennes récentes permettrait d'éclairer l'évaluation des risques d'exposition des organismes dans l'environnement canadien. En particulier, les données de surveillance des sols seraient utiles pour évaluer les risques posés pour les organismes vivant dans ces milieux.

Certaines propriétés physiques et chimiques du PDIN ne sont pas mesurées facilement au moyen de méthodes de laboratoire standard, ce qui introduit des incertitudes en ce qui a trait à certaines valeurs publiées dans la documentation. Il faudrait établir des procédures de mesure spéciales pour rendre compte des valeurs de solubilité dans l'eau et de tension de vapeur très faibles et des coefficients de partage élevés présentés par le PDIN. C'est pourquoi l'évaluation a accordé une plus grande importance aux valeurs des propriétés chimiques obtenues à partir de techniques spécialement conçues pour les substances hydrophobes, comme la méthode par agitation lente, pour déterminer la solubilité dans l'eau, qu'à celles dérivées de procédures vraisemblablement moins adaptées au comportement de ces substances.

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9. Potentiel d'effets nocifs sur la santé humaine

9.1 Exposition

Milieux environnementaux et alimentation

Air ambiant, eau potable et sols

Aucune donnée canadienne n'a été recensée en ce qui a trait à la présence de PDIN dans l'air ambiant. Toutefois, on a décelé du PDIN dans des échantillons d'air en Suède (0,28 à 50 ng/m3, voir la section 8.2.1).

Aucune donnée canadienne n'a été recensée en ce qui a trait à la présence de PDIN dans l'eau potable. On a décelé cette substance dans l'eau de mer (en partie en suspension ou dissoute) à False Creek, en Colombie-Britannique (voir la section 8.2.1).  On en a également retrouvé en aval, en amont et dans les effluents d'installations de traitement des eaux usées en Alberta (voir la section 8.2.1).

Aucune donnée canadienne n'a été recensée en ce qui a trait à la présence de PDIN dans l'air ambiant. Cette substance a été détectée dans des échantillons de sol en Chine et au Danemark (Liu et coll. 2010, voir la section 8.2.1). Dans les sédiments, on a décelé du PDIN dans des échantillons prélevés dans les régions de False Creek et de Hamilton et sa présence, dans des sédiments à certaines sources ponctuelles en Suède, a également été observée (voir la section 8.2.1).

En raison de l'absence de données générales sur l'air et les sols au Canada et en Amérique du Nord, les quantités absorbées n'ont pas été estimées à partir de ces sources. De plus, les données de surveillance se rapportant à la présence de PDIN dans l'eau potable n'ont pas été recensées. Toutefois, sa présence dans les installations de traitement des eaux usées fait que l'exposition potentielle liée à cette source ne peut être exclue et constitue une incertitude dans la présente évaluation. Soulignons, en revanche, que sa très faible solubilité dans l'eau, sa forte hydrophobie et sa forte tendance à migrer dans les matières organiques dans la colonne d'eau suggèrent une faible probabilité d'exposition par l'eau.

Air intérieur et poussière

Le PDIN, qui est un phtalate à chaîne moyenne (pour les besoins de l'évaluation des effets sur la santé) dont le poids moléculaire est relativement élevé, a surtout été surveillé dans la poussière domestique déposée (Bornehag et coll., 2005; Abb et coll., 2009; Kubwabo et coll., 2013). Sa présence en phase gazeuse ou particulaire n'a pas été mise en évidence. Les concentrations de PDIN dans la poussière domestique sont présentées ci-après (tableau 9-1).

Le PDIN est utilisé comme plastifiant dans la fabrication d'automobiles et de pièces automobiles (NICNAS, 2008a; Environnement Canada, 2014). Pour la population en général, l'exposition indirecte (p. ex. dégagements gazeux) est considérée comme une source pertinente mais on ne détient aucune donnée sur cette source d'exposition, ce qui constitue actuellement une incertitude dans le cadre de la présente évaluation.

Tableau 9-1. Concentration de PDIN dans la poussière
EmplacementFréquence de détectionConcentration (µg/g)Référence
Canada100 % de 126 maisonsMedian : 112
95e percentile : 527
Range : 3,3 à 1364
Kubwabo et coll. 2013
AllemagneNotes de bas de page Tableau 9-1[a]100 % de 30 maisonsMedian : 129Abb et coll. 2009
Suède50 % de 346 chambresMedian : 0,041
Mean : 0,39
95e percentile : 1,93
Maximum : 40,667
Bornehag et coll. 2005
Notes de bas de page Tableau 9-1 a

Abb et coll., 2009 ont relevé des concentrations médianes de 72 µg/g (Kersten et Reich, 2003) et 80 µg/g (Nagorka et coll., 2005) : publication en allemand non évaluée.

Retour à la note de page Tableau 9-1 [a]

Les concentrations médianes (112 µg/g) et au 95e percentile (527 µg/g) dans l'étude Kubwabo et coll. (2013) ont été utilisées pour estimer les concentrations journalières de PDIN liées à la poussière pour la population canadienne en général et les enfants en bas âge de 0 à 6 mois (groupe le plus exposé), qui sont de 0,57 et 2,7 µg/kg/j respectivement (voir le tableau C de l'annexe C).

Aliments, boissons et préparations pour nourrissons

Les phtalates peuvent être présents dans la nourriture et les boissons en raison de leur utilisation potentielle dans des tubes et gants en PVC, des pellicules d'emballage alimentaire, des joints en PVC pour les bocaux en verre, et des encres d'impression (Fasano et coll., 2012) et sont reconnus pour migrer dans la nourriture et les boissons (Alin et coll., 2011; Barros et coll., 2010; Bradley et coll., 2007; Gartner et coll., 2009; Page et Lacroix, 1992; Fierens et coll., 2012; Petersen et coll., 2010; Xu et coll., 2010; Xue et coll., 2010).

Au Canada, la présence du PDIN dans la nourriture a fait l'objet d'une surveillance dans le cadre du Plan d'action pour assurer la sécurité des produits alimentaires (PAASPA) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) (avril 2014, communication personnelle de la Direction des aliments au Bureau d'évaluation du risque des substances existantes). On a décelé du PDIN dans 26 % des 677 échantillons d'aliments emballés et transformés (limites de détection : 0,2 µg/g). Les groupes présentant la fréquence la plus élevée de produits renfermant des concentrations de PDIN détectable ont été les surgelés (60 % des 91 échantillons), les huiles et les gras (41 % des 73 échantillons) et le pain (37 % des 68 échantillons), alors que les plus fortes concentrations mesurées (après application de la valeur nulle aux échantillons dont la concentration de PDIN était inférieure à la limite de détection) étaient dans le pain (moyenne : 1,2 µg/g, 95e percentile : 4,6 µg/g) et les huiles et les gras (moyenne : 2,4 µg/g, 95e percentile : 11,6 µg/g).

Le PDIN a fait l'objet de mesures dans des enquêtes sur le régime alimentaire global au Royaume-Uni et à Taiwan. Plus spécifiquement, on a détecté à faible fréquence (fréquences de détection non fournies) du PDIN dans les groupes d'aliments échantillonnés dans le cadre d'une enquête sur le régime alimentaire global menée au Royaume-Uni (Bradley et coll., 2013a,b). On en a aussi observé dans tous les groupes (fréquences de détection non fournies) d'une enquête sur le régime alimentaire global réalisée à Taïwan (Chang et coll., 2014). Les limites de détection des analyses du PDIN sont beaucoup plus élevées que celles d'autres phtalates, en particulier dans Bradley et coll. (2013a) (LD : de 0,026 à 0,115 µg/g, LD du PDEH : 0,006 µg/g). Les valeurs élevées des limites de détection sont associées au défi de mesurer les isomères du PDIN dans différentes matrices en se fondant sur des méthodes analytiques montrant des pics multiples (Bradley et coll., 2013a,b).

À partir des données de surveillance de l'ACIA et de données américaines et britanniques comblant les lacunes dans les données, on a dérivé des estimations probabilistes des quantités de PDIN absorbées par voie alimentaire. Les résultats figurent au tableau 9-2 ci-après (pour connaître la méthodologie employée pour estimer les concentrations probabilistes, voir l'annexe D).

Tableau 9-2. Estimations probabilistes de l'exposition au PDIN (µg/kg/j) par l'ingestion d'aliments
Groupe d'âgeMédiane90e percentile
inférieur(e) à 6 moisS. O.9,15Notes de bas de page Tableau 9-2[a]
de 6 mois à 1 anS. O.9,62a
de 1 à 3 ans1,417,77
de 4 à 8 ans1,3313,95
M : de 9 à 13 ans1,0111,41
F : de 9 à 13 ans0,837,72
M : de 14 à 18 ans0,797,39
F : de 14 à 18 ans0,585,74
M : de 19 à 30 ans0,696,91
F : de 19 à 30 ans0,444,81
M : de 31 à 50 ans0,566,59
F : de 31 à 50 ans0,435,69
M : de 51 à 70 ans0,538,01
F : de 51 à 70 ans0,477,05
M : supérieur(e) à 71 ans0,537,34
F : supérieur(e) à 71 ans0,528,64
Notes de bas de page Tableau 9-2 a

Ces valeurs doivent être interprétées avec prudence, les coefficients de variation étant supérieurs à 16 %.
S.O. indique que les coefficients de variation (supérieur(e) à 33 %) associés aux estimations de quantité ingérée n'étaient pas suffisamment bas pour permettre la communication de valeurs.

Retour à la note de page Tableau 9-2 [a]

C'est le groupe des 1 à 3 ans qui présente les estimations les plus élevées de quantité ingérée, avec une concentration médiane et au 90e percentile de 1,40 et 17,77 µg/kg/j, respectivement. Chez les adultes, les estimations médianes les plus élevées sont obtenues chez les hommes de 19 à 30 ans (0,69 µg/kg/j), alors que les quantités ingérées au 90e percentile les plus élevées correspondent aux femmes de plus de 71 ans (8,64 µg/kg/j).

Les types d'aliments en tête de liste pour ce qui est de la consommation de PDIN, autant pour les nourrissons que les adultes, sont la pizza et le pain. D'autres aliments, moins nocifs, pour tous les groupes d'âge incluent les repas prêts-à-consommer, les huiles végétales, le poulet et le beurre.

Bradley et coll. (2013b) n'ont signalé aucune absorption de PDIN, principalement en raison de la très faible incidence de cette substance dans l'alimentation, mais les limites de détection étaient beaucoup plus élevées que celles dérivées de la méthode analytique de l'ACIA (de 260 à 1150 fois plus élevées).

quantifié les quantités absorbées associées à la consommation alimentaire. Chez les enfants de 0 à 3 ans, les auteurs ont rendu compte de concentrations aux 50e et 95e percentiles de 1,46 et 7,75 µg/kg/j, respectivement. Chez les adultes (de 19 à 65 ans), ils ont relevé des concentrations aux 50e et 95epercentiles de 0,54 et 3,68 µg/kg/j, respectivement. La comparaison des quantités absorbées mesurées dans ces deux analyses montre une concordance générale au niveau de la tendance centrale mais des écarts aux deux extrémités de la distribution. Cela peut être attribuable à l'emploi de méthodes différentes pour dériver les estimations d'exposition alimentaire et (ou) les régimes de consommation chez les populations étudiées (Chang et coll., 2014, qui ont réalisé l'étude à Taïwan, ont sans doute utilisé des valeurs de consommation représentatives de la population de ce pays).

Lait maternel

On dispose de données limitées concernant la présence de PDIN et de ses métabolites dans le lait maternel. Au Canada, les analyses d'échantillons de lait maternel prélevés chez 56 femmes effectuées dans le cadre de l'étude de cohorte Utilisation de matières plastiques et de produits de soins personnels pendant la grossesse (P4) n'ont décelé aucune trace de PMIN, à savoir le monoester de PDIN. À l'échelle internationale, Fromme et coll. (2011) n'ont pas observé des niveaux de PDIN au dessus de la limite de détection dans les échantillons de lait maternel prélevés chez 78 femmes allemandes, alors que Hogberg et coll. (2008) n'en ont pas décelé dans les échantillons provenant de 42 femmes suédoises. Aucun métabolite primaire ni secondaire n'a été mesuré dans ces enquêtes (comme le PDIN est un phtalate à chaîne moyenne et à poids moléculaire élevé, on pouvait s'attendre à déceler des métabolites et des composés parents dans le lait).

Vu les données limitées dont on dispose relativement au lait maternel, on n'a pas dérivé d'exposition potentielle des nourrissons via le lait maternel.

Produits utilisés par les consommateurs

Articles manufacturés

Généralement, le PDIN peut être également présent dans une grande variété d'articles manufacturés, dont les articles pour enfants, les jouets pour enfants et les textiles (voir la section Utilisations, tableau 5-1). Ces utilisations ont été confirmées au Canada où l'on a décelé du PDIN dans divers types d'articles manufacturés (p. ex. vinyle, revêtements de sol, revêtements de toit, jouets, articles pour enfants, toiles de piscine, appareils intérieurs et extérieurs) (Environnement Canada, 2014a).

Exposition par voie orale

De nombreuses études ont examiné les concentrations de PDIN dans les articles pour enfants et les jouets (Stringer et coll., 2000; Biedermann-Brem et coll., 2007; ECHA, 2013a; Babich et coll., 2004; US CPSC, 2010; Johnson et coll., 2011). Un sommaire des études de marché effectuées par Santé Canada sur les jouets et les articles pour enfants figure au tableau 9-3.

Tableau 9-3. Contenu, en pourcentage, de PDIN dans divers jouets et articles pour enfants
Fréquence de détectionConteu en %Référence
27 échantillons sur 42inférieur(e) à 0,01 à 44 %Santé Canada 1998
36 échantillons sur 73Mayene : 22,1 %
Gamme : NDNotes de bas de page Tableau 9-3[a] - 39.9%
Santé Canada 2007
4 échantillons sur 39inférieur(e) à 0,03 à 33 %Santé Canada 2009
1 échantillons sur 54inférieur(e) à 0,03 à 20,2 %Santé Canada 2012
Non détecté dans 117 échantillonsinférieur(e) à 0,0045 %Santé Canada 2014
Notes de bas de page Tableau 9-3 a

Limite de détection non précisée.

Retour à la note de page Tableau 9-3 [a]

La migration des phtalates du plastique vers la salive est fonction de nombreux facteurs, notamment la composition de la salive, la durée et le type de contact, la concentration et le poids moléculaire (RIVM, 2001; APE du Danemark, 2010a). Récemment, ECHA (2013a) a mené une analyse poussée des taux de migration du PDIN (in vivo et in vitro) à partir de nombreuses études (ECHA, 2013a). L'évaluation de ces taux a montré une variation significative (p. ex. conditions propres à la méthode, concentration des substances dans les jouets) conduisant à une incertitude significative dans les estimations dérivées.

Précédemment, plusieurs évaluations des risques ont étudié l'exposition attribuable à la mise en bouche à partir de différents taux de migration (RIVM, 1998; EC, 2003; US CPSC CHAP, 2001; CHAP, 2001). Ces évaluations ont utilisé des taux de migration obtenus au moyen de méthodes in vitro et in vivo, avec des valeurs allant de 7 à 60 µg/cm2/h. Plus récemment, trois administrations ont évalué le PDIN dont les taux de migration obtenus figurent au tableau 9-4.

Tableau 9-4. Taux de migration récents utilisés dans des évaluations des risques liés au PDIN
AdministrationMéthodologieTaux de migration
(µg/cm2/h)
Référence
CPSC des États-UnisNS (non spécifié)Moyenne : 4,2
95e percentile : 10,1
CHAP, 2013
ECHATypique : Moyenne in vivo des taux de migration

Pire scénario raisonnablement envisageable : limite supérieure in vitro des taux de migration
Type : 14

Pire scénario raisonnablement envisageable : 45
ECHA, 2013a
NICNASin vivoType : 26
Pire scénario : 58
NICNAS, 2012

Les taux de migration adoptés par l'Agence européenne des produits chimiques (ECHA), qui correspondent aux valeurs moyennes employées par ces trois administrations, ont servi à estimer l'exposition des enfants en bas âge de 0 à 18 mois par la mise en bouche d'articles manufacturés (voir le tableau 9-5 ci-après). On a utilisé une durée de mise en bouche (jouets et articles pour enfants) de 30 et 120 min/j pour évaluer l'exposition, en accord avec la durée adoptée par l'ECHA (2013a) dans les estimations dérivées. Remarque : Les taux de migration utilisés pour estimer l'exposition sont fondés sur des concentrations mesurées dans les jouets (12,9 à 77 %) plus élevées que les concentrations observées dans les enquêtes récentes de Santé Canada (voir le tableau 9-3).Note de bas de page[3]

Tableau 9-5. Estimations de l'exposition journalière liée à la mise en bouche d'articles manufacturés destinés aux enfants
Taux de migration
(µg/cm2/h)
Exposition
µg/kg/j
(durée de mise en bouche 0,5 h/j)Notes de bas de page Tableau 9-5[a],Notes de bas de page Tableau 9-5[b],Notes de bas de page Tableau 9-5[c],Notes de bas de page Tableau 9-5[d]
Exposition
µg/kg/j
(durée de mise en bouche 2 h/j)a,b,c,d
14Notes de bas de page Tableau 9-5[e]9,337,3
45e30120
Notes de bas de page Tableau 9-5 a

La valeur de surface de 10 cm2 m pour la mise en bouche a été employée en vue d'estimer l'exposition (ECHA, 2013a; NICNAS, 2012).

Retour à la note de page Tableau 9-5 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-5 b

Durée de mise en bouche provenant d'ECHA (2013), qui évalue avec minutie le temps passé à mettre en bouche les jouets et les articles pour enfants.

Retour à la note de page Tableau 9-5 [b]

Notes de bas de page Tableau 9-5 c

Un poids corporel de 7,5 kg a été utilisé pour les nourrissons de 0 à 6 mois. Chez les enfants de plus de 6 à 18 mois, on a utilisé les mêmes taux de migration et durées de mise en bouche mais, en raison d'un poids corporel plus élevé (15,5 kg), les quantités absorbées, qui ne sont pas présentées (inférieur(e) à 120 µg/kg/j), sont plus faibles).

Retour à la note de page Tableau 9-5 [c]

Notes de bas de page Tableau 9-5 d

Algorithme : Exposition (par jour) = (taux de migration x surface x durée) / poids corporel.

Retour à la note de page Tableau 9-5 [d]

Notes de bas de page Tableau 9-5 e

ECHA, 2013a.

Retour à la note de page Tableau 9-5 [e]

Exposition cutanée

Certaines applications dans la production de nombreux articles et textiles peuvent entraîner un contact avec la peau. C'est le cas du cuir synthétique, des draps, des chaussures de ville et de sport, des vêtements de nuit et de sport, notamment (voir le tableau 5-1). Ces utilisations potentielles ont été confirmées au Canada étant donné que le PDIN est employé comme plastifiant et enduit textile (p. ex., matériaux de rembourrage, cuir synthétique) et dans les articles manufacturés comme les articles pour enfants et les toiles de piscine (Environnement Canada, 2014a).

Deux évaluations récentes ont étudié l'exposition cutanée au PDIN dans des produits de plastique en fournissant des justifications et des paramètres (voir le tableau 9-6 ci-dessous).

Tableau 9-6. Paramètres utilisés pour évaluer l'exposition cutanée à des articles en plastique dans de récentes évaluations des risques liés au PDIN
Administration/référencePopulation évaluéeParamètres d'expositionDescription du scénario
ECHA, 2013aEnfants en bas âge
(de 0 à 18 mois)
  • Surface de contact type : ½ surface des mains
  • Pire scénario raisonnablement envisageable quant à la surface de contact : ½ surface des mains et 1/3 corps complet ou ½ surface des mains et bras
  • Durée d'exposition type : 3 h/j
  • Pire scénario raisonnablement envisageable : durée d'exposition : 3 h/j + 15 min
  • Taux de migration : 0,024 µg/cm2/h/4 %
    (% absorption de PDIN)
  • Scénario type : enfant tenant un article en PVC
  • Pire scénario raisonnablement envisageable : enfant tenant un article en PVC et en train d'être langé1/enfant jouant sur un tapis de jeuNotes de bas de page Tableau 9-6[a]
  • Flux cutané moyen de PDEH (du plastique PVC à la peau) chez le rat, utilisé pour évaluer la migration du PDIN dans la peau (Deisinger et coll., 1998).
ECHA, 2013aAdultes
  • Surface de contact type : surface des deux mains (paume et revers) et 1/3 de la surface des mains
  • Pire scénario raisonnablement envisageable : surface des deux jambes
  • Durée d'exposition type : 30 min/j + 2 h/j
  • Taux de migration : 0,024 µg/cm2/h/4 % (% absorption de PDIN)

Scénario type : porter des gants toute la journée et tenir un volant

  • Pire scénario raisonnablement envisageable : porter des pantalons en similicuir 300 min/j (10 h par jour, 3 semaines par mois)
US CPSC CHAP, 2014Enfants en bas âge
(de 0 à 18 mois)

Matelas à langer

Taux de migration du PDEH (Deisinger et coll., 1998).
US CPSC CHAP, 2014Enfants en bas âge
(de 0 à 18 mois)

Parc de jeu

  • Surface : 60 cm2 (1/3 des mains)
  • Durée d'exposition moyenne : 4,3 h/j; limite supérieure (95e percentile) 12,6 h/jb
  • Taux d'absorption cutanée du PDEH : 0,24 µg/cm2/h
  • Taux d'absorption cutanée du PDID : 1c
Taux de migration du PDEH (Deisinger et coll., 1998).
US CPSC CHAP, 2014Adultes (femmes)

Gants

  • Surface : 900 cm2 (mains)
  • Durée d'exposition : 0,011 h/jNotes de bas de page Tableau 9-6[d]
  • Taux d'absorption cutanée du PDEH : 0,24 µg/cm2/h
  • Taux d'absorption cutanée du PDID : 1c
Taux de migration du PDEH (Deisinger et coll., 1998).
US CPSC CHAP, 2014Adultes (femmes)

Assise sur un canapé

  • Surface : 1600 cm2 (bras et jambes exposés)
  • Durée d'exposition : 4 h/jNotes de bas de page Tableau 9-6[e]
  • Taux d'absorption cutanée du PDEH : 0,24 µg/cm2/h
  • Taux d'absorption cutanée du PDID : 1c
Taux de migration du PDEH (Deisinger et coll., 1998).
Notes de bas de page Tableau 9-6 a

ECHA (2013a) indique que ces deux scénarios donneraient à peu près le même niveau d'exposition, ce qui fait que l'on a modélisé l'exposition d'un enfant jouant avec la moitié de la surface des mains et la moitié de la surface du corps entier en contact avec le plastique.

Retour à la note de page Tableau 9-6 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-6 b

Références pour la durée d'exposition (O'Reilly, 1989; EPA, 2011).

Retour à la note de page Tableau 9-6 [b]

Notes de bas de page Tableau 9-6 c

US CPSC CHAP (2014), fondé sur le bon jugement professionnel sans données disponibles.

Retour à la note de page Tableau 9-6 [c]

Notes de bas de page Tableau 9-6 d

L'utilisation moyenne de liquide à vaisselle est de 107 h/an (O'Reilly, 1989; EPA, 2011, les deux étant cités dans US CPSC CHAP, 2014).

Retour à la note de page Tableau 9-6 [d]

Notes de bas de page Tableau 9-6 e

Temps en position assise pour lire ou regarder la télévision. La prévalence de l'ameublement recouvert de vinyle est inconnue. Cela devrait se situer dans la limite supérieure (US CPSC CHAP, 2014).

Retour à la note de page Tableau 9-6 [e]

Un nombre limité d'études est disponible pour ce qui est des taux de migration du PDIN dans de la sueur simulée. Plus précisément, une enquête menée par l'Agence danoise de protection de l'environnement a évalué la présence de PDIN dans des débarbouillettes en mousse, des coussins d'allaitement, des porte-bébés, des tabliers, des matelas, etc. (APE du Danemark, 2008b). Le PDIN a présenté un taux de migration dans de la sueur simulée (température : 37 degrés Celsius, durée 4 h) de 0,03 µg/cm2/4 h dans des échantillons prélevés de coussins d'allaitement (APE du Danemark, 2008b). De plus, le PDEH a également été évalué quant aux taux de migration dans de la sueur simulée à partir de divers articles (voir le tableau 9-7).

Tableau 9-7. Taux de migration du PDEH dans de la sueur simulée à partir de divers articles
MéthodeType d'articlesConcentration dans l'article (contenu en %))Migration (µg/cm2)Référence
In vitro, statiqueNotes de bas de page Tableau 9-7[a]SandalesND - 46ND - 1,7APE du Danemark, 2010a
In vitro, statiqueNotes de bas de page Tableau 9-7[b]Ballons d'exercice en équilibre, articlesND - 47ND - 0,38(APE du Danemark, 2010b).
In vitro, statiqueNotes de bas de page Tableau 9-7[c]Étuis à crayonNS0,039APE du Danemark, 2007
In vitro, statiquecSacs d'école, sacs à jouetsNSde 0,0098 à 0,011APE du Danemark, 2007
Notes de bas de page Tableau 9-7

Abréviations : ND = non détecté; NS = non spécifié.

Notes de bas de page Tableau 9-7 a

Durée : 16 heures.

Retour à la note de page Tableau 9-7 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-7 b

Durée : 1 heures.

Retour à la note de page Tableau 9-7 [b]

Notes de bas de page Tableau 9-7 c

Durée : 4 heures.

Retour à la note de page Tableau 9-7 [c]

Une évaluation prudente de l'exposition cutanée a été réalisée en utilisant le taux de migration spécifique du PDIN et les taux de migration du PDEH comme valeurs de substitution (voir le tableau 9-8). La méthode consistant à utiliser les taux de migration du PDEH pour le PDIN est semblable à celle appliquée par la NICNAS et l'ECHA, lesquels ont utilisé le flux cutané du PDEH à partir d'un article en PVC comme valeur de substitution afin d'estimer l'exposition au PDIN via divers types d'articles en PVC (voir le tableau 9-6).

On a établi des scénarios représentatifs en vue de modéliser l'exposition d'enfants en bas âge via divers objets en plastique à raison de 1 heure par jour, avec mise en contact de 25 % de la surface du corps (équivalant à plusieurs changements de couche par jour sur un coussin à langer) et à raison de 4 heures par jour avec mise en contact de 50 % de la surface du corps (équivalant au fait de tenir des articles en plastique et de changer de couches sur un coussin à langer en plastique plusieurs fois par jour et de jouer sur un matelas en plastique).

On a aussi évalué deux scénarios représentatifs afin de modéliser l'exposition d'adultes en contact avec divers articles en plastique : le premier à raison de 3 heures par jour, avec mise en contact de 16 % de la surface du corps (équivalant au fait d'être assis sur un canapé et de porter des gants en plastique) et à raison de 3 heures par jour avec mise en contact de 50 % de la surface du corps (équivalant à divers contacts journaliers avec des articles en plastique, dont le fait de porter des gants en plastique, de conduire en tenant un volant en plastique et d'être assis sur un canapé et de porter des vêtements en plastique). Les quantités absorbées estimées figurent au tableau 9-8.

Tableau 9-8. Expositions journalières estimées au PDIN par contact cutané avec des articles de plastique selon deux scénarios visant des enfants en bas âge (de 0 à 18 mois) et des adultes
Taux de migration (µg/cm2/h)Enfants en bas âge
(de 0 à 18 mois) Exposition
µg/kg/jNotes de bas de page Tableau 9-8[a]
Exposition d'adultes
µg/kg/ja
0,03Notes de bas de page Tableau 9-8[b]0,15 (SurfaceNotes de bas de page Tableau 9-8[c]=922 cm2; duréeNotes de bas de page Tableau 9-8[d]=1h)
1,2 (Surface=1840 cm2; durée=4h)
0,15 (Surface=2912 cm2; durée=3h)
0,46 (Surface=9100 cm2; durée=3h)
0,22Notes de bas de page Tableau 9-8[e]1,1 (Surface=922 cm2; durée=1h)
8,6 (Surface=1840 cm2; durée=4h)
1,1 (SA=2912 cm2; durée=3h)
3,4 (Surface=9100 cm2; durée=3h)
Notes de bas de page Tableau 9-8 a

En utilisant l'algorithme suivant : exposition journalière = (taux de migration x SA x D x AbsCut)/PC
Où :

Retour à la note de page Tableau 9-8 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-8 b

APE du Danemark, 2008

Retour à la note de page Tableau 9-8 [b]

Notes de bas de page Tableau 9-8 c

SA = surface exposée

Retour à la note de page Tableau 9-8 [c]

Notes de bas de page Tableau 9-8 d

D = durée de contact

Retour à la note de page Tableau 9-8 [d]

Notes de bas de page Tableau 9-8 e

APE du Danemark, 2007; APE du Danemark 2010a, b

Retour à la note de page Tableau 9-8 [e]

Notes de bas de page Tableau 9-8

AbsCut = absorption cutanée 4 %, voir la section 9.2.1 concernant la méthode de caractérisation de l'absorption cutanée de PDIN.
PC = poids corporel (7,5 kg pour les enfants en bas âge et 70,9 kg pour les adultes), pour des enfants en bas âge de 6 à 18 mois, les mêmes paramètres (durée de contact, surface) sont assumés, mais les poids corporels sont supérieurs à 7,5 kg.

Le taux de migration moyen de 0,22 µg/cm2/h a été dérivé sans correction en fonction de la durée de l'expérience (p. ex., le taux de migration le plus élevé de 1,7 µg/cm2/h n'a pas été établi sur une moyenne de 16 heures). L'évaluation des données relatives aux taux de migration montre que la majorité des phtalates ont été lessivés sur une période de 1 à 3 heures, ce qui fait que diviser le taux de migration par 16 heures conduirait à sous-estimer l'exposition. Remarque : Ce scénario tient pour acquis que le temps de latence cutané est nul et ne rend pas compte de l'appauvrissement du plastifiant, deux hypothèses prudentes du scénario. On a utilisé un facteur d'absorption cutanée de 4 % pour estimer l'exposition systématique (voir la section 9.2.1 relative à la méthode de caractérisation de l'absorption cutanée de PDIN).

Les quantités absorbées par les enfants en bas âge (de 0 à 18 mois) s'échelonnent entre 1,2 et 8,6 µg/kg/j alors que chez les adultes, elles se situent entre 0,46 et 3,4 µg/kg/j selon le taux de migration utilisé pour quantifier l'exposition. Ces résultats sont comparables aux estimations cutanées internes dérivées de NICNAS (enfants en bas âge de 0 à 6 mois : de 2,6 à 7,0 µg/kg/j) et de l'ECHA (enfants en bas âge de 0 à 18 mois : de 1,0 à 2,2 µg/kg/j, adultes : de 1 à 2,0 µg/kg/j). Remarque : Les quantités absorbées dérivées utilisant le flux cutané du PDEH de 0,24 µg/cm2/h (tel que recommandé par NICNAS 2012, voir le tableau 9-6) et le scénario de limite supérieure défini plus haut produiraient des concentrations beaucoup plus élevées (92 et 253 µg/kg/j chez les adultes et les enfants en bas âge, respectivement). Toutefois, ces quantités sont plus élevées que les concentrations de biosurveillance de la tendance centrale obtenues relevées pour la population en général et présentées aux tableaux 9-11, 9-12 et 9-13.

Enfin, comme le montre le tableau 9-6, on a recours à différentes approches en termes de surface de contact, de durée d'exposition et de migration vers la peau quand il s'agit d'articles de plastique; ces différentes approches favorisent la variabilité et l'incertitude des résultats quand on veut dériver des estimations de l'exposition. Par ailleurs, les méthodes employées pour établir les scénarios et les taux de migration (en particulier avec cette substance vu le peu de données dont on dispose sur les taux de migration dans la sueur) font appel au jugement professionnel, ce qui renforce encore plus l'incertitude.

Jouets pour adultes

Au Canada, aucune utilisation de PDIN dans les jouets pour adultes n'a été déclarée au titre de l'enquête de l'industrie menée en vertu de l'article 71 (Environnement Canada, 2014a). Si l'on se fie aux tendances mondiales, il existe un potentiel d'utilisation du PDIN dans les jouets pour adultes. L'APE du Danemark (2006e) a indiqué des concentrations de phtalate dans 10 échantillons de jouets sur 15 (max. : 70 %) et une étude ultérieure a décelé la présence de PDIN dans 18 articles sur 71 (plage de 6 à 77 %, VWA, 2013). Récemment, l'ECHA (2013a) a évalué l'exposition au PDIN présent dans ces produits et a dérivé des taux absorbés de 4,8 à 63 µg/kg/j dans des estimations d'exposition types et de pire scénario, les taux de migration étant dérivés de l'APE du Danemark (2006e).

Instruments médicaux

Généralement, le PDIN est rapporté être utilisé lors d'applications médicales (ECHA, 2014). Par conséquent, ces derniers peuvent constituer une source d'exposition au PDIN. Cependant, en raison de l'insuffisance de données et de l'incertitude qui entache les estimations de l'exposition aux instruments médicaux, cette source d'exposition n'est pas quantifiée et constitue une incertitude dans la présente évaluation.

Biosurveillance

Le métabolisme du PDIN, chez les humains, a déjà été étudié (Koch et Angerer, 2007, Anderson et coll., 2011) et a présenté une bonne fidélité dans les fractions d'excrétions urinaires (FUE). Les FUE, pour les métabolites primaires et secondaires choisis, figurent ci-après (tableau 9-9).

Tableau 9-9. Fractions d'excrétions urinaires principales des métabolites primaires et secondaires du PDIN
MétabolitePoids moléculaireFUERéférence
Phtalate de mono-isononyle (PMIN)2920,03Anderson et coll., 2011
Phtalate de mono(carboxy-isooctyle) (PMCIO)3220,099Anderson et coll., 2011
Phtalate de mono(7-hydroxyméthyloctyle) (PMHIN)3080,11Anderson et coll., 2011
Phtalate de mono-oxo-isononyle (PMOIN)3060,063Anderson et coll., 2011

Le PMIN, monoester du PDIN, a fait l'objet d'une surveillance lors du cycle 1 (2009-2011) de l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS) et n'a pas été détecté dans la majorité des échantillons (ECMS 2010, 2012). L'absence de détection de ce métabolite peut être fonction de la métabolisation primaire du PDIN en métabolites secondaires et tertiaires (PMCIO, PMHIN et PMOIN) (Calafat et coll., 2011; Gurusankar, Murray et coll., 2011; Anderson et coll., 2011; Koch et coll., 2007). Cela est corroboré par la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) qui a effectué la surveillance du PMCIO (métabolites secondaires) et obtenu une détection équivalente à 100 % (CDC, 2014).

Les métabolites secondaires (PMCIO, PMHIN et PMOIN) du PDIN ont également fait l'objet d'une surveillance par Santé Canada dans deux études de cohorte : l'étude Utilisation de matières plastiques et de produits de soins personnels pendant la grossesse (P4, n = 31 femmes, 542 échantillons ponctuels individuels, les femmes ayant fourni plusieurs échantillons d'urine en deux visites) et l'Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (MIREC CD Plus, 194 enfants de 2 à 3 ans, 1 échantillon ponctuel par personne). Ces deux études signalent des fréquences de détection élevées (supérieur(e) à 90 %), en particulier pour le PMHIN et le PMOIN (communication personnelle de la Direction des sciences de la santé environnementale et de la radioprotection (DSSER) au Bureau d'évaluation du risque des substances existantes, octobre 2013, 2014). Le PMCIO n'a pas été évalué en raison de problèmes liés à la méthode d'analyse, ce qui ne signifie pas que cette substance soit absente dans les échantillons (le PDIN est un isomère et les métabolites sont élués à titre de mélanges d'isomères : de multiples pics ont été observés au moment où l'étalon du PMCIO a été observé mais, étant donné que les durées de rétention ne correspondaient pas, ces pics n'ont pas été quantifiés).

À partir de ces résultats, les données de biosurveillance recueillies dans les analyses NHANES (CDC, 2014) et P4, ainsi que les jeux de données MIREC CD Plus, ont servi à établir des estimations des quantités absorbées (voir le tableau 9-10 concernant les métabolites utilisés dans les calculs). Les quantités absorbées ont été corrigées pour tenir compte de la dilution urinaire à l'aide de la méthode de correction par la créatinine, méthode couramment employée pour évaluer les phtalates par biosurveillance (Fromme, 2007; Christensen et coll., 2014a; CHAP, 2014; Frederiksen et coll., 2014). Les taux journaliers d'excrétion de créatinine des participants ont été estimés à l'aide de l'équation de Mage et les quantités de biosurveillance figurent aux tableaux 9-11 à 9-13 ci-après (voir l'annexe E pour obtenir de plus amples renseignements sur la méthodologie).

Tableau 9-10. Métabolites utilisés dans les calculs des quantités absorbées dans les analyses NHANES et P4
Enquête employée pour l'analyse des quantités absorbéesMétaboliteFUE Total
NHANESNotes de bas de page Tableau 9-10[a]PMIN + PMCIO0.13
P4a, MIREC-CD PlusNotes de bas de page Tableau 9-10[b]PMHIN + PMOIN0.18
Notes de bas de page Tableau 9-10 a

Lorsque rien n'est détecté, la moitié de la LD est imputée au calcul des concentrations

Retour à la note de page Tableau 9-10 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-10 b

Des lectures machine ont été utilisées avec les valeurs inférieures à la limite de détection

Retour à la note de page Tableau 9-10 [b]

Tableau 9-11. Quantités journalières relevées chez des mâles (ug/kg/jour) avec correction par la créatinine (NHANES, 2009-2010)
Groupe d'âge (années)nMoyenne géométrique50e75e95e
de 6 à 112094,64,28,125Notes de bas de page Tableau 9-11[a]
de 12 à 1922532,65,133a
20 +9492,82,46,824
Notes de bas de page Tableau 9-11 a

Erreur type relative supérieur(e) à 30 %.

Retour à la note de page Tableau 9-11 [a]

Tableau 9-12. Quantités journalières relevées chez des femelles (µg/kg/j) avec correction par la créatinine (NHANES, 2009-2010)
Groupe d'âge (années)nMoyenne géométrique50e75e95e
de 6 à 112043,83,66,726Notes de bas de page Tableau 9-12[a]
de 12 à 191893,12,66,127a
20 +9482,31,94,623
Notes de bas de page Tableau 9-12 a

Erreur type relative supérieur(e) à 30 %

Retour à la note de page Tableau 9-12 [a]

Tableau 9-13. Quantités journalières en µg/kg/j relevées chez des femmes enceintes (analyse P4) et des enfants en bas âge (résultats préliminaires de l'analyse MIREC CD Plus)
Groupe d'âge (années)nMoyenne géométrique50e75e95e
de 2 à 31971,40,741,35,2
19 +31Notes de bas de page Tableau 9-13[a]2,00,621,45,6
Notes de bas de page Tableau 9-13 a

n = 31 femmes, 542 échantillons ponctuels individuels, plusieurs échantillons d'urine en deux visites

Retour à la note de page Tableau 9-13 [a]

Le groupe le plus exposé (toutes les sources, NHANES) est celui des enfants mâles de 6 à 11 ans avec quantités médianes et au 95e percentile de 4,2 et 25 µg/kg/j respectivement. Chez les populations plus âgées, le groupe le plus exposé (toutes les sources, NHANES) est celui des hommes de 12 à 19 ans, avec quantités médianes et au 95e percentile de 2,6 et 33 µg/kg/j respectivement.

9.2 Effets sur la santé

9.2.1 Toxicocinétique du PDIN

9.2.1.1 Voie orale

Peu d'études ont examiné la cinétique du PDIN chez les rats. La radioactivité totale dans les matières fécales, l'urine, le sang et plusieurs tissus de rats a été mesurée dans le cadre d'une étude où l'on a administré à des rats mâles et femelles [14C] du PDIN par voie orale (50 ou 500 mg/kg pc/j pendant 1 journée ou 50, 150 ou 500 mg/kg pc/j pendant 5 jours consécutifs). Dans les tissus, la radioactivité a été surtout mesurée dans l'appareil digestif, le foie et les reins. Après l'administration d'une concentration unique, il a été noté que l'absorption diminuait en fonction de l'augmentation de la quantité (49 % de la concentration faible de 50 mg/kg pc/j et 39 % de la concentration élevée de 500 mg/kg pc/j a été éliminé dans l'urine sur une période de 72 heures, alors que la proportion dans les matières fécales a légèrement augmenté (50 % par rapport à 52 % de la concentration faible et de la concentration élevée, respectivement) (McKeeet coll., 2002). Clewellet coll. (2013) ont également observé que le pourcentage de quantité absorbée de PDIN diminuait à de fortes concentrations de 750 mg/kg pc/j par rapport à 250 mg/kg pc/j administrées à des rats par gavage au cours des jours de gestation 12 à 19.

McKeeet coll.(2002) ont suggéré que le PDIN était surtout hydrolysé dans l'appareil digestif après administration par voie orale. Les métabolites oxydatifs et l'acide phtalique ont été les principaux métabolites urinaires détectés et les auteurs ont déterminé que pour plus ou moins 40 à 50 % de la quantité administrée excrétée dans l'urine des rats, 78 à 85 % a été récupéré sous forme de produits d'oxydation et 9 à 21 % sous forme d'acide phtalique. Le reste, soit plus ou moins 40 à 50 %, a été récupéré dans les matières fécales (46 à 67 % de PDIN, 19 à 21 % de PMIN), selon que les concentrations étaient administrées à répétition ou en une seule fois avec un temps de récupération de l'échantillon se situant entre 1 et 72 heures (McKeeet coll., 2002).

Dans une étude où l'on a administré à un volontaire humain une quantité de 1,27 mg de PDIN-2/kg de poids corporel, on a observé que, tout comme chez les rats, le PDIN est rapidement distribué et éliminé chez les humains (Koch et Angerer, 2007). Environ 44 % de la quantité administrée a été récupérée dans l'urine en 48 heures sous la forme des métabolites suivants : 20,2 % de OH-PMIN (PMHIN; à partir de l'étalon mesuré de 7OH-PMMeO), 10,7 % comme carboxy-PMIN (PMCIO; à partir de l'étalon mesuré de 7-carboxy-PMMeH), 10,6 % de oxo-PMIN (PMOIN; à partir de l'étalon mesuré de 7oxo-PMMeO) et seulement 2,2 % de PMIN (Koch et Angerer, 2007). (Voir la figure 9-1 ci-après concernant la voie métabolique postulée.)

Figure 9-1 Métabolisme du PDIN suggéré chez les humains postulé par Koch et Angerer (2007)

Figure 9-1 (Voir la longue description plus bas)

Longue description pour la figure 9-1

La figure illustre les étapes suggérées de conversion du DINP marqué au deutérium en différents composés après l’administration d’une dose par voie orale.

Le mécanisme de conversion commence par la transformation du phtalate-d4 de diisononyle (D4-DINP) en phtalate-d4 de mono(4-méthyloctyle) (D4-MMeOP). Les métabolites qui suivent le D4-MMeOP comprennent :

phtalate-d4 de mono(7-hydroxy-4-méthyloctyle) (D4-7OH-MMeOP), qui se convertit ensuite en phtalate-d4 de mono(4-méthyl-7-oxyoctyle) (D4-7oxo-MMeOP);

phtalate-d4 de mono(7-carboxy-4-méthylheptyle) (D4-7carboxy-MMeHP).

Cette figure présente le métabolisme du PDIN étiqueté quatre fois au deutérium dans la position du noyau benzénique avec administration par voie orale, comme dans l'étude.

Anderson et coll. (2011) ont également étudié la cinétique du PDIN (numéro CAS non identifié, étiqueté au deutérium) chez 20 volontaires adultes du type caucasien (10 hommes et 10 femmes) après exposition orale. On a eu recours à deux concentrations : 0,78 mg (0,010 mg/kg de poids corporel pour les hommes et 0,011 mg/kg de poids corporel pour les femmes) et 7,3 mg (0,090 mg/kg de poids corporel pour les hommes et 0,107 mg/kg de poids corporel pour les femmes). On a obtenu une récupération de 33 +/- 6,4 % du PDIN étiqueté dans les mesures de quatre métabolites dans l'urine sur une période de 48 heures (les mêmes métabolites que dans l'essai de Koch et Angerer). La demi-vie des métabolites a été estimée à 4 à 8 heures, avec plus de 90 % d'excrétion dans les 24 premières heures de collecte de l'urine (Anderson et coll., 2011; ECHA, 2013a).

Tableau 9-14. Sommaire des pourcentages d'absorption orale de PDIN
EspècesConcentrationNotes de bas de page Tableau 9-14[a]FondementAbsorption (% de la quantité administrée)Référence
Humain1,28 mg/kgUrineAu moins 44 % sur 48 hKoch et Angerer, 2007)
Humain0,78 et 7,3 mgUrine33 +/- 6,4 % en 48 hAnderson et coll., 2011
Rat50 mg/kg
500 mg/kg
50 à 500 mg/kg

50, 150 ou 500 mg/kg par jour
Urine
Urine
Estimations urine et bile
Urine
Estimations urine et bile
49 % en 72 h
39 % en 72 h
75 % eb 72 h

de 56 à 62 % en 24 h, de 62 à 64 % en 72 h
90 % en 72 h
McKee et coll., 2002
Notes de bas de page Tableau 9-14 a

Dans le cas des humains, les quantités fournies ont été converties en mg/kg en vue de permettre la comparaison avec d'autres espèces. Le poids corporel utilisé (non fourni dans les études) a été fixé arbitrairement à 50 kg.

Retour à la note de page Tableau 9-14 [a]

Silva et coll. (2006) ont caractérisé les différents métabolites oxydatifs relevés dans l'urine après l'administration d'une concentration unique de 300 mg PDIN/kg de poids corporel à des rates non gravides. Tout comme le PDEH, le métabolisme oxydatif semble être principalement le produit de l'ω- et ω-1-oxydation (oméga-oxydation) sur les esters de chaîne latérale. Le PMCIO a été le principal métabolite récupéré alors que le PMIN et le PDIN n'ont pas été relevés en grande quantité dans l'urine (Silva et coll., 2006). Clewell et coll. (2013) ont déterminé que le PMCIO a été le métabolite le plus abondant (de 76 à 81 % des métabolites urinaires) chez les rates exposées via gavage jusqu'à 750 mg PDIN/kg de poids corporel par jour, au cours des jours de gestation 12 à 19, alors que le PMIN et sa forme glucuronidée (PMIN-Gluc) étaient pratiquement négligeables. Étant donné que tous les métabolites étaient présents dans le plasma maternel et que les concentrations de PMIN étaient semblables à celles du PMCIO, il a été suggéré que la clairance urinaire à la fois du PMIN et du PMIN-Gluc est limitée et que ces métabolites urinaires sont de mauvais prédicteurs du devenir du PDIN dans le plasma et les tissus (Clewell et coll., 2013).

Clewell et coll. (2013) ont également caractérisé le devenir des métabolites du PDIN dans le fœtus et il a été révélé que le PMIN et ses métabolites oxydatifs, ainsi que sa forme glucuronidée, étaient tous présents dans le plasma fœtal, les testicules et le fluide amniotique. Le PMIN-Gluc était présent à de plus fortes concentrations dans le plasma fœtal que dans le plasma maternel (contrairement à ce qui a été observé avec d'autres métabolites), indiquant un transfert placentaire potentiel de cette forme ou, plus probablement, une conjugaison éventuelle dans le fœtus (Clewell et coll., 2013).

Voir le tableau 9-15 pour consulter le sommaire des différents métabolites détectés dans l'urine de rat et d'humain après une administration orale de PDIN.

Tableau 9-15. Métabolites trouvés dans l'urine des rats et des humains après l'administration orale de PDIN
MétabolitesAbréviationRéférence (espèce)
Phtalate de monoisobutylePMINAnderson et coll., 2011 (humains)
Suzuki et coll., 2012 (humains)Notes de bas de page Tableau 9-15[a]
Koch et Angerer, 2007 (humains)
Calafat et coll., 2006 (rat)
Forme glucuronidéePMIN-GlucCalafat et coll., 2013 (rat)
[phtalate de mono-(4-méthyle-7-carboxyheptyle)]
représentant : phtalate de mono(carboxyisooctyle)
[D4-7carboxy-MMeHP]
CO2-PMIN;
PMCIO
Anderson et coll., 2011 (humains)
Koch et Angerer, 2007 (humains)
[D4-phtalate de mono-(4-méthyle-7-hydroxyoctyle)]
représentant : Phtalate de mono(hydroxyisononyle)
[7OH-MMeOP]
pour OH-PMIN;
MHINP
Anderson et coll., 2011 (humains)
Schulz et coll., 2012 (humains)
Koch et Angerer, 2007 (humains)
Calafat et coll., 2006 (rat)
[D4-phtalate de mono-(4-méthyle-7-oxooctyle)] représentant : phtalate de mono(oxoisononyle)[7oxo-MMeOP]
Pour Oxo-PMIN;
MOINP
Anderson et coll., 2011 (humains)
Schulz et coll., 2012 (humains)
Koch et Angerer, 2007 (humains)
Calafat et coll., 2006 (rat)
Phtalate de monocarboxylisononylecx-PMINSchulz et coll., 2012 (humains)
Phtalate de mono-carboxy-isooctylePMCIOCalafat et coll., 2006 (rat)
Phtalate de mono(carboxy-isoheptyle)MCiHpPCalafat et coll., 2006 (rat)
Phtalate de mono(3-carboxypropyle)MCPPCalafat et coll., 2006 (rat)
Phtalate de mono-n-octyleMnOPCalafat et coll., 2006 (rat)
Acide phtaliqueAPCalafat et coll., 2002 (rat)
Notes de bas de page Tableau 9-15 a

Les taux de métabolites chez l'humain proviennent d'une étude épidémiologique ayant mesuré les taux de métabolites de phtalates sans qu'il n'y ait eu d'administration particulière de substance; cette étude montre que des métabolites sont décelables également chez l'humain.

Retour à la note de page Tableau 9-15 [a]

9.2.1.2 Exposition par inhalation

On n'a trouvé aucune donnée dans la documentation en ce qui concerne le PDIN.

9.2.1.3 Exposition cutanée

Les données provenant des études in vivo et in vitro ont démontré que l'absorption des phtalates par la peau chez les rats et les humains diminue lorsque la longueur de la chaîne d'alkyle augmente (Scott et coll., 1987; Elsisi et coll., 1989; Mint et Hotchkiss, 1993; Mint et coll., 1994).

La peau absorbe difficilement le PDIN. McKee et coll. (2002) ont exposé des rats à la substance par voie cutanée (administration topique de 14C-PDIN; 1,2 ml/kg sans laver la peau après l'exposition) et ont observé que la radioactivité récupérée du lieu d'application atteignait supérieur(e) u égal(e) à 92 %. On a estimé le taux d'absorption cutanée à 2 à 4 % sur une période de 7 jours en fonction de la quantité appliquée excrétée dans l'urine, dans les matières fécales et dans les tissus. De plus, l'étude révèle que la radioactivité augmente dans la peau avec le temps (0,12 %, 0,26 % et 0,27 % de la quantité appliquée 1, 3 et 7 jours après l'exposition, respectivement). Les niveaux suivants ont été récupérés dans les autres tissus, 7 jours après l'exposition : voie gastro-intestinale (0,1 %) supérieur(e) à graisse (0,05 %) supérieur(e) à muscles (0,024 %) supérieur(e) à autres organes. Les fractions de la quantité appliquée récupérées dans les tissus étaient plus élevées à moindre dose (0,6 ml/kg; peau (0,78 %) supérieur(e) à voie gastro-intestinale (0,13 %) supérieur(e) à muscles (0,09 %) supérieur(e) à graisse (0,015 %) supérieur(e) à autres organes (McKee et coll., 2002). Cependant, le pourcentage total absorbé à faible concentration (3 %) variait peu par rapport à la concentration plus élevée (4 %), ce qui révèle l'absence d'un effet de surcharge sur « l'erreur de mesure de l'absorption cutanée » que décrit Kissel (2011).

D'après cette étude, on s'attend à une absorption cutanée ne dépassant pas 4 % chez les rats. Alors qu'on ne dispose pas de données sur l'absorption cutanée du PDIN chez les humains, différents organismes (l'Agence de protection de l'environnement du Danemark (APE), l'Agence européenne des produits chimiques (ECHA) et le National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme (NICNAS), ont reconnu que l'absorption des phtalates par voie cutanée est moins élevée chez les humains que chez le rat. Cette conclusion repose précisément sur les données des études de migration in vitro qu'on a réalisées avec le PDEH et d'autres phtalates (Scott et coll., 1987; Barber et coll., 1992; Mint et Hotchkiss, 1993). Par conséquent, on considère également qu'il est approprié de tenir compte d'un taux d'absorption cutanée de 4 % chez les humains. Les chercheurs du NICNAS et de l'ECHA ont utilisé des valeurs comparables dans leur rapport d'évaluation du PDIN (NICNAS, 2008a; ECHA, 2013a).

9.2.2 Effets du PDIN sur la santé

9.2.2.1 Effet sur la reproduction et sur le développement chez les mâles

En vertu de sa structure, ainsi que de ses propriétés physicochimiques et toxicologiques, on considère que le PDIN fait partie des phtalates à chaîne moyenne (aux fins de l'évaluation des effets sur la santé) (Santé Canada, 2015a). Les effets critiques des phtalates à chaîne moyenne entravent le développement du système de reproduction mâle suivant l'exposition. On a démontré qu'une exposition à ces phtalates au cours de la période critique de développement durant la gestation perturbe le développement à médiation androgénique du système reproducteur chez les rats mâles et que les voies biologiques mènent à des effets courants ou indésirables sur la reproduction. Les effets relevés au tout début de la vie postnatale comprennent une modification des paramètres de féminisation, comme la diminution de la distance ano-génitale (DAG) et la rétention de l'aréole et du mamelon (RAM) chez les juvéniles (Gray et coll., 2000).Note de bas de page[4] Parmi les autres effets observés, mentionnons les malformations de l'appareil génital (cryptorchidisme [CRY], hypospadias [(HYP] et changements pathologiques testiculaires), ainsi que les effets sur le nombre de spermatozoïdes, leur motilité et leur qualité à l'âge adulte (Gray et coll., 2006). On a également qualifié ces effets sur le développement reproducteur mâle de « syndrome de phtalate du rat (SPR) » et, même si son étude concerne principalement le rat, on a également démontré qu'il est présent chez d'autres espèces (revu dans NAS, 2008).

Sur un plan conceptuel, les effets associés au syndrome de phtalate du rat peuvent se répartir en trois sous-ensembles dont les facteurs relatifs au mode d'action diffèrent. Le premier sous-ensemble des effets concerne l'insuffisance androgénique (baisse de production de testostérone testiculaire dans le fœtus du rat) et découle d'un fonctionnement altéré des cellules de Leydig. On a également attribué le deuxième sous-ensemble d'effets du syndrome des phtalates au fonctionnement altéré des cellules de Leydig. Cependant, ces effets sont indépendants du rôle que joue la testostérone dans le cadre du développement. L'expression du gène Insl3 se trouve réduite, ce que l'on attribue à un deuxième mode d'action proposé de la cryptorchidisme (McKinnell et coll., 2005; Wilson et coll., 2004). Enfin, on a relié le troisième sous-ensemble d'effets du syndrome de phtalate du rat à un fonctionnement altéré des cellules de Servoli dans les testicules des fœtus. Certains phtalates peuvent également avoir un effet sur les cellules de Sertoli in utero et provoquer ainsi des interactions altérées au niveau des cellules germinales de Sertoli, donnant lieu à des gonocytes à noyaux multiples (Kleymenova, 2005). On ne comprend pas vraiment l'importance biologique à long terme des gonocytes à noyaux multiples fœtaux (Clewell et coll., 2013). Pour un examen plus détaillé des connaissances actuelles du mode d'action de la toxicité attribuable aux phtalates, veuillez consulter le document consacré à la catégorie d'exposition (Santé Canada, 2015a).

Cette section est structurée de manière à présenter l'évaluation des études de toxicité développementale et reproductive à trois stades différents de la vie (exposition pendant la gestation [jours de gestation 0 à 21], (pré)pubertaire-pubertaire [jours postnatals 1 à 55] et adulte [jour postnatal 55 et suivants]) en accordant une attention particulière au sexe masculin.Note de bas de page[5]Cette information sera utilisée afin d'identifier le stade de vie le plus sensible de la toxicité du PDIN pour la caractérisation des risques, au besoin. Les descriptions des effets à chacun des stades de la vie sont structurées de manière à présenter un sommaire des effets à partir des concentrations les plus faibles où l'on a observé ces effets. Les effets défavorables observés suite à une exposition in utero au PDIN (section 9.2.2.1) sont également répartis et présentés comme suit : 1) changements des taux hormonaux (sérum ou testicules), 2) effets sur le plan de la féminisation, 3) malformations de l'appareil génital et effets au niveau de la fertilité et 4) autres effets sur le développement.

On a également évalué les effets possibles du PDIN sur le développement de l'appareil reproducteur chez des animaux femelles en tenant compte du stade de vie et de la sensibilité de l'espèce.

9.2.2.1.1 Développement précoce : exposition in utero

Une recherche dans les écrits a permis d'identifier dix études consacrées à l'examen des effets du PDIN administré aux rates gravides pendant la gestation, soit au cours de la période de programmation de la masculinisation fœtale (jours de gestation 15 à 17) (voir le tableau 9-1). Les deux types de PDIN identifiés dans ce groupe ont été évalués (PDIN-1, no CAS 68515-48-0 et PDIN-2, no CAS 28553-12-0). Aucune étude ayant pour but d'examiner les effets possibles d'une exposition au PDIN pendant la gestation n'a été identifiée chez une autre espèce. Les sommaires des études sont décrits au tableau 9-16 ci-dessous.

On a signalé que l'exposition orale in utero au PDIN chez les rats a des effets sur le fœtus mâle en cours de développement associés au syndrome de phtalate du rat et en fonction des valeurs de mesure finale. À des concentrations plus élevées comparativement à des phtalates anti-androgéniques plus puissants, comme le PDEH, on n'observe pas tous les effets associés à ce syndrome. Ces effets comprennent une baisse des niveaux de testostérone dans les testicules et le sérum, une diminution de la distance ano-génitale, une rétention de l'aréole et du mamelon, des effets au niveau du sperme ainsi que des signes de pathologie testiculaire.

Des perturbations de la stéroïdogenèse ont été signalées sous forme de diminution des niveaux de testostérone dans le sérum et les testicules lorsque mesurés après la naissance suivant une exposition in utero au PDIN. On a démontré que les deux formes de PDIN (1 et 2) réduisent les niveaux et la production de testostérone testiculaire chez le fœtus à l'approche de la fin de la période de gestation, dans certains cas jusqu'à 50 %, immédiatement après qu'ait cessé l'exposition au PDIN dans une proportion de 250 mg/kg de pc/j et plus (Borch, 2004; Boberg et coll., 2011 [réponse en l'absence de substance administrée, ex vivoNote de bas de page[6]]; Hannas et coll., 2011 [ex vivo], 2012; Clewell et coll., 2011a dans ECHA, 2013a; Furr et coll., 2014 [ex vivo]). Les études lors desquelles on a mesuré des niveaux d'hormones 24 heures ou plusieurs jours après qu'ait cessé l'exposition n'ont démontré aucune perturbation considérable des niveaux de testostérone testiculaire et, lorsqu'on les a mesurés, les niveaux de testostérone sérique des animaux ayant reçu la substance s'apparentaient à ceux du groupe témoin (Lee et coll., 2006; Adamsson et coll., 2009; Clewell et coll., 2011b dans ECHA, 2013a; Clewell et coll., 2013). Borch et coll. (2004) ont fait état d'une baisse négligeable des niveaux de testostérone dans le sérum, avec l'administration de 750 mg/kg de pc/h de PDIN-2 chez les rats mâles nouveau-nés, alors que d'autres ont constaté que les niveaux d'hormones sériques étaient impossibles à distinguer entre les mâles nouveau-nés exposés et ceux du groupe témoin en ce qui a trait au PDIN-1 ou au PDIN-2 (Gray et coll., 2000; Boberg et coll., 2011).

Plusieurs études récentes ont également fait appel au modèle du rat pour examiner les effets de l'exposition au PDIN pendant la gestation sur la stéroïdogenèse en s'attardant sur les gènes importants qui participent au transport du cholestérol et à la transformation du cholestérol en testostérone. Hannas et coll. (2011, 2012) ont exposé des rates Sprague-Dawley gravides par gavage au cours des jours de gestation 14 à 18 en leur administrant de 0 à 1500 mg/kg pc/j de PDIN. On a isolé les testicules au 18e jour de gestation et déterminé l'expression des gènes par une analyse de réaction en chaîne à la polymérase en temps réel (RT-PCR). Le PDIN a réduit l'expression des gènes pertinents sur la voie de biosynthèse des stéroïdes en fonction de la concentration administrée et à la concentration la plus faible (500 mg/kg de pc/j et plus). Aucun effet sur l'expression des gènes comparables n'a été signalé dans une étude précédente mais les mesures ont été prises deux jours après la dernière administration de la substance, limitant ainsi l'interprétation des résultats (Adamsson et coll., 2009).

Les effets en ce qui concerne la féminisation qui témoigne du syndrome de phtalate du rat ont fait l'objet d'un examen dans le cadre de plusieurs études. Les résultats varient en fonction de la méthode et du calendrier de mesure (voir la colonne 3, « Paramètres de féminisation » au tableau 9-16 ci-dessous). On n'a observé aucun effet sur la DAG chez les ratons mâles immédiatement après la naissance (du 2e au 4e jour postnatal) après une exposition au PDIN-1 pendant la gestation (Gray et coll., 2000; Clewell et coll., 2011a dans ECHA, 2013a; Clewell et coll., 2013) mais on a signalé une diminution de la DAG lorsque mesurée au 14e jour postnatal à la concentration la plus élevée (750 mg/kg de pc/j, Clewell et coll., 2013). D'après Boberg et coll. (2011), le PDIN-2 provoque également une baisse du niveau de la DAG mesurée chez les nouveau-nés mâles, soit à une quantité de 900 mg/kg pc/j. Une étude fait état de diminutions de la DAG significatives sur le plan statistique obtenues avec toutes les concentrations (~2 à 1000 mg/kg pc/j) chez les mâles exposés au PDIN-2 dans l'alimentation pendant la gestation, mesurées au premier jour postnatal (Lee et coll., 2006). Cette étude présente des limites du fait que la DAG est calculée pour chaque raton plutôt que par portée, ce qui pourrait possiblement dissimuler un effet attribuable à la portée (autrement dit, tous les petits présentant une DAG réduite proviendraient d'une ou de deux portées), alors que les diminutions de la distance étaient très minimes (ECHA, 2013a). De plus, cette étude ne semble pas coïncider avec d'autres études consacrées à ce résultat à des quantités comparables et au même moment.

D'autres résultats ayant trait à la féminisation qui témoignent d'un syndrome de phtalate du rat sont la rétention accrue du mamelon (RM) et le délai de séparation prépuptiale (SPP). Deux études ont signalé l'absence d'effets ou une augmentation négligeable de l'incidence de mâles présentant des mamelons retenus aux concentrations les plus élevées (jusqu'à 750 mg/kg pc/j, Clewell et coll., 2011b dans ECHA, 2013a; Clewell et coll., 2013). Deux autres études ont permis de constater une rétention accrue de l'aréole et du mamelon ou la présence d'aéroles avec ou sans mamelon à des concentrations de 750 mg/kg pc/j et plus (Gray et coll., 2000; Boberg et coll., 2011). Le PDIN ne semble également pas avoir entraîné de retard au niveau de la séparation préputiale. Une seule étude a permis de relever un retard de la séparation préputiale chez un mâle à la concentration la plus élevée (750 mg/kg de pc/j, Clewell et coll., 2013). D'autres études n'ont signalé aucun retard de cet aspect du développement (Gray et coll., 2000 au 28ejour postnatal; Masutomi et coll., 2003).

Des malformations de l'appareil reproducteur, comme la cryptorchidie (CRY) et l'hypospadias (HYP), n'ont pas été observées ou l'ont été, mais non de manière constante suivant une exposition à des concentrations relativement élevées de PDIN-1 après la gestation (750 mg/kg pc/j, Gray et coll., 2000; Clewell et coll., 2013). On n'a identifié aucune étude ayant mesuré ces paramètres avec le PDIN-2. Voir la colonne 4, « Malformations de l'appareil reproducteur et (ou) fertilité » du tableau 9-16 ci-dessous.

Les examens des testicules chez les mâles exposés à une forme ou l'autre de PDIN in utero n'ont révélé aucun changement permanent important dans le poids des organes reproducteurs (voir la colonne 4 du tableau 9-15 ci-dessous), mais on a constaté des effets histopathologiques telle une augmentation du nombre de gonocytes à noyaux multiples (GNM), soit à des concentrations aussi faibles que 250 mg/kg de pc/j ou plus élevées (Boberg et coll., 2011; Clewell, 2011b dans ECHA, 2013a; Clewell et coll., 2013), ainsi qu'un nombre accru d'agrégats cellulaires de Leydig à cette concentration ou à des concentrations plus élevées (Clewell, 2011b dans ECHA, 2013a; Clewell et coll., 2013). Ces effets se sont intensifiés en fonction de la concentration comparativement aux groupes témoins. À des concentrations plus élevées, soit 750 mg/kg pc/j, on a constaté une atrophie des testicules (Gray et coll., 2000), de petits testicules chez les mâles et des épididymes (Boberg et coll., 2011), de même qu'une preuve de dégénérescence des cellules de Sertoli constatée au 77e jour postnatal aux concentrations les plus élevées (1164 à 2657 mg/kg pc/j; Masutomi et coll., 2003).

L'effet sur la fertilité de l'exposition au PDIN pendant la gestation, mesuré à partir du nombre de spermatozoïdes à un jeune âge ou du succès de reproduction chez les hommes adultes, a fait l'objet d'un nombre limité d'études (voir la colonne 4 du tableau 9-16). Même si on n'a réalisé aucune étude ayant pour but de déterminer les effets du PDIN-1 sur les paramètres du sperme, on a constaté des effets sur le plan de la spermatogenèse (hypospermatogenèse) chez un mâle avec l'administration de 750 mg/kg pc/j (Gray et coll., 2000). Dans une étude portant sur deux générations, Waterman et coll., (2000) ont démontré que le succès de reproduction chez les mâles F0 et F1 adultes n'était aucunement influencé par l'exposition pendant la gestation et par l'exposition continue au cours de la vie au PDIN-1 à des concentrations pouvant atteindre 1100 mg/kg pc/j lors des essais d'accouplement. Une étude faisant appel au PDIN-2 a révélé que l'exposition pendant la gestation (du 7e jour de gestation au 17e jour postnatal) à des concentrations de 600 mg/kg pc/j et plus entraînait une baisse des pourcentages de spermes motiles chez les mâles examinés au 90e jour postnatal (Boberg et coll., 2011). Au cours de la même étude, on a constaté une augmentation statistique considérable du nombre de spermatozoïdes à la concentration la plus élevée (900 mg/kg pc/j). Masutomi et coll. (2003) ont fait état d'une dégénérescence des spermatocytes méiotiques au stade XIV au 77e jour postnatal, cela à des concentrations relativement élevées de 1164 à 2657 mg/kg pc/j.

Les effets ne sont pas nécessairement associés au syndrome de phtalate du rat mais ils témoignent des effets défavorables de l'exposition au PDIN pendant la gestation incluant une baisse du poids corporel des ratons, de la viabilité du fœtus et des variations au niveau du squelette (voir le tableau 9-16). Les poids des ratons présentaient une baisse considérable à la naissance et à divers moments jusqu'au 21e jour postnatal après qu'ait cessé l'exposition au PDIN-1 dans l'alimentation à des concentrations de 159 à 359 mg/kg pc/j et plus (Waterman et coll., 2000; Masutomi et coll., 2003; Clewell et coll., 2013). Dans l'étude plus récente réalisée par Clewell et coll. (2013), les auteurs ont attribué la baisse de poids des ratons au 14e jour postnatal à la baisse d'appétence du lait. Dans cette même étude, les niveaux mesurés de PMIN et de MHINP dans le plasma des ratons au 2e jour postnatal étaient « faibles » comparativement aux concentrations fœtales. Les auteurs ont évoqué la possibilité que la quantité de PDIN absorbée par les ratons durant l'allaitement ait été très faible. Cela pourrait expliquer la baisse d'appétence du lait. Dans les deux études, on a constaté une légère toxicité maternelle (baisse du poids corporel et de la consommation alimentaire) uniquement aux concentrations les plus élevées. Quand la substance était administrée par gavage, Clewell et coll. (2011b) n'ont observé aucun effet sur le poids des ratons à des concentrations de 750 mg/kg pc/j ou plus mais Grey et coll. (2000) ont constaté un effet à 750 mg/kg pc/j ainsi que des baisses modestes du gain de poids maternel (les poids corporels n'ont jamais connu une baisse considérable).

Une fréquence accrue de modifications du squelette a été constatée dans des études ayant exposé des rats femelles au PDIN au tout début de la gestation (du 6e au 15ejour de gestation) à 500 mg/kg pc/j et plus (NOAEL = 100 mg/kg pc/j; Waterman et coll., 1999; NTP-CERHR, 2003).

Tableau 9-16. Effets de l'exposition au PDIN durant la gestation chez les rejetons mâles (mg/kg pc/j)
Souche et espèce; concentration (mg/kg pc/j);
voie d'exposition; durée
(référence)
No CAS
Taux de testostéroneNotes de bas de page Tableau 9-16[a]
(T, S)
Paramètres de féminisationNotes de bas de page Tableau 9-16[b]Malformations de l'appareil reproducteur et (ou) fertilitéNotes de bas de page Tableau 9-16[c]Autres paramètres développe-mentauxNotes de bas de page Tableau 9-16[d]Effets maternels
Rats SD; 0, 0,2, 0,4, 0,8 %, est. F0 (gestation) : 0, 133 à 153, 271 à 307, 543 à 577 (postpartum) : 0, 159 à 395, 347 à 758, 673 à 1541 par EU RAR (2003); alimentation; 10 sem. avant l'accouplement - JPN 21
(Waterman et coll., 2000)
PDIN-1 68515-48-0
NMNC (DAG)
NM (PM)
NC (SPP)
NC (CRY)
NC (HYP)
SE (PT)
SE (FER - test d'accouplement)
159 à 395Notes de bas de page Tableau 9-16[e] (10 %, PC - JPN 21)
NC (POR)
SE (VF)
NM (EMB)
NC (ESV)
DMEO = 159 à 395e
(↑ pds rein; pds foie à 347 à 750); 673 à 1541
(↓ PC au JPN 14, 21)
Rats SD; 0, 0,2, 0,4, 0,8 %, est. F0 (gestation) : 0, 133 à 153, 271 à 307, 543 à 577 (postpartum) : 0, 159 à 395, 347 à 758, 673 à 1541 par EU RAR (2003); alimentation; 10 sem. avant l'accouplement - JPN 21 (Waterman et coll. 2000)
PDIN-1 68515-48-0
NMNC (DAG)
NM (PM)
NC (SPP)
NC (CRY)
NC (HYP)
SE (PT)
SE (FER - test d'accouplement)
347 - 758 (PC - JPN 7, 14, 21)
NC (POR)
347 à 758 CSE (VF - JPN 7)
NM (EMB)
NC (ESV)
DMEO = 673 à 1541 (↑ pds foie, ↓ PC)
Rats SD; 0, 50, 250, 750; gavage; JG 12 à 19 (Clewell et coll., 2011a dans ECHA, 2013a)
PDIN-1 68515-48-0

250 (T- JG 19 : 2 h après), SE (T-24 h)
NM (S)
SE (DAG-JPN 1)
NM (PM)
NM (SPP)
NM (CRY)
NM (HYP)
250 (PT- GMN)
NM (FER)
SE (PC- JG 19)
NC (POR)
NM (VF)
NM (EMB)
NM (ESV)
DMEO = 250
(↑ pds foie)
Rat SD : 0, 760, 3800, 11 400 ppm, est. 0, 50, 250, 750;
alimentation; JG 12 au JPN 14
(Clewell et coll., 2013)
PDIN-1 68515-48-0
SE (T- JPN 49, grande variation)
NM (S)
SE (DAG, JPN 2); 750 (JPN 14); SE (JPN 49)
750NS (PM - tendance à la hausse)
750NS (SPP - un animal)
750NS (CRY- 2 mâles du groupe à forte concentration)
750NS (HYP- 2 animaux au JPN 49, 1 mâle de la même portée à 56 et 288)
250 (PT- GMN, agrégats CL)
NM (FER)
250Notes de bas de page Tableau 9-16[f] (10 %, PC) (au JPN 14; 750 au JPN 2)
SE (POR)
SE (VF)
NM (EMB)
NM (ESV)
DMEO = 750 (↓PC, ↓alimentation)
à 250 (↓alimenta-tion, mais pas PC aux JPN 2 à 14)
Rats SD; 0, 0,5; 1, 1,5 %, est. 0, 360-923, 734 à 1731, 1087 à 2246 par EU RAR (2003); alimentation; 10 sem. avant l'accouplement - JPN 21
(Waterman et coll., 2000)
PDIN-1 68515-48-0

NM
NMNM (CRY)
NM (HYP)
NM (PT)
SE (FER - test d'accouplement)
390e (PC-JPN 0, JPN 14, JPN 21)
NC (POR)
1100 (VF - JPN 4)
NM (EMB)
NC (ESV)
DMEO = 390e
(↑ pds foie, ↓ PC à 760 au JPN 10 à 21)
Rats Wistar; 0, 750;
Gavage
JG 14 au JPN 3
(Gray et coll., 2000)
PDIN-1 68515-48-0
NM (T)
SE (S-JPN 3)
SE (DAG-JPN 2)
750NS (PM- 2/52 adultes); 750 (aréoles avec ou sans tétines)
SE (SPP- JPN 28)
SE (CRY)
SE (HYP)
750 (PT- petits testicules atrophiés, testicules remplis de fluide sans sperm.)
NM (FER)
750 (PC)
SE (POR)
SE (VF)
NM (EMB)
NM (ESV)
DMEO= 750
(↓ prise de PC jusqu'au JG 21 seulement)
Rats SD : 0, 500, 750, 1000, 1500; gavage; JG 14 à 18
(Hannas et coll. ,2011)
PDIN-2 28553-12-0
500 (↓T- ex vivo)
NM (S)
NMNMNMSE
Rats Wistar; 0, 300, 600, 750, 900;
Gavage; JG 7 au JPN 17
(Boberg et coll., 2011)
PDIN-2 28553-12-0

600CSE, 900 (↓T- ex vivo JG 21)
SE (S)
900 (DAG-JPN 1)
600NS, 750 (NC, JPN 13)
NC (SPP)
NC (CRY)
NM (HYP)
300NS, 600 (PT- GMN JG 21, SE JPN 90)
600 (FER JPN 90 - motilité des sperm.; ↑ numération)
900 (PC)
SE (POR - JPN 90)
SE (VF)
SE (EMB)
SE (ESV)
SE
Rats Harlan SD; 0, 750; JG 14 à 18 (Furr et coll., 2014)750 (T)
NM (S)
NMNMNM (PC)
NM (POR)
SE (VF)
NM (EMB)
NM (ESV)
SE
Rats Wistar; 0, 750;
Gavage; JG7 au JPN 17
(Borch et coll., 2004)
PDIN-2 28553-12-0
750e (T)
750NS (S)
NMNMNMNM
Rats SD; 0, 250, 750;
Gavage; JG 13,5 à 17,5
(Adamsson et coll., 2009Notes de bas de page Tableau 9-16[g])
CAS non défini

750NS (T)
SE (S)
NMNM (CRY)
NM (HYP)
SE (PT)
NM (FER)
SE (PC)
NM (POR)
NM (VF)
NM (EMB)
NM (ESV)
SE
Rats SD; 0, 400, 4000, 20000 ppm, est. 30 à 66, 307 à 657, 1164 à 2657;
Alimentation; JG 15 au JPN 10
(Masutomi et coll., 2003)
PDIN-2 28553-12-0
NMSE (DAG- JPN 2 valeurs absolues seulement)
NM (PM)
SE (SPP)
NM (CRY)
NM (HYP)
1164 à 2657 (PT - dégénérescence des cellules de Sertoli au JPN 77)
1164 à 2657 (FER - dégénérescence du stade XIV de la méiose spermatocytaire au JPN 77)
SE, 1164 à 2657Notes de bas de page Tableau 9-16[h] (PC- JPN 2, JPN 21)
1164 à 2657, SE (POR- JPN 27, JPN 77)
1164 à 2657NS(VF)
NM (EMB)
NM (ESV)
DMEO = 1164 à 2657
(↓PC,                   ↓ alimenta-tion)
Rats Wistsar-Imamichi; 0, 40, 400, 4000, 20 000, est. 0, 2, 20, 200, 1000 (HC, 1994); alimentation; JG 15 au JPN 21
(Lee et coll., 2006)
PDIN-2 28553-12-0
NM (T)
SE (S- JPN 7, SPN 20)
2e,Notes de bas de page Tableau 9-16[i](DAG)
NM (PM)
NM (SPP)
NM2e,i (PC)
NM (POR)
NM (VF)
NM (EMB)
NM (ESV)
NM
Notes de bas de page Tableau 9-16

Abréviations : NC, résultats non consignés (mais on a fait état de la mesure dans les méthodes et les documents); NM, non mesuré; SE, sans effet observé à la concentration administrée. Lorsque SE figure seul dans les quatre premières colonnes des effets, tous les paramètres de la description de la note en bas de page ont été mesurés et aucun effet statistiquement significatif n'a été observé dans les résultats à la concentration administrée; NS, non statistiquement significatif; CSE, concentration sans effet; GMN, gonocytes multinucléés.

Notes de bas de page Tableau 9-16 a

Taux de testostérone mesuré (peut inclure la quantité ou la production) à divers jours après la naissance. T = testostérone testiculaire; S = testostérone sérique.

Retour à la note de page Tableau 9-16 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-16 b

Les paramètres de féminisation comprennent notamment la distance ano-génitale (DAG), la persistance mamelonnaire (PM) et la séparation préputiale (SPP).

Retour à la note de page Tableau 9-16 [b]

Notes de bas de page Tableau 9-16 c

Les malformations comprennent notamment la cryptorchidie (CRY), l'hypospadias (HYP), la pathologie testiculaire (PT) et les effets reproducteurs tels que la fertilité (FER) chez les rejetons (numération et motilité des spermatozoïdes) ainsi que le taux de reproduction au stade adulte après une exposition in utero.
MTT = migration testiculaire transabdominale.

Retour à la note de page Tableau 9-16 [c]

Notes de bas de page Tableau 9-16 d

D'autres effets développementaux comprennent notamment la diminution du poids corporel fœtal global au 1er jour postnatal (PC), la diminution du poids de l'organe reproducteur (POR), la viabilité fœtale (VF), l'embryotoxicité (EMB) et l'incidence de malformations externes, du squelette ou viscérales (ESV).

Retour à la note de page Tableau 9-16 [d]

Notes de bas de page Tableau 9-16 e

Plus faible concentration administrée dans l'étude.

Retour à la note de page Tableau 9-16 [e]

Notes de bas de page Tableau 9-16 f

Clewell et coll. (2013) : La diminution du poids du nouveau-né est attribuée à une diminution de l'appétence du lait et des aliments chez les ratons au 14e jour postnatal. Les auteurs de cette étude concluent qu'il n'y avait aucune preuve de manifestation du syndrome des phtalates chez les rats exposés à des concentrations de PDIN allant jusqu'à 11 400 ppm (∼750 mg/kg-jour).

Retour à la note de page Tableau 9-16 [f]

Notes de bas de page Tableau 9-16 g

Traitement au PDIN entre les jours de gestation 13,5 et 17,5 et nécropsie effectuée sur les rejetons au jour de gestation 19,5. Les auteurs suggèrent qu'en raison d'une absence de réaction dans l'expression des gènes stéroïdogènes, la stéroïdogenèse a pu se rétablir au cours du délai de traitement de deux jours avant la nécropsie.

Retour à la note de page Tableau 9-16 [g]

Notes de bas de page Tableau 9-16 h

Masutomi et coll. (2003) : Au 27e jour postnatal, le poids corporel des ratons mâles était diminué à concentration faible et forte, mais pas à concentration moyenne.

Retour à la note de page Tableau 9-16 [h]

Notes de bas de page Tableau 9-16 i

Lee et coll. 2006 : À cette concentration, on a observé une diminution du comportement copulateur dans ce groupe mais pas dans ceux recevant de plus fortes concentrations. (À raison de 2 mg/kg pc/j ou 40 ppm, il y a eu diminution de la DAG après ajustement à cette concentration et au-delà, même si l'effet n'a pas semblé augmenter avec l'augmentation de la concentration lorsqu'on se réfère au tableau.).

Retour à la note de page Tableau 9-16 [i]

Globalement, la concentration minimale la plus faible administrée oralement avec effet nocif observé au regard de la toxicité du PDIN était de 159 à 395 mg/kg pc/j. Celle-ci était basée sur une diminution du poids des ratons après la naissance (10 %) constatée dans deux études sur l'alimentation (pas de DSENO; Waterman et coll., 2000; Clewell et coll., 2013). Il est difficile de savoir si la diminution du poids des ratons peut être attribuée à une appétence réduite du lait et, partant, à une diminution de sa consommation. Parce que la consommation réelle de lait n'a pas été mesurée dans l'une ou l'autre étude, on a retenu cet effet critique par mesure de prudence. Comme on l'a mentionné précédemment, une légère toxicité maternelle (diminution du poids corporel ou de l'alimentation) n'a été observée qu'aux plus fortes concentrations administrées dans les deux études (0,8 % ou ~590 mg/kg pc/j; Waterman et coll., 2000). Ce paramètre a été sélectionné par le NICNAS (2012) dans son évaluation.

La concentration avec effet critique mentionnée ci-dessus, soit 250 mg/kg pc/j, produit aussi d'autres effets tels qu'un taux de testostérone testiculaire fœtale considérablement réduit et des indices de pathologie testiculaire (GMN) (CMENO de 50 mg/kg pc/j; Clewell 2011a dans ECHA 2013a; Clewell et coll. 2013). Comme il est résumé ci-dessus, on a observé qu'une exposition orale in utero au PDIN chez les rats a entraîné d'autres effets liés au SPR chez le fœtus mâle en développement. Ces effets se produisent toutefois à des concentrations plus fortes comparativement aux phtalates antiandrogènes plus puissants. De plus, ce ne sont pas tous les effets liés à ce syndrome qui ont été observés. Ces effets comprennent notamment une réduction du taux de testostérone sérique et de la DAG, la PM, des effets sur le sperme et d'autres effets histopathologiques dans les testicules. Par conséquent, la DSENO globale de toxicité développementale du PDIN est de 50 mg/kg pc/j. Cette concentration produisant des effets a également été établie par de nombreuses agences selon les études décrites ci-dessus (ECHA 2013a; NICNAS 2012; le CHAP de la CPSC des É.-U., 2014).

Aucune étude développementale n'a été repérée portant sur l'exposition gestationnelle au PDIN pour d'autres espèces par toute voie d'exposition à ce stade de vie.

9.2.2.1.2 Exposition au stade de vie prépubère et pubère

Les conclusions de deux études d'exposition où l'on a administré oralement des concentrations répétées à des rats sexuellement immatures (du 1er au 55e jour postnatal) appuient l'hypothèse que le PDIN est un antiandrogène faible. Chez le rat pubère (du 39e jour environ au 55e jour postnatal), une exposition à court terme au PDIN à ce stade de vie semble entraîner des effets tels qu'une diminution du poids des organes accessoires et des taux d'hormone sérique. Les résumés des études sont présentés au tableau 9-17 ci-dessous.

Un essai de Hershberger, mené conformément à la ligne directrice de l'OCDE, a été effectué par Lee et Koo (2007) dans lequel des concentrations de 0, 20, 100 et 500 mg/kg pc/j de PDIN (intégrées à de l'huile de maïs) ont été administrées par gavage à des rats Sprague-Dawley pubères castrés exposés au propionate de testostérone (PT) (0,4 mg/kg pc/j) pendant 10 jours. Il n'y a pas eu de changements significatifs dans le poids corporel ni le poids des organes (foie, reins ou glandes surrénales). Le poids des vésicules séminales a diminué de façon significative à la plus faible concentration administrée et plus élevée (mais non de manière proportionnelle à la concentration) et une diminution significative du poids du muscle releveur de l'anus et du muscle bulbo-caverneux (LABC) a été observée à la plus forte concentration administrée (500 mg/kg pc/j). À cette concentration, le taux de testostérone sérique a diminué et le taux de l'hormone lutéinisante (LH) a augmenté de façon statistiquement significative par rapport aux groupes témoins lorsque mesuré 24 heures après l'administration de la dernière concentration.

Une étude de portée restreinte effectuée par Kwack et coll. (2009) a constaté une diminution du nombre de spermatozoïdes (~25 %) chez des rats SD prépubères après une exposition au PDIN-2 à raison de 500 mg/kg pc/j pendant quatre semaines (aucune autre concentration administrée). Le nombre et la motilité (vélocité linéaire et curvilinéaire) des spermatozoïdes dans l'épididyme ont également été affectés à cette concentration. Le poids du foie a augmenté de façon significative à cette concentration mais le poids des testicules n'a pas changé. Il n'y a pas eu de changement dans les paramètres hématologiques, bien que l'on ait observé une augmentation de la transaminase glutamique-oxalo-acétique (TGO), de la phosphatase alcaline (PA) et des triglycérides en même temps qu'un changement du taux de protéines urinaires (données non présentées) qui pourraient être des indicateurs de la santé globale des animaux et qui pourraient fausser l'interprétation des effets sur les spermatozoïdes (Kwack et coll., 2009).

Deux études de portée restreinte faisant intervenir une administration orale répétée ont été recensées qui visaient de jeunes primates non humains. Une courte exposition orale de 14 jours au PDIN-1 chez quatre macaques de Buffon pubères n'a pas révélé d'effets néfastes significatifs sur le plan du poids, de la pathologie, de l'analyse d'urine, de l'hématologie ou de la chimie clinique à raison de 500 mg/kg pc/j (Pugh et coll. 2000). Lorsque de jeunes marmousets (quatre par groupe) ont été exposés à une concentration de 0 à 2500 mg/kg/jour de PDIN-2 par gavage pendant 13 semaines, on a observé une diminution de la prise de poids corporel à la plus forte concentration (2500 mg/kg pc/j) mais aucun changement sur le plan des paramètres biochimiques, du taux d'hormones, du poids des organes et de l'histopathologie (Huntington Life, 1998 dans EU RAR, 2003). On a observé de grandes variations dans le poids du foie qui n'ont pas été considérées biologiquement pertinentes (EU RAR, 2003).

Tableau 9-17. Effets d'une exposition au PDIN chez les mâles prépubères et pubères (mg/kg pc/j)
Souche et espèce; concentration (mg/kg pc/j);
voie d'exposition; durée
(référence)
No CAS
Stade de vie au début de l'administration des concentrations (âge)Taux d'hormonesNotes de bas de page Tableau 9-17[a]
(T, S, LH)
FertilitéNotes de bas de page Tableau 9-17[b]Pathologie de l'appareil reproducteurNotes de bas de page Tableau 9-17[c]Autres effetsNotes de bas de page Tableau 9-17[d]
Rats SDNotes de bas de page Tableau 9-17[f]; 0, 20, 100, 500;
Gavage; 10 jours
(Lee et Koo, 2007)
CAS non défini
pubère
(JPN 49)
NM (T)
500 (S)
500 (LH)
NMNMSE (PC)
20Notes de bas de page Tableau 9-17[e] (POR - vésicule séminale), 500 (2/5 organes affectés = positif)
SE (TS)
Rats SD; 0, 500;
Gavage; 28 jours
(Kwack et coll., 2009)
PDIN-2 28553-12-0
prépubère
(JPN 35)
NM500e (25 % ↓nombre de spermatozoïdes, vélocité)NM500e (PC)
SE (POR)
500e
(TS- ↑ pds foie, chimie du sérum, protéines urinaires)
Rats F344; 0, 0,3; 0,6; 1,2; 2,5 %, est. 0, 600, 1200, 2200; alimentation; 21 jours
(Lington et coll., 1993)
CAS non défini
Non spécifié
(« jeunes »)
NMNMSENM (PC)
SE (POR)
2200 (TS- ↓ alimentation)
Macaques de Buffon; 0, 500; gavage; 14 jours
(Pugh et coll., 2000)
PDIN -1 68515-48-0
pubère
(24 mois)
NMNMSESE (PC)
500NS (POR)
500 NS (↓ nombre de lymphocytes et ↑ nombre de neutrophiles).
Marmousets; 0, 100, 500, 2500; gavage; 13 semaines
(Huntington Life, 1998 dans EU RAR, 2003)
PDIN-2 28553-12-0
pubère
(de 16 à 25 mois)
NM (T)
SE (S)
SE (LH)
NMSE2500 (PC)
SE (POR)
100NS (↑ pds foie)
Notes de bas de page Tableau 9-17

Abréviations : NC, résultats non consignés (mais on a fait état de la mesure dans les méthodes et les documents); NM, non mesuré; SE, sans effet observé à la concentration administrée. Lorsque SE figure seul, tous les paramètres de la description dans la note en bas de page ont été mesurés et aucun effet statistiquement significatif n'a été observé dans les résultats à la concentration administrée; CSE, concentration sans effet; GMN, gonocytes multinucléés

Notes de bas de page Tableau 9-17 a

Le taux d'hormones peut inclure la quantité ou la production de testostérone testiculaire (T), de testostérone sérique (S) ou d'hormones lutéinisantes (LH).

Retour à la note de page Tableau 9-17 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-17 b

Les paramètres de fertilité comprennent notamment le nombre, la motilité, la morphologie et la viabilité des spermatozoïdes, les stades de spermatogenèse et le taux de reproduction au stade adulte après une exposition in utero.

Retour à la note de page Tableau 9-17 [b]

Notes de bas de page Tableau 9-17 c

Les pathologies de l'appareil reproducteur comprennent notamment : toute observation fondée sur l'examen histopathologique des testicules telle que, sans s'y limiter, gonocytes multinucléés (GMN), nécrose, hyperplasie, agrégation de petites cellules de Leydig, vacuolisation de cellules de Sertoli, diminution du nombre de cellules de Leydig, augmentation de la taille des cellules de Leydig, dysgénésie testiculaire focale et atrophie des tubules séminifères.

Retour à la note de page Tableau 9-17 [c]

Notes de bas de page Tableau 9-17 d

D'autres effets comprennent notamment : une diminution du poids corporel global (PC), une diminution du poids de l'organe reproducteur (POR) et une toxicité systémique (TS).

Retour à la note de page Tableau 9-17 [d]

Notes de bas de page Tableau 9-17 e

Plus faible concentration administrée dans l'étude.

Retour à la note de page Tableau 9-17 [e]

Notes de bas de page Tableau 9-17 f

D'après la ligne directrice de l'OCDE, un résultat est positif pour antiandrogénicité dans cet essai si au moins deux des cinq organes sexuels accessoires mesurés montrent une diminution du poids absolu.

Retour à la note de page Tableau 9-17 [f]

Globalement, la concentration la plus élevée sans effet observé administrée oralement au regard de la reprotoxicité du PDIN au stade de vie pubère était de 100 mg/kg pc/j, observation basée sur une diminution du poids des vésicules séminales et des muscles LABC à la concentration suivante prévue et administréeNote de bas de page[7] (DMEO de 500 mg/kg pc/j; Lee et Koo, 2007). Des effets systémiques légers tels qu'une augmentation du poids du foie et des changements dans la chimie du sérum ont été observés chez des rats prépubères à 500 mg/kg pc/j (Kwack et coll., 2009).

9.2.2.1.3 Exposition orale au stade de mâle adulte mature

Douze études faisant intervenir l'administration répétée de concentrations ont été effectuées sur des rats mâles adultes sexuellement matures (au 55e jour postnatal et jours suivants) basées sur les formes de PDIN identifiées précédemment par voie d'exposition orale. Les études sont décrites au tableau 9-18 ci-dessous.

Les effets sur le système reproducteur du rat mâle à la suite d'une exposition au PDIN concernent surtout une diminution du poids des organes reproducteurs (testicules) à des concentrations variant entre 307 et 1676 mg/kg pc/j sans résultats histopathologiques (voir le tableau 9-18); toutefois, la majorité de ces études n'ont pas évalué le potentiel de fécondité. La toxicité systémique chez les animaux adultes comprenait notamment une diminution de la prise de poids corporel, une augmentation du poids du foie et des reins ainsi que des lésions dans le foie et les reins chez les mâles (CMENO de 60 mg/kg pc/j; voir la section 9.2.2.5 pour obtenir plus de détails).

Dans une étude alimentaire de deux ans, des rats Fischer 344 (110 par sexe) ont reçu des concentrations alimentaires de 0 à 0,03 - 0,3 à 0,6 % (p/p) de PDIN. L'apport quotidien moyen de PDIN sur deux ans (Lington et coll., 1997) était de 15, 152 et 307 mg/kg pc/j chez les rats mâles. Une augmentation statistiquement significative du poids relatif des testicules a été observée après l'administration de la concentration élevée et celle-ci était associée à une légère augmentation, non statistiquement significative, de 13 % dans le poids absolu des testicules (6,22 g contre 5,48 g dans le groupe témoin). Les effets systémiques comprenaient notamment une diminution statistiquement significative proportionnelle à la concentration du poids corporel (diminution de 4 à 7 % du poids corporel par rapport au groupe témoin) à la concentration la plus élevée et une augmentation du poids relatif et absolu des reins et du foie chez les mâles dans le groupe recevant la concentration moyenne (20 %). Ces changements du poids des organes sont en corrélation avec les résultats histopathologiques (DSENO systémique de 15 mg/kg-pc/j) (Exxon Biochemical, 1986; Hazleton et coll., 1986a; Lington et coll., 1987; Lington et coll., 1997).

Dans l'étude de toxicité bigénérationnelle décrite dans les sections précédentes (Waterman et coll., 2000), des données ont été extraites pour déterminer les effets du PDIN sur le mâle adulte (au 55e jour postnatal et suivants). Le PDIN était surtout associé à une légère toxicité systémique chez les animaux parents. Chez les mâles P1, le poids absolu du foie a augmenté à la concentration élevée, le poids des reins a augmenté à des concentrations moyennes à élevées alors que le poids des testicules, de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales n'a pas changé. Aucun effet histologique n'a été observé dans les organes reproducteurs mâles. Globalement, il n'y a pas eu d'effets nocifs statistiquement significatifs observés sur l'accouplement, la fertilité et les organes reproducteurs. Le seul effet sur la reproduction était une augmentation de la taille des portées chez les animaux exposés au PDIN. Une éosinophilie du foie a été observée dans les foies de tous les parents exposés au PDIN. La DSENO a été déterminée à entre 477 et 852 mg/kg pc/j. Une CMENO n'a pas été établie quant aux effets sur la reproduction. Une CMENO de 118 à 215 mg/kg pc/j pour la toxicité systémique a été déterminée en fonction des changements microscopiques dans le foie observés chez les mâles P1.

Dans une autre étude échelonnée sur deux ans, Bio/dynamics (1986) a administré 500, 5000 et 10 000 ppm (l'équivalent de 27, 271 et 553 mg/kg pc/j) de Santicizer 900 (PDIN, n° CAS non fourni) à des rats SD adultes (70/sexe/concentration) dans l'alimentation. Une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires chez les mâles ayant reçu de fortes concentrations a été observée comparativement aux groupes témoins à l'étude et en dehors de la plage historique. Aucun autre détail n'a été fourni. Une incidence plus élevée de petits éléments de nécrose hépatocellulaire, souvent hémorragiques, et de spongiose hépatique a été observée chez tous les mâles exposés (CMENO de 27 mg/kg pc/j; voir la section 9.2.2.5 pour obtenir plus de détails).

Il y a quatre études examinant la toxicité potentielle du PDIN chez les souris mâles adultes. Deux de ces études ont relevé la présence de spermatozoïdes immatures et anormaux dans l'épididyme après une exposition au PDIN pendant treize semaines à des concentrations de 2365 et 5770 mg/kg pc/j (voir le tableau 9-18 pour obtenir des détails sur l'étude).

Dans une étude d'exposition chronique, des souris B6C3F1 ont reçu 0, 500, 1500, 4000, 8000 ppm (est. 0, 90, 276, 742, 1560 mg/kg pc/j) de PDIN-1 dans l'alimentation pendant 104 semaines (Moore, 1998b). Les effets sur les testicules observés chez les souris mâles adultes comprenaient notamment une diminution du poids relatif et absolu des testicules à des concentrations de 742 mg/kg pc/j. Toutefois, les effets sur le foie et les reins ont été observés à une concentration plus faible que celle ayant eu des effets sur le poids des testicules (voir la section 9.2.2.5 ci-dessous pour obtenir plus de détails sur l'étude).

Table 9-18. Effects from exposure to DINP in adult males (mg/kg bw/d)
Souche et espèce; concentration (mg/kg pc/j);
voie d'exposition; durée
(référence)
No CAS
Stade de vie au début de l'administration des concentrations (âge)Taux d'hormonesNotes de bas de page Tableau 9-18[a]
(T, S, LH)
FertilitéNotes de bas de page Tableau 9-18[b]Pathologie de l'appareil reproducteurNotes de bas de page Tableau 9-18[c]Autres effetsNotes de bas de page Tableau 9-18[d]
Rats SD mâles :
0, 60, 600, 1200 (alimentation) 3 sem.
Cité dans le dossier REACH (dans ECHA, 2013b)
11 sem.NMNM1200 (dégénérescence testiculaire minimale)600 (PC)
742 (POR)
600(TS- ↑ pds foie)
Rats F344; 0, 0,03; 0,3; 0,6 %, est. 0, 15, 152, 307;
alimentation; 2 ans
(Exxon Biochemical 1986; Hazleton et coll., 1986a; Lington et coll., 1987; Lington et coll., 1977 dans EU RAR, 2003)
PDIN-1 68515-48-0

6 semaines

NM

NM

NC
307 (PC)
307 (POR-pds rel. testicules seulement)
152 (TS- ↑ pds reins et foie et pathologie)
Rats SD; 0, 500, 5000, 10 000 ppm, est. 0, 27, 271, 553;
alimentation; 2 ans
(Bio/dynamics 1986a dans EU RAR, 2003)
PDIN-A CAS non défini mais rapporté par Babich (1998) sous le n° 71549-78-5 comme n'ayant jamais été produit commercialement
Non spécifiéNMNM553 (hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires)SE (PC)
NC (POR)
271 (TS - lésions au foie)
Rats non spécifiés; 0, 50, 150, 500; alimentation; 12 sem.
(Hazleton et coll., 1971b dans EU RAR, 2003)
PDIN-1 68515-48-0
Non spécifiéNMNMSESE (PC - mais tendance à la baisse)
SE (POR)
500 (TS- ↑ pds foie et pathologie)
Rats F344; 0, 0,1; 0,3; 0,6; 1,0; 2,0 %, est. 0, 77, 227, 460, 767, 1554; alimentation; 13 sem. (Bio/dynamics, 1982b dans EU RAR, 2003)
PDIN-1 68515-48-0
Non spécifiéNMNMNM1554 (PC)
1554 (POR)
227 (TS- ↑ pds foie)
Rats SD; 0, 0,3; 1,0 %, est. 0, 201, 690; alimentation; 13 sem.
(Bio/dynamics, 
1982c dans EU RAR, 2003)
PDIN-1 68515-48-0
Non spécifiéNMNMNM201 (PC)
690 (POR)
201 (TS- ↑ pds foie et reins)
Rats Wistar;
0, 3000, 10 000, 30 000 ppm, est. 0, 152 – 333, 512 – 1101, 1543 – 3074; alimentation; 13 sem.
(BASF, 1987f dans EU RAR, 2003)
PDIN-2 28553-12-0
Non spécifiéNMNMSE152 à 333 (PC)
1543 à 3074NS (POR - n'est peut-être pas attribuable au traitement mais ↓ pds corp.)
512 à 1101 (TS - ↑ pds foie et reins et pathologie)
Rats SD; 0, 1000, 3000, 10 000 ppm, est. 0, 60, 180, 600; alimentation; 13 sem.
(Hazleton et coll., 1981a dans EU RAR, 2003)
PDIN-2 28553-12-0
Non spécifiéNMNMSESE (PC)
SE (POR)
60 (TS- ↑ pds reins et pathologie)
Rats F344; 0, 0,6; 1,2; 2,5 %, est. 0, 639, 1192, 2195; alimentation; 21 jours
(BIBRA, 1985 dans EU RAR, 2003)
PDIN-1 68515-48-0
JPN 41 à 44NMNMSE1192 (PC)
2195 (POR - n'est peut-être pas attribuable au traitement mais ↓ pds corp.)
639 (TS - ↑ pds foie et reins)
Rats F344; 0, 0,2; 0,67; 2,0 %, est. 0, 150, 500, 1500; alimentation; 28 jours
(Shellenberg et coll., 1983, Midwest Research Institute, 1981a dans EU RAR, 2003)
PDIN-2 28553-12-0
Non spécifiéNMNMSESE (PC)
1500 (POR)
500 (TS- ↑ pds foie)
Rats SD; 0, 0,2; 0,4; 0,8 %, est. F0 : 0, 118 à 215, 236 à 426, 477 à 852;
alimentation; 10 sem. avant l'accouplement – JPN 21
(Waterman et coll., 2000)
PDIN-1 68515-48-0
Non spécifiéNMSESESE (PC)
SE (POR)
118 à 215 (TS - lésions au foie)
Rats SD; 0, 0,5; 1, 1,5 %, est. 0, 301 à 591, 622 à 1157, 966 à 1676 ; alimentation; 10 sem. avant l'accouplement – JPN 21
(Waterman et coll., 2000)
PDIN-1 68515-48-0
Non spécifiéNMSENM622 – 1157 (PC)
966 – 1676 (POR- pds absolu testicules)
301 à 591 (TS - ↑ pds absolu reins et foie)
Souris B6C3F1; 0, 500, 1500, 4000, 8000 ppm, est. 0, 90, 276, 742, 1560; alimentation; 104 sem.
(Moore, 1998b)
PDIN-1 68515-48-0
Non spécifiéNMNMNC742 (PC)
742 (POR -↓ pds abs. et rel. testicules)
276 (TS- ↑ pds reins, foie)
Souris B6C3F1; 0, 0,15; 0,4; 1,0; 2,0 %, est. 0, 340, 904, 2365, 5472; alimentation; 13 sem.
(Bankston et coll., 1992, Moore et coll., 2000 dans CPSC, 2010)
CAS non défini
Non spécifiéNM2365 (petit nombre de sperma-tozoïdes immatures ou anormaux)SENC (PC)
2365 (POR)
972 (TS- ↓ pds foie, 2365, effets sur le foie)
Souris B6C3F1; 0, 1500, 4000, 10 000, 20 000 ppm, est. 0, 365, 972, 2600, 5770 (EU); alimentation; 13 sem.
(Hazleton et coll., 1981a dans EU RAR, 2003)
PDIN-2 28553-12-0
Non spécifiéNM5770 (formation de sperma-tozoïdes immatures ou anormaux dans l'épidi-dyme)NC5770 (PC)
2600 (POR)
972 (TS- effets sur le foie, ↓ pds foie, reins)
Souris B6C3F1; 0, 3000, 6000, 12 500, 25 000 ppm, est. 0, 635, 1377, 2689, 6518; alimentation; 4 sem.
(Hazleton et coll., 1991b dans EU RAR 2003)
PDIN-2 28553-12-0
Non spécifiéNMNM6518 (débris cellulaires)6518 (PC)
1377 (POR)
635 (TS- ↑ pds foie et pathologie)
Chien beagle; 0, 0,125; 0,5; 2 % (4 % après sem. 9), est. 0, 37, 160, 2000; alimentation; 13 sem.
(Hazleton, 1971a cité dans EU RAR, 2003)
PDIN-2 28553-12-0
Âge?NMNMSE160 (PC dans 2/4)
SE (POR)
160 (↑ pds foie) 2000 (pds organes mult. et pathologie foie et reins)
Notes de bas de page Tableau 9-18

Abréviations : NC, résultats non consignés (mais on a fait état de la mesure dans les méthodes et les documents); NM, non mesuré; SE, sans effet observé à la concentration testée. Lorsque SE figure seul, tous les paramètres de la description dans la note en bas de page ont été mesurés et aucun effet statistiquement significatif n'a été observé dans les résultats à la concentration administrée.

Notes de bas de page Tableau 9-18 a

Taux d'hormones peut inclure la quantité ou la production de testostérone testiculaire (T), de testostérone sérique (S) ou d'hormones lutéinisantes (LH).

Retour à la note de page Tableau 9-18 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-18 b

Les paramètres de fertilité comprennent notamment le nombre, la motilité, la morphologie et la viabilité des spermatozoïdes, les stades de spermatogenèse et le taux de reproduction au stade adulte après une exposition in utero.

Retour à la note de page Tableau 9-18 [b]

Notes de bas de page Tableau 9-18 c

Les pathologies de l'appareil reproducteur comprennent notamment : toute observation fondée sur l'examen histopathologique des testicules telle que, sans s'y limiter, gonocytes multinucléés (GMN), nécrose, hyperplasie, agrégation de petites cellules de Leydig, vacuolisation de cellules de Sertoli, diminution du nombre de cellules de Leydig, augmentation de la taille des cellules de Leydig, dysgénésie testiculaire focale et atrophie des tubules séminifères.

Retour à la note de page Tableau 9-18 [c]

Notes de bas de page Tableau 9-18 d

D'autres effets comprennent notamment : une diminution du poids corporel global (PC), une diminution du poids de l'organe reproducteur (POR) et une toxicité systémique (TS).

Retour à la note de page Tableau 9-18 [d]

Globalement, la concentration la plus élevée sans effet observé au regard de la reprotoxicité du PDIN était de 276 mg/kg pc/j, observation basée sur une diminution du poids relatif et absolu des organes reproducteurs à la concentration suivante (concentration la plus élevée sans effet observé = 742 mg/kg pc/j; Moore, 1998b) chez les souris mâles adultes. Ce résultat a été sélectionné par d'autres évaluations internationales (EURAR, 2003; ECHA, 2013a). Dans une étude échelonnée sur deux ans, une hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires a été observée à la plus forte concentration, soit 553 mg/kg pc/j, administrée chez des rats mâles (Bio/dynamics 1986a). Toutefois, l'étude ne précisait pas le numéro CAS du PDIN bien que Babich (1998) ait indiqué plus tard qu'il s'agissait du 71549-78-5. La CMNEO la plus faible produisant une toxicité systémique était de 60 mg/kg pc/j, observation basée sur une fréquence plus élevée de lésions des reins chez tous les rats mâles exposés dans une étude de 13 semaines (Hazleton, 1981a).

9.2.2.2 Administration de la substance par voie orale chez les femelles

Un total de 23 études faisant intervenir l'administration du PDIN par voie orale et portant sur les effets reproductifs et développementaux de la substance chez les femelles ont été recensées. Elles comprennent une étude sur la reprotoxicité bigénérationnelle.

Plusieurs études relatives aux effets du PDIN sur la reproduction et le développement chez les femelles ont été publiées. La moitié des études sur la reproduction n'ont pas signalé d'effets sur celle-ci chez les femelles. L'autre moitié a signalé des effets nocifs sur la fertilité et les taux de grossesse, sur le poids des organes reproducteurs (ovaires et utérus) et sur le développement reproductif (absence de corps jauneset hyperplasie endométriale) à des concentrations de 600 mg/kg pc/j et plus.

Les CMNEO développementales recensées dans huit études variaient entre 100 et 1164 à 2657 mg/kg pc/j. Les effets critiques concernaient des altérations dans la croissance et une légère tératogénicité, des malformations ainsi que des variations et ont été constatés à des concentrations plus faibles ou semblables à celles entraînant une toxicité pour les mères. À des concentrations exceptionnellement élevées chez les souris (de 5770 à 6920 mg/kg pc/j), on a observé une diminution du poids absolu et relatif de l'utérus ainsi qu'une hypoplasie, une absence de corps jaunes (présence de follicules normaux sans lutéinisation) et des endomètres dépourvus de glandes après l'administration de concentrations répétées de PDIN (Hazleton, 1991b, 1992). Voir la partie 9.2.2.5 pour plus de détails sur l'étude.

Les données examinées indiquent que le PDIN n'est pas œstrogénique mais qu'il pourrait modifier le comportement sexuel des femelles matures (Lee et coll., 2006), sans affecter le système endocrinien de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique quoique cela doive être validé davantage. Des changements de comportement ainsi qu'une réduction de l'expression des récepteurs de la progestérone dans la région préoptique interne de l'hypothalamus ont également été observés en même temps que des adénocarcinomes utérins après une exposition chronique.

Globalement, les données indiquent que le PDIN est une substance toxique affectant le développement et la reproduction lorsqu'elle est administrée à des concentrations élevées (600 mg/kg pc/j et plus) chez les femelles. Les effets toxiques sur le développement ont été constatés après l'administration de concentrations plus faibles ou semblables à celles qui s'avèrent toxiques chez les mères.

9.2.2.3 Études endocriniennes

On a mesuré les effets du PDIN sur l'activité des agonistes-antagonistes du récepteur des hydrocarbures aromatiques (AhR) et du récepteur des androgènes (AR) à l'aide de l'essai biologique sur le gène rapporteur de la luciférase appliqué à des cellules Hepa1.12cR de souris (AhR-CALUX) et à des cellules d'ovaires transitoires transfectées de hamsters chinois (CHO-K1) (AR-CALUX; Krüger et coll., 2008). Aucun effet significatif n'a été observé concernant l'activité des récepteurs AhR et AR (1x10-10 à 1x10-4 M). Le résultat concernant le récepteur AR est cohérent avec les résultats d'études d'autres chercheurs (Roy et coll., 2004; Takeuchi et coll. 2005). Takeuchi et coll. (2005) ont évalué l'activité des récepteurs humains ERα et ERß et l'activité du récepteur androgène humain (AR) à l'aide d'un essai sur un gène rapporteur appliqué à des cellules d'ovaires de hamsters chinois et ont constaté que le PDIN n'occasionne aucune activité œstrogénique ou anti-œstrogénique ni activité androgénique ou anti-androgénique jusqu'à des concentrations de 10-5M.

9.2.2.4 Effets toxiques sur la reproduction et le développement en chiffres

Les données disponibles sur les effets potentiels des phtalates sur les humains ont été évaluées. Une recension des écrits publiés a été réalisée à la suite de quoi on a retenu des études sur les humains axées sur l'épidémiologie. Celles-ci ont donné lieu à un examen plus approfondi. L'évaluation comprenait des études transversales de cas-témoins et de cohortes qui englobaient 14 composés d'origine des phtalates et leurs métabolites. Étant donné le grand nombre d'études disponibles chez les humains et la pluralité des résultats recensés relativement à ce groupe de substances, on a mesuré la qualité des études retenues par l'application systématique de paramètres d'évaluationNote de bas de page[8] (Downs et Black, 1988). L'instrument d'évaluation fiable et objectif a ainsi permis de capter tous les aspects de la qualité des études, peu importe le devis. Les associations statistiquement significatives entre l'exposition et les réactions ont été évaluées avec chaque résultat ayant une incidence sur la santé. Les conclusions sur le niveau de preuve lié aux associations des phtalates par rapport aux résultats ayant une incidence sur la santé sont fondées sur la robustesse et l'uniformité de ces associations ainsi que sur la qualité des études épidémiologiques telle que déterminée par les critères de Downs et Black. Selon la cote globale obtenue par l'approche adoptée, le niveau d'éléments probants des associations a été désigné comme suffisant, limité, inadéquat, ou les preuves suggérant aucune association. Les études qui ont noté dans le plus petit quartile (Quartile 1) fondées sur l'évaluation n'ont pas été incluses dans ce rapport. L'examen n'a pas tenu compte de la plausibilité des associations sur le plan biologique, ce qui signifie qu'aucune inférence causale n'a été établie. Des détails supplémentaires figurent dans le document de Santé Canada (2015b) et sont fournis sur demande.

Les études épidémiologiques disponibles examinant l'association potentielle entre tout effet de l'exposition au PDIN sur la reproduction ou le développement chez les humains ont été passées en revue (Annexe F; Santé Canada, 2015b). Globalement, il y avait des preuves limitées concernant l' association entre le PMIN et les hormones sexuelles chez les nourissons et les adultes mâles (Main et coll., 2006; Joensen et coll., 2012;). On La preuve était inadéquate concenrant l'association entre le PDIN et la puberté chez la femelle (Frederiksen et coll. 2012). Aucune association n'a été trouvée à propos des mesures de naissances (Philippat et coll. 2012), l'age de gestation (Meeker et coll. 2009) ou les effets sur la reproduction tels que sur la gynécomastie et le temps d'attente avant une grossesse (Mieritz et coll., 2012; Buck Louis et coll., 2014). La preuve était inadéquate concernant l'association entre le PMIN et les paramètres du sperme (volume, motilité, etc.) (Joensen et coll., 2012). Aucune association n'a été trouvée entre le PMIN et les anomalies des organes génitaux du nourrisson mâle (Main et coll., 2006).

Des études plus récentes ont constaté une association entre le PDIN et divers effets mais celles-ci n'ont pas encore été évaluées en appliquant les paramètres de Downs et Black. On a signalé une association entre certains métabolites du PDIN et un changement dans les hormones reproductrices et/ou lesparamètres du spreme alors que d'autres métabolites étudiés  n'ont pas montré une telle association (Meeker et Ferguson, 2014; Specht et coll. 2014). Bornehag et coll. (2014) ont observé une association entre la distance ano-scrotale et les métabolites du PDIN (l'OH-MMeOP et l'oxo-MMeOP), bien que celle-ci soit faible. Aucune association significative n'a été constatée entre le PDIN ou ses métabolites et le développement psychomoteur chez l'enfant (Polanska et coll., 2014), ni avec l'expression de gènes dans le placenta (LaRocca et coll., 2014).

9.2.2.5 Autres effets systémiquesNote de bas de page[9]
Considération de la pertinence des effets sur le foie chez l'humain

Il est bien établi que les phtalates peuvent induire une prolifération des peroxysomes dans le foie et augmenter le poids du foie chez les rats et les souris. Dans certains cas, on a également observé un cancer du foie à la suite de l'administration prolongée de fortes concentrations de phtalates par voie orale. Il est avéré que le récepteur α activé de la prolifération des peroxysomes (PPAR) intervient dans les effets sur le foie induits par la prolifération de peroxysomes (Corton et Lapinskas, 2005). Toutefois, la pertinence des effets des phtalates sur le foie observés chez les rongeurs est difficile à établir en raison des différences propres aux espèces quant à la réponse de prolifération des peroxysomes (les rongeurs étant considérablement plus sensibles que les humains à l'induction d'une prolifération des peroxysomes relayée par les PPARα) (ECB, 2008, NICNAS, 2010, US CPSC, 2010a). Plusieurs études récentes ont laissé entendre que les mécanismes de la toxicité de la prolifération des peroxysomes sur le foie n'ont pas été entièrement élucidés et que plusieurs voies peuvent exister, dont certaines sont probablement indépendantes du PPARα (Ito et coll., 2007, Yang et coll., 2007, Eveillard et coll., 2009, Ren et coll., 2010, CIRC, 2012). D'après cette conclusion, on ne peut exclure que les effets sur le foie soient potentiellement pertinents chez les humains et ceux-ci devraient être inclus dans la caractérisation des effets des phtalates sur la santé (de plus amples renseignements sur le mode d'action de la cancérogénicité du foie chez les rongeurs au moyen des proliférateurs de peroxysomes figurent dans le document de Santé Canada (2015c).

Études à administration répétée

Les études recensées faisant intervenir l'administration de concentrations répétées révèlent que les effets principaux observés à la suite d'une exposition au PDIN administré par voie orale se traduisent par l'augmentation du poids du foie et des reins corrélée à des changements histologiques. Quelques études signalent un changement de poids d'autres organes tels que les testicules. Aucun effet systémique n'a été signalé dans une étude de la toxicité par voie cutanée et aucune étude de la toxicité par inhalation n'a été recensée. Les études les plus pertinentes sont résumées ci-dessous. Les DSENO et CMNEO des études disponibles sont présentées au tableau 9-19.

Dans une étude de contamination alimentaire de sept jours chez des rats F344 mâles, on a constaté une augmentation du poids du foie, des reins et des testicules associée à une légère congestion du foie ainsi qu'une diminution légère à modérée du taux de cholestérol, une diminution légère à élevée des triglycérides et une diminution légère de la phosphatase alcaline chez les animaux exposés. Une seule concentration (1700 mg/kg pc/j) a été administrée dans cette étude (Bio/dynamics, 1982c). Dans une étude de 14 jours au cours de laquelle on a administré à des rats F344 femelles des concentrations de 0, 25, 75, 150 ou 1500 mg/kg pc/j de PDIN par gavage, on a observé une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques avec les différentes formes existantes du PDIN, à partir de 25 mg/kg pc/j avec le PDIN-1 (CAS 68515-48-0) et de 75 mg/kg pc/j avec le PDIN-2 (CAS 28553-12-0) et le PDIN-3 (CAS 28553-12-0). On a également observé une augmentation du poids absolu et relatif du foie et une légère diminution du cholestérol et du triglycéride à la concentration la plus élevée administrée. On a aussi observé une augmentation significative du poids des reins à cette concentration chez les animaux recevant du PDIN-3 (Huls AG, 1992). Dans une autre étude de 14 jours dans laquelle des souris Kunming mâles ont reçu 0, 0,2; 20 ou 200 mg/kg pc/j de PDIN par gavage, on a observé des changements histopathologiques dans les cellules hépatiques (dilatation de la veine centrale, congestion, œdème, rétrécissement sinusoïdal avec cytoplasme lâche) et les cellules rénales (importante réduction de l'espace tubulaire et œdème extrême des cellules épithéliales dans les glomérules) chez les animaux ayant reçu la concentration la plus élevée (Ma et coll., 2014). Toutefois, lorsque des singes ont été exposés à 500 mg PDIN/kg pc/j pour la même durée (14 jours) et par la même voie d'exposition, aucun effet lié au traitement n'a été signalé dans le foie et les reins des animaux exposés (aucune augmentation de poids, aucun changement histopathologique et aucun effet sur les enzymes ou marqueurs hépatiques tel que la bêta-oxydation peroxysomale ou la réplication de l'ADN) indiquant une prolifération des peroxysomes. De plus, on n'a noté aucun effet sur le poids corporel, l'analyse des urines, l'hématologie ou la chimie clinique (Pugh et coll., 2000).

Lorsque des rats 344 ont été exposés pendant 3 semaines à des concentrations 0, 0,6; 1,2; 2,5 % de PDIN (mâles : 0, 639, 1192, 2195 mg/kg pc/j; femelles : 0, 607, 1198, 2289 mg/kg pc/j) ajoutées à la nourriture, une CMNEO de 607 à 639 mg/kg pc/j a été déterminée, observation basée sur une augmentation du poids absolu et relatif du foie, une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques et des effets hypolipidémiques chez les deux sexes à toutes les concentrations administrées, avec une basophilie de 1,2 % et une éosinophilie de 2,5 % dans les cytoplasmes des hépatocytes (Barber et coll. 1987).

Dans une étude de contamination alimentaire de quatre semaines chez des souris B6C3F1 exposées à 0, 3000, 6000, 12 500 et 25 000 ppm de PDIN (mâles : 0, 635, 1377, 2689, 6518 mg/kg pc/j; femelles : 0, 780, 1761, 3287, 6920 mg/kg pc/j), on a observé des résultats histopathologiques dans le foie (hypertrophie et décoloration du foie) chez les deux sexes à toutes les concentrations testées. Le poids absolu et relatif du foie était également augmenté chez les deux sexes à partir de 6000 ppm. On a observé une hépatocytomégalie (hépatocytes hypertrophiés) chez les mâles à partir de la concentration la plus faible et chez les femelles à partir de 6000 ppm. On a observé une nécrose et une inflammation focale chronique chez les mâles exposés à la concentration la plus élevée et chez les femelles à partir de 12 500 ppm. On a observé des cas de nécrose tubulaire chez les animaux recevant de fortes concentrations. Le poids (absolu et relatif) des reins et des testicules était diminué chez les mâles à partir de 6000 ppm. Les ovaires observés en coupe paraissaient plus petits chez les femelles recevant de fortes concentrations, le corps jaune était complètement absent (présence de follicules normaux sans lutéinisation), l'utérus était plus petit que celui du groupe témoin et l'endomètre était dépourvu de glandes. Les autres résultats comprenaient notamment une atrophie splénique à 25 000 ppm, une nécrose thymique et une déplétion des lymphocytes à partir de 12 500 ppm (quoique cela ait également été observé dans les groupes témoins). On a observé des paramètres hématologiques altérés à 25 000 ppm (diminution des globules blancs chez les mâles, augmentation des lymphocytes chez les femelles). Les mâles accusaient une augmentation du taux d'aminotransférase et d'azote uréique du sang à 25 000 ppm (Hazleton, 1991b). Dans cette étude, la CMNEO était de 635 à 780 mg/kg pc/j administrée en fonction des résultats histopathologiques du foie des mâles et femelles exposés.

Dans d'autres études faisant intervenir l'administration de la substance dans la nourriture et une exposition à court terme au PDIN, on a noté une augmentation du poids du foie et de l'activité des enzymes hépatiques à des concentrations variant entre 125 et 546 mg/kg pc/j chez les rats et les souris mâles ou femelles (Shellenberg et coll., 1983; Smith et coll., 2000; Kaufmann et coll., 2002; Kwack et coll., 2009). Dans l'une de ces études, on a observé d'autres augmentations du poids des organes (reins, testicules, ovaires et rate) chez les rats recevant 1300 mg/kg pc/j, concentration la plus élevée administrée (Shellenberg et coll., 1983).

Dans une étude de toxicité subchronique, des rats F344 ont été exposés à des concentrations de 0, 0,1, 0,3, 0,6, 1,0 et 2,0 % de PDIN-1 ajouté à la nourriture (environ 0, 77, 227, 460, 767, 1554 mg/kg pc/j) pendant 13 semaines. On a noté une augmentation du poids des reins et du foie et une diminution du taux de cholestérol, proportionnelles à la concentration, chez les mâles et les femelles exposés à une concentration de 0,3 % de PDIN. Ces effets étaient accompagnés d'une décoloration des organes (des marbrures brunes au foie aux deux concentrations les plus élevées et une décoloration brun foncé des reins, proportionnelle à la concentration, à partir de 0,6 %). De plus, on a noté des paramètres biochimiques indicateurs de changement au foie, soit une diminution du taux de triglycérides chez les deux sexes à partir de 0,6 %, une augmentation de la phosphatase alcaline à partir de 1 % chez les mâles et de l'alanine aminotransférase (ALT) chez les mâles à 2 %. On a observé une diminution de la prise de poids corporel à la concentration administrée la plus élevée (Bio/dynamics 1982a). Dans cette étude, on a fixé la CSENO à 77 mg/kg pc/j et la CMENO à 227 mg/kg pc/j en fonction des effets sur le foie et les reins.

Dans une autre étude échelonnée sur 13 semaines menée sur des rats F344, on a également observé une augmentation du poids du foie et des reins chez les deux sexes à partir de 2500 ppm (de 176 à 218 mg/kg pc/j), concentration la plus faible administrée. Ces augmentations se sont aussi accompagnées de changements histopathologiques tels qu'une dilatation hépatocellulaire (région périportale chez les mâles et centrolobulaire chez les femelles) et une coloration plus foncée du foie (observée chez deux mâles) à raison de 20 000 ppm (concentration la plus élevée administrée) ainsi qu'une augmentation proportionnelle à la concentration de cylindres granuleux et de tubules régénératifs basophiles dans les reins chez les mâles à partir de 5000 ppm. Il y avait également présence de vésiculation et une augmentation de la gravité de l'inflammation aiguë dans l'épithélium pavimenteux stratifié de l'estomac non glandulaire chez les rats mâles et femelles à raison de 10 000 ppm et plus. Les tests de chimie clinique ont révélé des signes d'anémie (diminution du nombre d'érythrocytes et du taux d'hématocrite et d'hémoglobine) à partir de 5000 ppm chez les mâles et de 10 000 ppm chez les femelles. La concentration de globuline était également plus faible à partir de 5000 ppm chez les mâles et de 10 000 ppm chez les femelles alors que le taux d'albumine et le rapport albumine-globuline étaient augmentés à partir de 10 000 ppm chez les deux sexes. La prise de poids corporel a diminué de façon significative chez les deux sexes à la concentration la plus élevée administrée. Enfin, on a observé le poids absolu et relatif de l'utérus à 20 000 ppm et une augmentation du poids des testicules et de l'épididyme à partir de 10 000 ppm. La CMENO a été établie à entre 176 et 218 mg/kg pc/j, observation basée encore une fois sur les effets sur le foie et les reins.

Lorsque des rats Wistar ont été exposés à des concentrations variant entre 3000 et 30 000 ppm durant 91 jours dans une étude conforme à la ligne directrice de l'OCDE, on a observé des changements au niveau du foie et de la chimie clinique (tendance à la diminution du taux de triglycérides et des dépôts de gras périphériques dans les hépatocytes) à partir de la concentration la plus faible administrée chez les deux sexes. Le poids absolu et relatif du foie était augmenté de façon significative chez les deux sexes seulement à partir de 10 000 ppm (1101 à 1543 mg/kg pc/j). L'augmentation était prononcée chez les animaux ayant reçu la concentration la plus élevée et le tissu hépatique était plus foncé que celui du groupe témoin. On a observé une hypertrophie chez 10 des 20 rats à raison de 10 000 ppm et chez 17 des 20 rats à raison de 30 000 ppm. On a observé une infiltration graisseuse centrolobulaire dégénérative des hépatocytes avec pycnose chez les mâles à partir de 10 000 ppm. On a observé une légère augmentation significative de l'ALT à partir de 10 000 ppm. La phosphatase alcaline (PA) a augmenté de façon significative chez les femelles à partir de 10 000 ppm et chez les mâles à raison de 30 000 ppm. On a noté une augmentation de la bilirubine, significative à 30 000 ppm, chez les femelles. On a également observé des effets sur les reins chez les mâles à partir de 10 000 ppm. À cette concentration, on a noté une augmentation de la quantité totale de protéines et du taux d'albumine chez les mâles seulement. À 30 000 ppm, les taux d'urée et de créatinine ont augmenté, indiquant une perturbation de la fonction rénale. Le poids relatif des reins a augmenté de façon significative chez les deux sexes à partir de 10 000 ppm; le poids absolu était augmenté chez les mâles à raison de 10 000 ppm. Dans le cortex rénal, l'épithélium tubulaire était endommagé chez tous les mâles à raison de 30 000 ppm (BASF AG 1987f). La CMENO a été établie à entre 152 et 200 mg/kg pc/j, observation basée sur la présence d'une hépatotoxicité à toutes les concentrations chez les rats des deux sexes.

Dans une étude de 13 semaines menée sur des rats Sprague-Dawley ayant reçu jusqu'à 10 000 ppm de PDIN dans la nourriture, une CMENO de 1000 ppm (60 mg/kg pc/j) a été établie, résultat basé sur l'observation de la fréquence accrue des lésions aux reins (infiltration focale de cellules mononucléées et minéralisation) chez les mâles exposés. On n'a noté aucune lésion de la sorte chez les femelles. À des concentrations plus élevées, on a noté une augmentation du poids de certains organes. Le poids relatif des reins était augmenté chez les femelles à raison de 3000 ppm alors que le poids absolu et relatif était augmenté chez les deux sexes à raison de 10 000 ppm. Le poids absolu et relatif des reins a augmenté à raison de 10 000 ppm (Hazleton, 1981a).

Chez les souris ayant reçu du PDIN dans la nourriture pendant 13 semaines, on a observé des effets sur le foie et les reins ainsi que des changements dans le poids d'autres organes, mais à des concentrations plus élevées que celles observées dans des études similaires chez les rats. On a observé une augmentation du poids absolu et relatif du foie chez les deux sexes exposés à une concentration de 4000 ppm (972 mg/kg pc/j) de PDIN. Ces augmentations étaient accompagnées d'une dilatation hépatique chez les mâles et les femelles (seulement à partir de 10 000 ppm) et de changements histopathologiques aux deux concentrations les plus élevées administrées. Au nombre des changements histopathologiques observés, on a noté des zones pâles chez les mâles à partir de 10 000 ppm et chez les femelles à la concentration la plus élevée. À une concentration de 10 000 ppm, on a constaté une dilatation hépatocellulaire centrolobulaire à moyenne chez les deux sexes. On a observé une dilatation hépatocellulaire diffuse, une pigmentation dans les cellules de Kupffer et les canalicules biliaires et une dégénérescence ou nécrose minime à légère du foie chez les animaux ayant reçu la concentration la plus élevée. On a noté une diminution du poids des testicules et de l'épididyme aux deux concentrations les plus élevées et la présence de spermatozoïdes immatures ou anormaux à une concentration de 20 000 ppm. On a constaté une diminution du poids absolu et relatif de l'utérus chez les femelles à la concentration la plus élevée, accompagnée d'une hypoplasie utérine et d'une absence de corps jaunes dans les ovaires. À la concentration la plus élevée, on a observé des changements histopathologiques dans les reins (reins à texture granulaire, piquée ou rugueuse et néphrose tubulaire). On a observé une augmentation du taux de l'ALT et de la transaminase glutamique-oxalo-acétique (TGO) chez les mâles et une altération des paramètres urinaires (augmentation du volume, diminution de la densité relative, diminution du sodium, du chlorure et de la créatinine) chez les deux sexes. On a observé une diminution, proportionnelle à la concentration, de la prise de poids corporel ainsi qu'une posture voûtée, de l'ataxie, de l'hypoactivité, des tremblements, de la dyspnée, de la polypnée, des plaies et une diminution de la température corporelle (Hazleton, 1992).

Chez les chiens ayant reçu des concentrations allant jusqu'à 2 % (2000 mg/kg pc/j) de PDIN ajouté à la nourriture, on a également observé des effets sur le foie, indiquant que ceux-ci ne se limitent pas aux rongeurs. Le poids absolu et relatif du foie a augmenté à partir de la concentration moyenne (0,5 %; 160 mg/kg pc/j) chez les mâles et à la concentration la plus élevée chez les femelles. On a noté une hypertrophie des hépatocytes et des changements histopathologiques dans le foie à la concentration la plus élevée chez les deux sexes. On a observé une augmentation du poids absolu et relatif des reins chez quelques animaux à la concentration la plus élevée, de même qu'une hypertrophie de l'épithélium tubulaire. On a observé une décoloration chez les femelles (Hazleton Laboratories, 1971b). Toutefois, on n'a noté aucun effet sur le foie ou les reins (aucun changement dans le poids des organes, dans les paramètres biologiques ou dans les concentrations hormonales, aucun résultat histologique) chez des singes auxquels on a administré 0, 100, 500 et 2500 mg/kg pc/j de PDIN par gavage pendant 13 semaines et on a noté seulement une diminution du poids corporel et de la prise de poids corporel à la concentration la plus élevée administrée (Huntingdon Life Sciences 1998).

Enfin, dans une étude de toxicité par voie cutanée dans laquelle des lapins ont été exposés à des concentrations allant jusqu'à 2500 mg de PDIN/kg pc/j, 24 heures par jour, cinq jours par semaine pendant six semaines, on a observé de l'érythème modéré et une légère desquamation sur la peau abrasée. Aucun résultat histopathologique relié au traitement n'a été observé dans le foie et les reins. Aucune autre information n'a été fournie (Hazleton, 1969).

Tableau 9-19. Études à court terme et de toxicité subchronique chez des animaux
Souche et espèce; concentrations [mg/kg pc/j]; voie d'exposition; durée
(référence)
CSENO (mg/kg bw/j)CSENO (mg/kg bw/j)
Rats Fischer 344 (mâles); 0 ou 2,0 %; est. 0 ou 1700; alimentation; 7 jours
(Bio/dynamics 1982c)
PDIN-1 68515-48-0
 1700 (augmentation du poids du foie et des reins et légère congestion du foie accompagnées d'une diminution légère à modérée du taux de cholestérol, d'une diminution légère à élevée des triglycérides et d'une légère diminution de la phosphatase alcaline)
Rats Fischer 344 (femelles); 0, 25, 75, 150, 1500; gavage; 14 jours
(Huls AG 1992)
Jayflex PDIN-1 68515-48-0
Palatinol N PDIN-2 28553-12-0
Vestinol 9 PDIN-3 28553-12-0
 CMEO : 25 à 75 (hausse de l'hydroxylation de l'acide laurique 12 à raison de 25 mg/kg pc/j avec le PDIN-1 et à raison de 75 mg/kg-pc/j avec le PDIN-2 et le PDIN-3)
Rats Fischer 344 (mâles); 0, 1000, 12 000; alimentation; 2 ou 4 semaines
(Smith et coll., 2000)
PDIN-1 68515-48-0
PDIN-A 71549-78-5
CSEO : 1000 ppmCMEO : 12 000 ppm (augmentation du poids relatif du foie dans le cas du PDIN-1 et du PDIN-A, augmentation de l'activité d'oxydation bêta dans le peroxysome, inhibition des communications intracellulaires à jonction lacunaire dans le cas du PDIN-1 et du PDIN-A après deux semaines et quatre semaines dans le groupe ayant reçu le PDIN-1. La synthèse périportale et centrolobulaire de l'ADN a également augmenté après deux dans le cas du PDIN-1 et du PDIN-A et après quatre semaines dans celui du PDIN-A)
Rats Fischer 344; 0, 0,6, 1,2, 2,5 %; est. 0, 639, 1192, 2195 (mâles); 0, 607, 1198, 2289 (femelles); alimentation; 3 semaines
(Barber et coll., 1987)
PDIN-1 68515-48-0
-de 607 à 639 (augmentation du poids absolu et relatif du foie accompagnée d'une augmentation de l'hydroxylation de l'acide laurique 11 et 12, d'effets hypolipidémiques, d'une basophilie dans les cytoplasmes des hépatocytes à 1,2 % et d'une éosinophilie à la concentration la plus élevée) (mâles et femelles)
Rats Fischer 344; 0, 0,2, 0,67, 2 %; est. 0, 150, 500, 1500 (mâles); 0, 125, 420, 1300 (femelles); alimentation; 28 jours
(Shellenberg et coll., 1983)
PDIN-2 28553-12-0
 CMEO : de 125 à 150 (augmentation de l'activité des enzymes hépatiques) (mâles/femelles)
Rats Sprague-Dawley (mâles); 0 ou 500; gavage; 28 jours
(Kwack et coll., 2009)
PDIN-2 28553-12-0
 500 (diminution significative du poids corporel et augmentation du poids relatif du foie, accompagnées de taux plus élevés de transaminase glutamique-oxalo-acétique (TGO), de phosphatase alcaline et de triglycérides)
Rats; 0, 50, 150, 500; alimentation; 3 mois
(Hazleton Laboratories 1971a)
PDIN-2 28553-12-0
CSEO : 150 (mâles/femelles)CMEO : 500 (augmentation du poids des reins et du foie et hypertrophie des hépatocytes) (mâles/femelles)
Rats Fischer 344; 0, 0,1, 0,3, 0,6, 1,0, 2,0 %; est. 0, 77, 227, 460, 767, 1554; alimentation; 13 semaines
(Bio/dynamics 1982a)
PDIN-1 68515-48-0
77
(mâles/femelles)
227 (augmentation du poids des reins et du foie accompagnée de changements histopathologiques dans le foie aux deux concentrations les plus élevées et dans les reins à partir de 0,6 %) (mâles/femelles)
Rats Fischer 344; 0, 2500, 5000, 10 000, 20 000 ppm; est. 0, 176, 354, 719, 1545 (mâles); 0, 218, 438, 823, 1687; alimentation; 13 semaines
(Hazleton, 1991a)
PDIN-2 28553-12-0
 de 176 à 218 (augmentation du poids des reins et du foie accompagnée de changements histopathologiques dans le foie aux concentrations les plus élevées et dans les reins à partir de 5000 ppm) (mâles/femelles)
Rats Fischer 344; 0, 0,3, 1,0 %; est. 0, 201, 690 (mâles); 0, 251, 880 (femelles); alimentation; 13 semaines
(Bio/dynamics 1982b)
PDIN-1 68515-48-0
 CMEO : de 201 à 251 (augmentation du poids relatif des reins et du foie accompagnée d'une diminution, proportionnelle à la concentration, des triglycérides et d'une altération de la chimie urinaire) (mâles/femelles)
Rats Wistar; 0, 3000, 10 000, 30 000 ppm: est. 0, 333, 1101, 3074 au jour 7; 0, 152, 512, 1543 au jour 91 (mâles); 0, 379, 1214, 3224 au jour 7; 0, 200, 666, 2049 au jour 91 (femelles); alimentation; 13 semaines
(BASF AG 1987f)
PDIN-2 28553-12-0
 de 152 à 200 (changements dans la chimie clinique et le foie liés à l'hépatotoxicité (tendance à la diminution du taux de triglycérides et des dépôts de gras périphériques dans les hépatocytes) (mâles/femelles)
Rats Sprague-Dawley; 0, 1000, 3000, 10 000 ppm; est. 0, 60, 180, 600; alimentation; 13 semaines
(Hazleton 1981a)
PDIN-2 28553-12-0
(mâles)
600 (femelles)
60 (augmentation des lésions au foie) (mâles) CMEO : 180 (augmentation du poids relatif du foie) (femelles)
Souris B6C3F1; 0, 500, 1500, 4000, 8000 ppm; est. 0, 117, 350, 913, 1860 (mâles); 0, 167, 546, 1272, 2806 (femelles); alimentation; 1 ou 4 semaines
(Kaufmann et coll., 2002)
PDIN-1 68515-48-0
CSEO : 117 à 167 (mâles/femelles)CMEO : de 350 à 546 (augmentation du poids du foie, du volume des peroxysomes et de l'activité des enzymes peroxysomales) (mâles/femelles)
Souris Kunming (mâles); 0, 0,2, 2, 20, 200; gavage; 14 jours
(Ma et coll., 2014)
CAS non défini
20200 (changements histopathologiques dans le foie et les reins)
Souris B6C3F1 (mâles); 0, 500, 6000 ppm; alimentation; 2 ou 4 semaines
(Smith et coll., 2000)
PDIN-1 68515-48-0
CSEO : 500 ppmCMEO : 6000 ppm (augmentation du poids du foie, augmentation de l'activité d'oxydation bêta dans le peroxysome et inhibition des communications intracellulaires à jonction lacunaire)
Souris B6C3F1; 0, 3000, 6000, 12 500, 25 000 ppm; est. 0, 635, 1377, 2689, 6518 (mâles); 0, 780, 1761, 3287, 6920 (femelles); alimentation; 4 semaines
(Hazleton 1991b)
PDIN-2 28553-12-0
-de 635 à 780 (changements histopathologiques dans le foie à toutes les concentrations testées) (mâles/femelles)
Souris B6C3F1; 0, 1500, 4000, 10 000, 20 000 ppm; est. 0, 365, 972, 2600, 5770; alimentation; 13 semaines
(Hazleton 1992)
PDIN-2 28553-12-0
365 (mâles/femelles)972 (augmentation du poids absolu et relatif du foie accompagnée d'une dilatation hépatique et de changements histopathologiques aux deux concentrations les plus élevées administrées) (mâles/femelles)
Macaques crabiers (mâles); 0, 500; gavage; 14 jours
(Pugh et coll., 2000)
PDIN-1 68515-48-0
CSEO : 500 
Marmousets; 0, 100, 500, 2500; gavage; 13 semaines
(Huntingdon Life Sciences, 1998)
PDIN-2 28553-12-0
500 (mâles/femelles)2500 (diminution du poids corporel et de la prise de poids corporel) (mâles/femelles)
Chien; 0, 0,125, 0,5, 2,0 %: est. 0, 37, 160, 2000; alimentation; 13 semaines
(Hazleton Laboratories, 1971b)
PDIN-2 28553-12-0
37 (mâles)
160 (femelles)
160 (augmentation du poids absolu et relatif du foie, accompagnée de changements histopathologiques à la concentration la plus élevée administrée) (mâles)
2000 (augmentation du poids absolu et relatif du foie et des reins, accompagnée de changements histopathologiques dans les deux organes) (femelles)
Lapin néo-zélandais blanc; 0, 0,5, 2,5 ml/kg : est. 0, 500, 2500; cutanée; six semaines (application pendant 24 h sur la peau intacte et abrasée cinq fois par semaine)
(Hazleton, 1969)
PDIN-1 68515-48-0
2500 (mâles/femelles) 

Globalement, la concentration minimale de PDIN la plus faible administrée oralement et à court terme avec effet nocif observé était de 200 mg/kg pc/j, résultat basé sur des changements histopathologiques observés dans le foie et les reins de souris exposées pendant 14 jours (Ma et coll., 2014). Comme mentionné précédemment, on n'a noté aucun effet systémique chez les rats exposés au PDIN dans une étude de la toxicité par voie cutanée (échelonnée sur six semaines) (Hazleton, 1969). La concentration minimale de PDIN la plus faible administrée oralement avec effet nocif observé produisant une toxicité subchronique était de 60 mg/kg pc/j, résultat basé sur l'observation de la fréquence accrue des lésions au foie chez tous les mâles exposés dans une étude de 13 semaines menée sur des rats (Hazleton, 1981a). Chez les chiens, la concentration sans effet toxique subchronique observée était de 37 et 160 mg/kg pc/j, résultat basé sur l'observation de l'augmentation du poids du foie ou des reins accompagnée de changements histopathologiques chez les mâles et les femelles ayant reçu 160 et 2000 mg/kg pc/j, respectivement, dans une étude échelonnée sur 13 semaines (Hazleton Laboratories, 1971b).

Il est possible que la concentration sans effet nocif observé (500 mg/kg pc/j) établie à partir d'une étude à court terme et d'une étude de toxicité subchronique chez des singes (Pugh et coll., 2000; Huntingdon Life Sciences, 1998) indique que les singes et les humains ressentent moins d'effets sur le foie que les rongeurs et les chiens, ce qui concorde avec l'hypothèse selon laquelle des différences entre les espèces pourraient exister dans l'activation du PPARα ou ses voies de signalisation par la prolifération des peroxysomes.

Cancérogénicité

Récemment, le bureau d'évaluation des risques du milieu ambiant sur la santé (Office of Environmental Health Hazard Assessment, OEHHA) de l'agence de protection de l'environnement (APE) de la Californie a publié un document sur les preuves de la cancérogénicité du PDIN dans lequel des membres du comité d'identification des cancérogènes (CIC) concluent qu'il a été clairement démontré par des essais scientifiquement valides, conformément à des principes généralement acceptés, que le PDIN cause le cancer et qu'il devrait figurer en tant que cancérogène en vertu de la Proposition 65 (OEHHA, 2013a). Le PDIN a donc été ajouté à la liste des produits visés par la Proposition 65 à la fin de 2013 (OEHHA. 2013b). Le PDIN n'a pas été classifié en tant que substance cancérigène potentielle par d'autres agences internationales.

Le PDIN a été soumis à des essais dans un certain nombre d'études de cancérogénicité chez les rats et les souris. On a observé des augmentations statistiquement significatives de nombreux types de tumeurs tels que des tumeurs hépatocellulaires, des leucémies à cellules mononucléées de la rate et des carcinomes des cellules des tubules rénaux. De plus, on a noté d'autres types de tumeurs considérées rares ou peu fréquentes chez les animaux exposés au PDIN : carcinomes des cellules transitionnelles rénales, carcinomes des cellules des îlots pancréatiques, carcinomes des cellules interstitielles testiculaires (Leydig) et adénocarcinomes utérins. Les études les plus pertinentes sont résumées ci-dessous et présentées au tableau 9-20.

Dans une étude de carcinogénicité échelonnée sur deux ans faisant intervenir l'administration orale de la substance dans laquelle des rats ont reçu de la nourriture contenant 0, 500, 1500, 6000 et 12 000 ppm de PDIN (l'équivalent de 0, 29, 88, 359, 733 mg/kg pc/j chez les mâles et 0, 36, 109, 442, 885 mg/kg pc/j chez les femelles), on a observé une augmentation proportionnelle à la concentration de l'incidence de leucémies à cellules mononucléées chez les deux sexes à partir de 6000 ppm. On a observé une augmentation de l'incidence de néoplasies hépatocellulaires chez les animaux ayant reçu la concentration la plus élevée. Il y a eu une augmentation significative des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles, mais pas chez les femelles, et une augmentation significative de l'incidence de carcinomes et d'adénomes chez les deux sexes. Dans les études dans lesquelles des rats ont été exposés à 0 ou 12 000 ppm de PDIN pendant 78 semaines, période suivie de 26 semaines de récupération, les leucémies à cellules mononucléées ont augmenté de façon significative chez les deux sexes et il y a eu une augmentation significative des carcinomes des cellules tubulaires rénales chez les rats mâles. On n'a observé aucune augmentation significative des tumeurs du foie chez les mâles et les femelles, indiquant le développement de néoplasmes pendant les 26 dernières semaines de l'étude. Au nombre des effets non néoplasiques, citons des effets sur le foie et les reins (augmentation du poids absolu et relatif de l'organe accompagnée d'une augmentation du taux d'ALT et de TGO sériques et de résultats histopathologiques) aux deux concentrations les plus élevées. Au nombre des changements histopathologiques dans le foie, citons une dilatation ou l'apparition d'une texture granulaire, piquée ou rugueuse chez les deux sexes et la présence de spongiose hépatique chez les mâles. Au nombre des changements histopathologiques dans les reins, citons une coloration foncée et la minéralisation des papilles rénales chez les mâles seulement et une augmentation de la pigmentation des cellules des tubules chez les deux sexes. Certains des résultats histologiques chez les mâles concordent avec une néphropathie associée aux alpha-2u-globulines (spécifique aux rats mâles). L'accumulation d'alpha-2u-globuline a été confirmée par Caldwell (1999) dans une analyse immunohistochimique d'échantillons de tissus archivés. On a noté une diminution de la prise de poids corporel et une diminution significative, proportionnelle à la concentration, du taux de survie avec la concentration la plus élevée (Moore, 1998a).

Dans une autre étude de toxicité chronique échelonnée sur toute la vie de rats ayant reçu du PDIN dans la nourriture à raison de 0, 0,03, 0,3 et 0,6 % (l'équivalent de 0, 15, 152, 307 mg/kg pc/j chez les mâles et de 0, 18, 184, 375 mg/kg pc/j chez les femelles), on a noté une augmentation des leucémies à cellules mononucléées chez les mâles et les femelles avec les deux concentrations les plus élevées. Toutefois, cette étude n'a constaté aucune augmentation de tumeurs du foie ou d'autres lésions néoplasiques proportionnelle à la concentration. Il a été noté par les auteurs que l'incidence spontanée de leucémies à cellules mononucléées chez les rats F344 est élevée et variable. Au nombre des effets non néoplasiques observés, on trouve une augmentation du poids absolu et relatif du foie et des reins et une augmentation de l'incidence de changements histopathologiques avec les deux concentrations les plus élevées. On a observé des lésions non néoplasiques dans les foies d'animaux ayant reçu de fortes concentrations (dilatation hépatocellulaire dans les régions centrolobulaires et moyennes) et une augmentation de la spongiose hépatique chez les mâles ayant reçu des concentrations modérées ou élevées. L'incidence de nécrose focale a augmenté chez les deux sexes à partir de 0,3 % mais elle n'est significative que chez les mâles ayant reçu des concentrations élevées. On a noté une pigmentation accrue des cellules tubulaires chez les mâles ayant reçu des concentrations élevées. On a observé une néphropathie progressive chronique dont la gravité n'est pas liée au traitement. Caldwell et coll. (1999) ont utilisé des méthodes immunohistochimiques sur des tissus rénaux conservés et ont démontré une accumulation d'alpha-2u-globuline dans des régions de tissus rénaux mâles où une prolifération a été observée. La consommation de nourriture a diminué chez les mâles ayant reçu de fortes concentrations dans la deuxième période de 12 mois du traitement. Il y a eu une diminution proportionnelle à la concentration du poids corporel des mâles à partir du douzième mois, laquelle a persisté jusqu'à la fin de l'étude. À la fin de l'étude, le nombre de globules rouges et le taux d'hémoglobine et d'hématocrite ont diminué de façon significative chez les mâles ayant reçu la concentration la plus élevée. De plus, les animaux ayant reçu de fortes concentrations ont accusé une fréquence accrue de globules rouges nucléés, d'érythrocytes polychromatiques et de réticulocytes. La chimie sérique a révélé de faibles augmentations du taux de PA, de sérum glutamo-oxalacétique transaminase (SGOT) et de sérum glutamopyruvique transaminase (SGPT) chez les mâles ayant reçu des concentrations modérées ou fortes (Lington et coll., 1997).

Dans le cadre d'une troisième étude sur la cancérogénicité chez le rat, les animaux ont été exposés à des concentrations de 0, 500, 5000 et 10 000 ppm de PDIN-A (l'équivalent de 0, 27, 271 et 553 mg/kg pc/j chez les mâles et de 0, 33, 331 et 672 mg/kg mg/kg pc/j chez les femelles) pendant deux ans. Une augmentation de l'incidence du carcinome hépatocellulaire a été observée chez les femelles exposées aux deux concentrations les plus élevées. Une hausse de l'incidence des nodules néoplasiques dans le foie a également été constatée chez les rats à toutes les concentrations mais cette incidence n'est pas significative. Cependant, l'hyperplasie des cellules interstitielles des testicules était plus fréquente chez les mâles ayant reçu la plus forte concentration; l'incidence de carcinomes des cellules interstitielles des testicules n'a pas augmenté de façon marquée mais elle se situe à l'extérieur de la plage des valeurs historiques chez les témoins. Une légère hausse de l'incidence du carcinome des cellules des îlots pancréatiques et de l'hyperplasie de la glande parathyroïde a été observée chez les mâles exposés à la plus forte concentration. Chez les femelles exposées à de fortes concentrations, l'hyperplasie endométriale et l'adénocarcinome étaient légèrement plus fréquentes. Les auteurs ont jugé l'importance de ces constatations incertaine. Les effets non cancérogènes constatés dans le cadre de cette étude sont notamment l'incidence accrue de nécrose hépatocellulaire focale chez les mâles exposés (significative chez les mâles exposés aux concentrations les plus faibles et les plus élevées). Les poids absolu et relatif du foie et des reins ont également augmenté à des concentrations de 10 000 ppm chez les mâles et de 5000 ppm et plus chez les femelles. L'examen pathologique a révélé une incidence de spongiose hépatique plus élevée chez les mâles à partir de 5000 ppm et chez les femelles à partir de 10 000 ppm. De leur côté, les épreuves de chimie clinique ont révélé une hausse du sérum glutamo-oxalacétique transaminase (ASAT), du sérum glutamopyruvique transaminase (ALAT) et de la phosphate alcaline (PA) à diverses concentrations et à divers moments; bien qu'ils ne soient pas importants du point de vue statistique dans la plupart des cas, ces effets ont été attribués au traitement (Bio/dynamics, 1986).

Enfin, une étude sur la cancérogénicité de l'exposition au PDIN a également été menée chez la souris. Ainsi, pendant deux ans, Moore (1998b) a exposé des souris à des concentrations de 0, 500, 1500, 4000 et 8000 ppm de PDIN (l'équivalent de 0, 90, 276, 742, 1 560 mg/kg pc/j pour les mâles et de 0, 112, 336, 910, 1888 mg/kg pc/j pour les femelles) dans leur régime alimentaire. Une incidence accrue de néoplasmes malins du foie a été constatée chez les femelles à partir de 1500 ppm (276 à 336 mg/kg pc/j) et chez les mâles aux deux concentrations les plus élevées, alors que l'incidence de carcinome était beaucoup plus élevée à la plus forte concentration chez les mâles et aux deux concentrations les plus élevées chez les femelles. Dans une étude avec période de récupération au cours de laquelle des souris ont été exposées à une concentration de 0 ou de 8000 ppm de PDIN pendant 78 semaines, suivies d'une période de récupération de 26 semaines, une hausse de l'incidence des carcinomes n'a été signalée que chez les femelles. Des effets non néoplasiques, notamment une hausse du poids absolu du foie, un gain de poids moins important chez les femelles, une incidence accrue de masses dans le foie chez les mâles ainsi qu'une réduction du poids absolu des reins chez les mâles ont été observés à une concentration de 1500 ppm. Chez les mâles, le poids absolu et relatif du foie a augmenté à la concentration la plus élevée administrée dans l'étude. Ces effets se sont accompagnés d'une incidence accrue de carcinomes hépatocellulaires (chez les femelles à partir de 1500 ppm et chez les mâles à partir de 4000 ppm) ainsi que d'effets hépatiques non néoplasiques à la plus forte concentration (élargissement diffus du foie, éosinophilie cytoplasmique, pigmentation). À cette concentration, la palmitoyl-CoA oxidase était très élevée chez les deux sexes, ce qui laisse supposer que la cancérogénicité chez la souris est liée à la prolifération peroxysomale. Des reins granuleux, picotés et rugueux (correspondant à la néphropathie liée au traitement) ont été constatés chez les femelles ayant reçu la plus forte concentration. La survie était de beaucoup réduite chez les mâles exposés à la concentration la plus élevée. Les observations directes ont permis de constater des symptômes de mauvaise santé chez les animaux ayant reçu des concentrations élevées (posture voûtée, hypoactivité, peu de selles, coloration de l'urine) ainsi qu'un gonflement de la région ventrale-abdominale chez les mâles à partir de 4000 ppm et chez les femelles à partir de 8000 ppm. Le gain de poids corporel des mâles était grandement réduit aux deux concentrations les plus élevées (Moore, 1998b).

Il a été suggéré que le PDIN, comme certains autres phtalates, induit des tumeurs au foie chez les rongeurs par un mode d'action directement lié à la prolifération des peroxysomes. De plus amples renseignements sur le mode d'action de la cancérogénicité du foie chez les rongeurs présentant des proliférateurs de peroxysomes sont disponibles dans le document de Santé Canada (2015d). Ce document contient également de l'information sur les considérations liées au mode d'action des autres types de tumeurs observés chez les animaux ayant reçu du PDIN (leucémie des cellules mononucléaires, carcinome des cellules tubulo-rénales et autres types de tumeurs jugés peu communs.

Tableau 9-20. Études sur la cancérogénicité chez les rongeurs
Espèces et souche; concentration [mg/kg pc/j];
voie d'exposition; durée (référence)
Résultats
Rats Fischer 344; 0, 500, 1500, 6000 et 12 000 ppm; [est. 0, 29, 88, 359, 733 (mâles); 0, 36, 109, 442, 885 (femelles)]; alimentation; 2 ans

Étude avec période de récupération; 0, 12 000 ppm; est. 0, 637,3 (mâles); 0, 773,6 (femelles); alimentation; 78 semaines, suivies d'une période de récupération de 26 semaines

(Moore, 1998a)

PDIN-1 68515-48-0
Hausse proportionnelle à la concentration administrée de l'incidence de la leucémie des cellules mononucléaires chez les deux sexes à partir de 6000 ppm (mâles : 22/65, 23/55, 21/55, 32/65, 30/65; femelles : 17/65, 16/49, 9/50, 30/65, 29/65 à 0, 29 à 36, 88 à 109, 359 à 442, 733/885 mg/kg pc/j, respectivement).

Hausse significative de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles à la plus forte concentration administrée (1/65, 0/50, 0/50, 1/65, 12/65 à 0, 29, 88, 359, 733 mg/kg pc/j, respectivement), mais pas chez les femelles (1/65, 0/49, 0/50, 1/65, 5/65 à 0, 36, 109, 442, 885 mg/kg pc/j, respectivement). Hausse significative de carcinomes ou d'adénomes chez les deux sexes à la plus forte concentration (mâles : 5/65, 3/50, 2/50, 7/65, 18/65; femelles : 1/65, 1/49, 0/50, 2/65, 8/65 à 0, 29 à 36, 88 à 109, 359 à 442, 733 à 885 mg/kg pc/j, respectivement).

CMENO (effet non néoplasique) : 358 à 442 mg/kg pc/j (augmentation du poids absolu et relatif du foie et des reins, hausse de l'ALAT et de l'ASAT dans le sérum et observations histopathologiques dans les deux organes) (mâles/femelles).

Étude avec période de récupération : Hausse significative de la leucémie des cellules mononucléaires chez les deux sexes et hausse significative des carcinomes des cellules tubulo-rénales chez les mâles (0/65, 4/50 à 0, 637 mg/kg pc/j, respectivement). 
Rats Fischer 344; 0, 0,03, 0,3, 0,6 %; [est. 0, 15, 152, 307 (mâles); 0, 18, 184, 375 (femelles)]; alimentation; 2 ans.
(Lington et coll., 1997)

PDIN-1 68515-48-0
Hausse de l'incidence de la leucémie des cellules mononucléaires aux deux concentrations les plus élevées chez les deux sexes (mâles : 33/81, 28/80, 48/80, 51/80; femelles : 22/81, 20/81, 30/80, 43/80 à 0, 15 à 18, 152 à 184, 307 à 375 mg/kg pc/j, respectivement).

CMENO (effet non néoplasique) : 152 à 184 mg/kg pc/j (augmentation du poids absolu et relatif du foie et des reins et hausse des changements histopathologiques dans les deux organes aux deux concentrations les plus élevées) (mâles/femelles).
Rats Sprague-Dawley; 0, 500, 5000, 10 000 ppm; [est. 0, 27, 271, 553 (mâles); 0, 33, 331, 672 (femelles)]; alimentation; 2 ans.
(Bio/dynamics, 1986)

PDIN-A 71549-78-5
Hausse de l'incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les femelles aux deux concentrations les plus élevées (mâles : 2/70, 5/69, 6/69, 4/70; femelles : 0/70, 0/70, 5/70, 7/70 à 0, 27 à 33, 271 à 331, 553 à 672 mg/kg pc/j, respectivement).

Incidence accrue de nodules néoplasiques dans le foie à toutes les concentrations (non significative) (mâles : 2/70, 5/69, 6/69, 5/70; femelles : 1/70, 1/70, 5/70, 2/70 à 0, 27 à 33, 271 à 331, 553 à 672 mg/kg pc/j, respectivement).

Hausse significative de l'hyperplasie des cellules interstitielles des testicules chez les mâles à la plus forte concentration. Hausse non significative de l'incidence de carcinomes des cellules interstitielles des testicules (la hausse était à l'extérieur de la plage des valeurs historiques chez les rats du groupe témoin) (2/59, 7/60 à 0, 553 mg/kg pc/j, respectivement).

Légère hausse de carcinomes des cellules des îlots pancréatiques (1/70, 4/70 à 0, 553 mg/kg pc/j, respectivement) et de l'hyperplasie de la glande parathyroïde chez les mâles exposés à la plus forte concentration.

Légère hausse de l'hyperplasie endométriale et de l'adénocarcinome chez les femelles exposées à de fortes concentrations (hyperplasie : 2/70, 13/69; adénocarcinome : 0/70, 2/69 à 0, 672 mg/kg pc/j, respectivement).

CMEO (effet non néoplasique) : 27 mg/kg pc/j (changements histologiques dans le foie) (mâles).
Souris B6C3F1; 0, 500, 1500, 4000, 8000 ppm; [est. 0, 90, 276, 742,1560 (mâles); 0, 112, 336, 910, 1888 (femelles)]; alimentation; 2 ans.

Étude avec période de récupération; 0, 8000 ppm; [est. 0, 1377 (mâles); 0, 1501 (femelles); régime; 78 semaines, suivies d'une période de récupération de 26 semaines.

(Moore, 1998b)

PDIN-1 68515-48-0
Hausse significative de l'incidence de carcinomes hépatocellulaires aux deux concentrations les plus élevées chez les femelles et à la plus forte concentration chez les mâles (mâles : 10/70, 8/67, 10/66, 17/65, 20/70; femelles : 1/70, 2/68, 5/68, 7/67, 19/70 à 0, 90 à 112, 276 à 336, 742 à 910, 1560 à 1888 mg/kg pc/j, respectivement). Hausse significative de l'incidence des néoplasmes malins du foie (carcinomes et adénomes) chez les femelles à partir de 336 mg/kg pc/j et chez les mâles aux deux concentrations les plus élevées (mâles : 16/70, 13/67, 18/66, 28/65, 31/70; femelles : 3/70, 5/68, 10/68, 11/67, 33/70 à 0, 90 à 112, 276 à 336, 742 à 910, 1560 à 1888 mg/kg pc/j, respectivement).

CMENO (effet non néoplasique) : de 276 à 336 mg/kg pc/j (augmentation du poids absolu du foie accompagnée de changements histopathologiques dans le foie à la concentration la plus élevée et d'une réduction du gain de poids corporel) (femelles); (hausse de l'incidence de masses dans le foie et diminution du poids absolu des reins) (mâles).

Étude avec période de récupération : Incidence accrue de néoplasmes malins du foie chez les deux sexes. Hausse significative de l'incidence de carcinomes chez les femelles seulement.

Dans l'ensemble, les concentrations les moins élevées administrées oralement associées à une hausse significative de l'incidence des tumeurs se situaient entre 331 et 336 mg/kg pc/j, observation basée sur la hausse significative des tumeurs hépatocellulaires chez les rates et les souris femelles, respectivement (Bio/dynamics, 1986; Moore et coll., 1998b).

La concentration la plus faible administrée oralement associée à des effets non cancérogènes chroniques était de 27 mg/kg pc/j, observation basée sur les changements histologiques relevés dans le foie des rats mâles exposés au PDIN dans le cadre d'une étude de deux ans sur la cancérogénicité (Bio/dynamics, 1986); cependant, l'incidence de ces changements n'est pas liée à la concentration.

Le numéro CAS du PDIN n'est pas fourni dans l'étude Bio/dynamics; cela dit, il a été désigné comme du PDIN-A (71549-78-5) dans un rapport d'évaluation des risques de la US Consumer Product Safety Commission (2010) (Babich, 1998). Le PDIN-A a une composition isomérique semblable à celle du PDIN-2 (28553-12-0). À titre comparatif, la CMENO de l'étude de Lington était de 152 à 184 mg/kg pc/j, toujours selon l'observation des effets sur le foie chez les rats mâles et femelles exposés au PDIN-1. D'après l'US CPSC (2010b), la différence d'intensité toxique entre les études de Bio/dynamics et de Lington peut s'expliquer par les différentes concentrations administrées, les différences de toxicité entre les deux formes de PDIN et (ou) l'utilisation de diverses souches de rats. Puisque les effets non cancérogènes constatés dans l'étude de Bio/dynamics (1986) ne sont pas proportionnels à la concentration administrée, la CMENO de 152 à 184 mg/kg pc/j (CSENO de 15 à 18 mg/kg pc/j) tirée de l'étude Lington et coll., (1997) est considérée plus pertinente.

Génotoxicité

Dans les études sur la génotoxicité du PDIN disponibles, les épreuves de mutation bactérienne, avec ou sans activation métabolique, ont donné des résultats négatifs (EG and G. Mason Research Institute, 1980; Zeiger, 1985; BASF, 1986a; BASF, 1995; Exxon Biomedical Sciences, 1996d; Mckee, 2000). Des résultats négatifs ont aussi été observés lors d'épreuves in vitro sur les lymphomes de souris et d'épreuves de détection des aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamsters chinois, avec ou sans activation métabolique (EG and G Mason Research Institute, 1981; Litton Bionetics, 1985a; BASF, 1986b; Hazleton, 1986; Exxon Biomedical Sciences, 1996e; Mckee, 2000). En outre, le PDIN n'a pas induit de réparation imprévue de l'ADN dans les hépatocytes primaires de rats (Litton Bionetics, 1981a). Un essai cytogénétique in vivo mené avec de la moelle osseuse de rats ayant reçu des concentrations de PDIN par voie orale durant 5 jours (Microbiological associates, 1981d), ainsi qu'un test in vivo du micronoyau chez des souris CD-1 ayant reçu, par gavage oral, des concentrations maximales de 2000 mg de PDIN/kg pc/j pendant 2 jours (McKee et coll., 2000) ont également donné des résultats négatifs).

Dans des études sur la transformation in vitro de cellules Balb/c 3T3, on a constaté la présence de PDIN (sans activation métabolique) dans une étude sur sept (Microbiological Associates, 1981a,b,c; Litton Bionetics, 1981b,c; Microbiological Associates, 1982; Litton Bionetics, 1985b).

9.2.2.6 Autres effets systémiques : données probantes chez les humains

Les études épidémiologiques disponibles qui examinent le lien possible entre tout effet systémique observé et une exposition au PDIN chez les humains ont été passées en revue (Annexe F; Santé Canada, 2015b). Il y avait des preuves inadéquates concernant une association inverse entre le MCIOP et le facteur de croissance I semblable à l'insuline (IGF-I) (Boas et coll., 2010). Aucune association n'a été constaté entre les métabolites du PDIN et des effets sur la fonction cardiovasculaire (ratio albumine-créatinine, risque d'AVC) (Trasande et coll., 2014; Shiue, 2013). Il n'y a également aucune association entre le phtalate de mono(carboxyoctyl) (MCOP) et les symptômes allergiques (Hoppin et coll., 2013) ou les marqueurs de stress oxydatif (Ferguson et coll., 2011, 2012).

Des études plus récentes ont établi des liens entre le PDIN et diverses valeurs de mesure terminale mais ces liens n'ont pas encore été évalués par la méthode de Downs et Black. Les concentrations de poussière de PDIN ont été rapporté être asscociés avec le risque de rhinite allergique chez les enfants, mais aucun lien n'a été observé avec l'asthme, la conjonctivite ou la dermatite (Bamai et coll., 2014). On a établi un lien entre le MCOP et certains paramètres liés à l'obésité (Christensen et coll., 2014b; Buser et coll., 2014), à l'ostéoporose (Min et Min, 2014). Le MCOP a été associé à l'un des biomarqueurs du stress oxydatif, mais pas avec l'inflammation (Ferguson et coll., 2014). Aucun lien significatif n'a été signalé entre les métabolites du PDIN et la tension artérielle (Shiue, 2014a, b; Shiue et Hristova, 2014).

9.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

9.3.1 Caractérisation des risques associés au PDIN

Surtout en raison de la valeur probante des données disponibles, il est possible d'affirmer que les effets critiques d'une exposition au PDIN par voie orale sont la cancérogénicité, des effets sur le foie et des effets sur le développement du système reproducteur mâle.

Dernièrement, après avoir examiné les données probantes quant à l'éventuelle cancérogénicité du PDIN, l'Office of Environmental Health Hazard Assessment (OEHHA) a conclu qu'il est clairement démontré, dans le cadre d'épreuves scientifiquement valides selon les principes généralement acceptés, que le PDIN cause le cancer et devrait être classé en vertu de la proposition 65 en tant que substance cancérogène (OEHHA, 2013a). Par conséquent, le PDIN a été ajouté à la liste des substances cancérogènes à la fin de 2013 (OEHHA, 2013b). Aucun autre organisme international n'a classé le PDIN en tant qu'agent cancérogène potentiel. Le PDIN a fait l'objet d'essais dans un certain nombre d'études sur la cancérogénicité par voie orale chez les rats et les souris. Une hausse significative sur le plan statistique de plusieurs types de tumeurs a été observée chez des animaux exposés à des concentrations élevées de ce phtalate, situées entre 331 et 336 mg/kg pc/j, chez les rates et les souris femelles, respectivement. On a émis l'hypothèse que l'incidence accrue de néoplasmes dans le foie observée tant chez les rats que les souris est liée à la prolifération des peroxysomes. Toutefois, le mode d'action de la cancérogénicité sur le foie des rongeurs possédant des proliférateurs de peroxysomes n'a pas encore été complètement élucidé et le potentiel cancérogène du PDIN pour le foie humain reste à déterminer (Santé Canada, 2015d).

La leucémie des cellules mononucléaires de la rate a également été constatée chez les rats Fischer. Cependant, ce type de lésion est probablement spécifique au vieillissement des rats de cette lignée et non pertinent chez les humains (Santé Canada, 2015d). La présence de carcinomes des cellules tubulo-rénales a également été constatée dans une étude de toxicité chronique chez les rats. Cette étude laisse supposer que le mécanisme responsable de ces tumeurs est lié à l'accumulation d'α2u-globulines, protéine propre au rat mâle (Santé Canada, 2015d). Bien que ce type de lésion néoplasique n'ait pas été observé chez les rates, une hausse du poids des reins et des changements histopathologiques ont été constatés chez les rates exposées pendant deux ans (Moore, 1998a) et une néphropathie associée à la substance a été observée chez les souris femelles dans une autre étude de toxicité chronique menée par le même auteur (Moore, 1998b). Ces effets sur les reins ne peuvent s'expliquer par un mode d'action des α2u-globulines. Globallement, les changements constatés dans les reins des rongeurs pourraient être considéré de pertinence minime ou imprécise pour les humains. De plus, d'autres types de tumeurs ont été observés chez des animaux ayant reçu du PDIN : carcinome des cellules transitionnelles rénales, carcinome des cellules des îlots pancréatiques, carcinome des cellules interstitielles des testicules (Leydig) et adénocarcinome utérin. Une hausse non significative sur le plan statistique de l'incidence de ces types de tumeurs a été observée mais puisque ces derniers sont considérés comme rares ou peu communs chez les rats, ces résultats ont une importance incertaine sur le plan biologique. Ainsi, la hausse de ce type de tumeurs pourrait être considérée de pertinence minime ou imprécise pour les humains. Les concentrations les moins élevées administrées oralement associées à une hausse significative de l'incidence des tumeurs se situaient entre 331 et 336 mg/kg pc/j, observation basée sur la hausse significative des tumeurs hépatocellulaires chez les rates et les souris femelles, respectivement (Bio/dynamics, 1986; Moore et coll., 1998b).

En tenant compte des données disponibles sur la génotoxicité, il est peu probable que le PDIN soit génotoxique.

Quant aux effets non cancérogènes, plusieurs études faisant intervenir l'administration répétée de concentrations ont démontré que le foie et les reins sont les principaux organes cibles chez les rongeurs et les chiens après une exposition répétée par voie orale à ce phtalate. Les principaux effets observés sont une hausse du poids du foie et des reins, des niveaux élevés de l'enzyme peroxysomal et des changements histologiques dans les deux organes. Aucun effet sur le foie n'a été constaté chez les singes ayant reçu la substance par voie orale pendant au plus 13 semaines. Il est donc possible que les singes et peut-être les humains soient moins sensibles que les rongeurs et les chiens aux effets des phtalates sur le foie, ce qui appuie l'hypothèse voulant qu'il existe des différences entre espèces dans l'activation des récepteurs PPARα ou son réseau de signalisation par prolifération des peroxysomes. Par ailleurs, aucun effet sur les reins n'a été observé chez les singes. Cependant, il est difficile de conclure que ces effets sur le foie et les reins ne sont pas pertinents pour l'humain puisque les études chez le singe sont limitées (seulement deux études disponibles, aucune administration à long terme, petit nombre de singes étudiés, etc.).

Pour ce qui est des effets non cancérogènes, la plus faible CMENO est de 152 à 184 mg/kg pc/j (CSENO de 15 à 18 mg/kg pc/j) selon les effets sur le foie observés chez les rats mâles et femelles lors d'une étude sur la toxicité chronique et la cancérogénicité (Lington et coll., 1997).

Le PDIN est également associé à des effets sur le développement du système reproducteur mâle après une exposition in utero chez le rat, mais à des concentrations plus élevées que celles induisant des effets sur le foie et les reins. Ces effets sont notamment une diminution des niveaux de testostérone dans le sérum et les testicules, une réduction de la distance ano-génitale (DAG) et des récepteurs nucléaires (RN), des effets dans le sperme et des données probantes de pathologie testiculaire. Des effets sur le poids des ratons ont été constatés à des concentrations moins élevées que les effets liés spécifiquement au SPR. Certaines valeurs de mesure terminale d'une DAG réduite et de RN accrus sont considérées néfastes et l'on estime que ces effets sont pertinents pour l'humain. Pour une description plus poussée du bien-fondé de ces aspects dans la caractérisation des risques pour la santé humaine, il faut consulter la section 9.3 du rapport sur l'état de la science concernant l'ester de l'acide phtalique à chaîne moyenne (Environnement Canada et Santé Canada, 2015b).

Pour la population en général, la principale source d'exposition au PDIN serait les aliments et la poussière un facteur contributif. Deux scénarios portant sur des produits de consommation, qui font la modélisation d'un contact avec des objets de plastique, ont également été évalués. Des concentrations de métabolites de PDIN (MINP, MCiOP et MHiNP) dans des échantillons d'urine ont été converties en estimations de l'exposition quotidienne au PDIN à partir des données du NHANES à défaut de données sur la population canadienne en général; ces estimations représentent une concentration interne provenant de toute source.

La comparaison des estimations de la limite supérieure d'exposition au PDIN provenant des milieux environnementaux et des aliments chez les enfants en bas âge et les enfants de 6 mois à 4 ans, en fonction d'une CSENO de 15 à 18 mg/kg pc/j, [basée sur l'observation des effets sur le foie chez les rats mâles et femelles à la concentration suivante étudiée (Lington et coll., 1997)] a donné des marges d'exposition (ME) allant de 652 à 8333. On estime que ces ME sont adéquates pour atténuer les incertitudes contenues dans les bases de données sur l'exposition et l'effet sur la santé du PDIN. Voir le tableau 9-21 ci-dessous.

La comparaison des estimations de la limite supérieure d'exposition chez les nourrissons de 0 à 18 mois par les jouets de plastique contenant du PDIN portés à la bouche, selon des concentrations d'effets critiques appropriés, a donné une ME de 125, ce qui est jugé adéquat pour atténuer les incertitudes contenues dans les bases de données sur l'exposition et l'effet sur la santé du PDIN. Voir le tableau 9-21 ci-dessous. Il convient de noter que les taux de migration utilisés pour estimer l'exposition se fondent sur des concentrations dans les jouets (12,9 à 77 %) qui sont plus élevées que les concentrations observées lors des dernières enquêtes de Santé Canada (voir le tableau 9-3).Note de bas de page[10]

La comparaison des estimations de la limite supérieure d'exposition lors d'un contact cutané avec le PDIN contenu dans divers objets de plastique chez les enfants de 0 à 18 mois, après ajustement de l'absorption cutanée à 4 % selon les concentrations d'effets critiques, donne une ME de 1744, ce qui est jugé adéquat pour atténuer les incertitudes contenues dans les bases de données sur l'exposition et l'effet sur la santé du PDIN pour chaque substance. Voir le tableau 9-21 ci-dessous.

La comparaison des estimations de la limite supérieure d'exposition provenant des mesures de biosurveillance au 95e percentile chez les hommes de 20 ans et plus et les enfants de 6 à 11 ans donne une ME variant de 577 à 625, ce qui est également considéré comme adéquat.

Ces ME conviennent également parce qu'elles tiennent compte des effets sur le développement du système reproducteur mâle et femelle qui se produisent à des concentrations plus élevées que celles qui induisent des effets sur le foie et les reins. Les marges d'exposition des femmes enceintes, fondées sur des estimations de la limite supérieure d'exposition prudentes et la concentration d'effet critique (CSENO) induisant une diminution du poids des bébés et du niveau de testostérone dans les testicules, ainsi qu'une pathologie testiculaire chez les bébés mâles, sont de 2173 et plus. Les marges d'exposition des enfants en bas âge, fondées sur des estimations de la limite supérieure d'exposition prudentes et la concentration d'effet critique (CSEO) induisant une diminution du poids absolu de la vésicule séminale et des muscles élévateurs de l'anus et bulbocarverneux (LABC) sont de 833 et plus.

Tableau 9-21. Sommaire des marges d'exposition au PDIN chez les sous-populations les plus exposées
Scénario selon le groupe d'âge et l'expositionTendance centrale de l'estimation (limite supérieure) de l'exposition (µg/kg par jour)Marge d'exposition (ME)Notes de bas de page Tableau 9-21[d]selon une CSENO administrée par voie orale de 15 mg/kg pc/j tirée de Lington et coll., (1997)
Enfants (filles) de 6 à 11 ans : biosurveillance, 95e percentile, NHANESNotes de bas de page Tableau 9-21[b]3,8 (26)3947 (577)
Nourrissons/enfants (de 0,5 à 4 ans) : aliments et poussières, voie orale1,8 (19,7)8333 (761)
Nourrissons (de 0 à 18 mois) : jouets et objets de plastique portés à la bouche, voie orale30Notes de bas de page Tableau 9-21[c] (120)500 (125)
Nourrissons (de 0 à 18 mois) : exposition aux objets de plastique, voie cutanée1,1c (8,6)13 636 (1744)
Adultes (femmes) 20 ans + : biosurveillance, 95epercentile, NHANESb2,3 (23)6522 (652)
Adultes (hommes) 20 ans+Notes de bas de page Tableau 9-21[a] : biosurveillance, 95epercentile, NHANESb2,8 (24)5357 (625)
Adolescents (de 12 à 19 ans) : aliments et poussières, voie orale1,0 (11,4)15 000 (1315)
Adultes (femmes) 20 ans +a : exposition aux objets de plastique, voie cutanée1,1c (3,4)13 636 (4412)
Notes de bas de page Tableau 9-21 a

Des ME ont été calculées pour les personnes non gestantes (hommes et femmes) et les femmes gestantes pour ce groupe d'âge.

Retour à la note de page Tableau 9-21 [a]

Notes de bas de page Tableau 9-21 b

Les plus fortes concentrations au 95e percentile (33 µg/kg pc/j : garçons de 12 à 19 ans et 27 ug/kg/j : filles de 12 à 19 ans) n'ont pas été prises en considération pour la caractérisation du risque en raison d'une erreur-type relative (ETR) des données supérieure à 30 %. Pour les enfants de 6 à 11 ans, une exposition de 26 µg/kg pc/j (ETR supérieur(e) à 30 %) a été prise en considération pour la caractérisation du risque afin de protéger ce groupe d'âge et en raison de l'absence de données de faible variabilité, aux percentiles supérieurs, pour un autre groupe d'âge comparable.

Retour à la note de page Tableau 9-21 [b]

Notes de bas de page Tableau 9-21 c

Estimation de l'exposition de la limite inférieure.

Retour à la note de page Tableau 9-21 [c]

Notes de bas de page Tableau 9-21 d

Marge d'exposition : tendance centrale et (limite supérieure).

Retour à la note de page Tableau 9-21 [d]

La comparaison des estimations de la limite supérieure d'exposition provenant du groupe d'âge le plus exposé (enfants de 6 à 11 ans; mesures de la biosurveillance au 95e percentile) avec la plus faible concentration associée à une hausse importante de l'incidence de tumeurs (331 à 336 mg/kg pc/j, selon une hausse significative des tumeurs hépatocellulaires chez les rats et les souris femelles, respectivement) donne des ME de 87 105 à 88 421 (tendance centrale) et de 12 731 à 12 923 (limite supérieure). On estime que ces ME sont adéquates pour atténuer les incertitudes contenues dans les bases de données sur l'exposition et l'effet sur la santé du PDIN. Ces ME conviennent également parce qu'elles tiennent compte de la hausse significative de l'incidence d'autres types de tumeurs associés à une exposition au PDIN (leucémie à cellules mononucléées et carcinomes des cellules tubulo-rénales) qui surviennent à des concentrations plus élevées que celles qui induisent des tumeurs hépatocellulaires chez les rats et les souris, ainsi que de la hausse non significative sur le plan statistique de l'incidence des types de tumeurs considérés comme rares ou peu communs qui ont une pertinence incertaine pour l'humain (p. ex. l'adénocarcinome utérin observé chez les rates à partir de 672 mg/kg pc/j). L'information disponible permet de conclure que le PDIN a des effets sur le système reproducteur masculin en développement, selon les données probantes concernant les effets sur le développement du système reproducteur mâle du SPR à de fortes concentrations, ce qui indique que le PDIN peut être un anti-androgène faible. Le fait que les ME susmentionnées soient jugées adéquates sur le plan individuel ne permet pas de régler la question du risque d'une exposition combinée au PDIN et à d'autres phtalates présentant un mode d'action similaire.

9.3.2 Points à considérer

Dans le cas du PDIN, l'exposition indirecte se fait par l'ingestion d'aliments ainsi que par les poussières. Puisque cette substance a été déclarée présente dans certains articles manufacturés pouvant entrer en contact avec la peau, un scénario d'exposition a été mené afin d'évaluer l'exposition par voie cutanée après contact (adultes et nourrissons). Enfin, puisque du PDIN peut également être présent dans les jouets et les objets pour enfants, on a également évalué le risque d'exposition par voie orale que présente le fait de porter ces objets à la bouche.

Pour ce qui est des adhésifs, scellants et enduits contenant le PDIN, l'exposition liée à leur utilisation ne devrait pas poser d'inquiétude pour la santé humaine pour les raisons qui suivent.

L'absorption cutanée de PDIN chez les rats est faible (4 %) et les données probantes démontrent que la peau humaine est moins perméable aux diesters phtaliques que celle du rat. De plus, l'accumulation dans la peau est de 3 à 6 fois plus élevée chez le rat que chez l'humain (Mint et Hotchkiss 1993; Mint et coll., 1994). La répartition dans les tissus des rats est généralement faible, ce qui indique une absence d'accumulation, alors que l'excrétion se fait rapidement, dans les heures ou les jours qui suivent.

Une exposition liée à l'utilisation de ces produits serait donc de très courte durée (aiguë) par la voie cutanée.

En règle générale, les phtalates ne sont pas considérés comme des substances de toxicité aiguë, les DL50 d'une absorption cutanée étant au moins 2 à 5 fois supérieures à celles d'une ingestion orale (Draize et coll., 1948; Eastman Kodak 1978; David et coll., 2001; Monsanto Company 1970, cité dans US EPA 2006, 2010).

Les données toxicocinétiques d'une absorption cutanée aiguë indiquent que le système reproducteur n'est pas un organe cible et que la présence et le temps de rétention de la substance dans les autres tissus (adipeux et musculaires) sont extrêmement faibles après sept jours (de 0,02 à 0,3 % de la concentration administrée; Elsisi et coll., 1989).

Ces données correspondent à celles découlant d'évaluations faites par d'autres pays qui se sont penchés particulièrement sur les expositions répétées (ECHA 2013a; US CPSC CHAP 2014).

9.4 Incertitudes de l'évaluation du risque pour la santé humaine

La majorité des études de la base de données sur les effets sur la santé portant sur le PDIN et sa toxicité sur le développement et la reproduction se limite à une seule espèce (rat) et surtout aux mâles. On associe une certaine incertitude non seulement à l'importance possible des effets sur le plan biologique mais aussi à la sensibilité des effets après une exposition à ce groupe de substances tant chez les filles que chez les garçons, mais les données actuelles ne permettent pas de tirer des conclusions affirmant le contraire.

Les données sur les effets de l'exposition répétée à la substance par inhalation et absorption cutanée sont inexistantes pour la première voie et limitées pour la seconde. Il n'y a que peu ou pas du tout d'études sur la toxicité du PDIN pour le développement neurologique, quel que soit le mode d'administration.

Le mode d'induction des tumeurs demeure également incertain. Des modes d'action concevables ont été définis pour certains types de tumeurs mais les modes d'action réels n'ont pas été entièrement élucidés.

Malgré une démarche d'évaluation rigoureuse menée à partir des données épidémiologiques actuellement disponibles pour l'humain, il y a toujours une incertitude quant à la pertinence des études concluant à un danger potentiel du PDIN chez l'humain. Les études épidémiologiques approfondies démontrant l'existence d'un lien solide et constant entre un facteur d'exposition et un résultat peuvent fortement suggérer une inférence causale. Cependant, les études d'observation menées auprès de diverses populations posent des difficultés tant pour la mesure de l'exposition que la mesure du résultat et présentent intrinsèquement des biais et des facteurs de confusion (Lucas et McMichael 2005). La plupart des études épidémiologiques examinées étaient de nature transversale, ce qui ne permet pas d'établir une séquence temporelle selon laquelle l'exposition précède le résultat. De plus, plusieurs résultats associés à une exposition aux phtalates dans les études épidémiologiques chez l'humain ont une longue période de latence (comme le cancer, le diabète, l'obésité, les maladies cardiovasculaires) et une étiologie multifactorielle (emplacement géographique, situation socioéconomique, alimentation, facteurs liés au mode de vie, propension génétique, agents de stress non chimiques) et sont de nature chronique, alors que les phtalates ont une courte demi-vie biologique et que leur mesure donne donc le portrait d'une exposition récente. De surcroît, les données de biosurveillance indiquent que l'exposition à certains phtalates est systématique et ne peut donc être qualifiée de façon dichotomique (présente ou absente), puisqu'il s'agit plutôt d'une variable continue, souvent associée à une plage limitée.

Bien qu'on ait allégué que, même en l'absence de méthodes cohérentes, une forte association devrait mener à des conclusions uniformes (La Kind et coll., 2012), une faible reproductibilité continue à figurer en bonne place dans les études épidémiologiques portant sur les phtalates. À ce manque de clarté s'ajoute le fait que les humains sont exposés simultanément à de nombreux phtalates de sources multiples par plusieurs voies d'entrée ainsi qu'à d'autres agents environnementaux qui peuvent avoir certains effets coïncidents en commun, notamment le bisphénol A, certains métaux et composés organochlorés, comme les BPV, les dioxines et divers pesticides organiques persistants. Dans son rapport final de 2014, le US Chronic Hazard Advisory Panel (CHAP) on Phthalates conclut que, même si un nombre croissant d'études signalent la présence d'un lien entre une exposition aux phtalates et la santé humaine, et que bon nombre des effets signalés pour la santé correspondent au syndrome de dysgénésie testiculaire chez l'humain, ces études comportent des limites reconnues semblables à celles décrites plus haut. Ces études n'ont donc pas été prises en considération dans la caractérisation du risque (US CPSC CHAP, 2014). Une autre recension récente des écrits a permis de constater que les données épidémiologiques probantes démontrant un lien entre les phtalates et les effets sur le développement et le système reproducteur sont soit rares, soit faibles dans la plupart des cas (Kay et coll., 2014).

L'estimation des concentrations de PDIN provenant de milieux naturels comporte des incertitudes en raison du peu de données de surveillance disponibles sur les concentrations de PDIN dans l'air, l'eau potable et le sol. Il est cependant possible d'affirmer avec un niveau de confiance modéré à élevé que les concentrations dérivées des poussières domestiques estimées sont représentatives de l'exposition potentielle de la population canadienne en général du fait que ces estimations reposent sur une étude de surveillance des foyers canadiens.

En revanche, il y a une certaine incertitude à estimer l'exposition cutanée découlant d'un contact avec les produits utilisés par les consommateurs (p. ex. objets de plastique), en raison du peu de données portant spécifiquement sur les substances, notamment en ce qui concerne la présence des phtalates dans ces produits et leur migration au fil du temps. On ne connaît donc pas avec précision la quantité de phtalates présente dans ces objets et pouvant être transférée à la peau par contact.  Une autre incertitude concerne les paramètres utilisés (p. ex. absorption cutanée, taux de migration) pour estimer l'exposition découlant des produits utilisés par les consommateurs; on sait cependant avec certitude que les hypothèses étaient prudentes. Enfin, il existe une incertitude quant à l'exposition au PDIN présent dans les automobiles et les appareils médicaux du fait que la quantité insuffisante de données ne permet pas de quantifier l'exposition provenant de ces sources.

Quant aux estimations de l'exposition au PDIN dérivée de l'alimentation, la certitude qu'elles sont représentatives de l'exposition potentielle de la population canadienne en général est de modérée à élevée en raison de la présence de données de surveillance récentes sur le régime alimentaire des Canadiens; toutefois, l'incertitude vient des questions méthodologiques que soulève la mesure des mélanges dans diverses matrices alimentaires.

Un certain nombre d'hypothèses a été formulé pour que des estimations puissent être dérivées des données de biosurveillance, ce qui représente une source d'incertitude; c'est le cas des hypothèses voulant que les échantillons ponctuels d'urine soient représentatifs des concentrations quotidiennes à l'état d'équilibre et de celles concernant l'utilisation de concentrations corrigées pour la créatinine. Cela dit, il est certain que les hypothèses avancées pour dériver les estimations de concentrations sont appropriées et prudentes.

En outre, on constate une incertitude quant à l'application des quantités de PDIN dérivées de l'enquête NHANES auprès de la population canadienne en l'absence d'autres données ainsi qu'à la question entourant la quantification des mélanges de métabolites dans les échantillons d'urine (nombreux pics observés). Cependant, le niveau de confiance entourant la base de données de biosurveillance liées au PDIN est modéré, voire élevé, puisque celle-ci est représentative d'un nombre assez élevé de points de données recueillis dernièrement auprès de Nord-Américains de tous les âges, y compris les sous-populations canadiennes, comme les femmes enceintes et les enfants.

En raison de la rareté ou de l'absence de données sur les effets sur la santé pour toutes les voies d'entrée et les durées d'exposition pertinentes, il a fallu extrapoler d'une voie à l'autre ou utiliser les niveaux d'effet provenant d'études portant sur une période d'exposition plus longue que celle des scénarios. Lorsque la durée d'exposition des scénarios diffère, mais que l'exposition quotidienne est comparée aux niveaux d'effet sur la santé provenant d'études sur des animaux d'une plus longue durée, on peut affirmer avec un degré de confiance élevé que les ME ainsi dérivées sont prudentes.

On reconnaît cependant une certaine incertitude quant à la possible biodisponibilité orale des phtalates à chaîne moyenne, en particulier l'estimation de l'exposition systémique à partir de laquelle des effets ont été observés après administration dans le cadre d'études sur des animaux. Selon certaines données, l'absorption de ces phtalates est très variable (de 30 à 95 %) et dépend de la vitesse du métabolisme et de l'excrétion d'un organisme et des diverses voies d'entrée, quel que soit le moment où elle est mesurée. Ces limitations ne permettent pas d'ajuster avec précision la caractérisation du risque de chaque phtalate. Cela dit, les ME estimées permettent de tenir compte adéquatement de cette incertitude.

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Xue MG, Wang SF, Huang CX, Xia NN, 2010, The analysis of organic contaminants in printing paper food packaging materials. Proceedings of the 17th IAPRI World Conference on Packaging. ISSN : 978-1-935068-36-5

Yang Q, Nagano T, Shah Y, Cheung C, Ito S, Gonzalez FJ, 2007, The PPARα-Humanized Mouse: A Model to Investigate Species Differences in Liver Toxicity Mediated by PPARα. Toxicol Sci, vol. 101, no 1, p. 132 à 139

Zeiger E, Haworth S, Mortelmans K, Speck W, 1985, Mutagenicity testing of di(2- ethylhexy1) phthalate and related chemicals in Salmonella. Environ Mutagen, vol. 7, p. 213 à 232 [tel que cité par la Commission européenne, 2000]

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Annexes

Annexe A : Information sur les substances analogues utilisées aux fins d'analyse du PDIN

Tableau A-1 Données sur les structures et les propriétés du PDIN et substance analogue utilisée dans le cadre de l'évaluation du PDIN
No CAS
Nom commun
Structure chimique représentativeNotes de bas de page Tableau A-1[a]Formule chimique représentative / poids moléculaire / (g/mol) / propriétés chimiquesaIndice de similarité (%)Notes de bas de page Tableau A-1[b]
Substance cible :

28553-12-0

68515-48-0

Phtalate de diisononyle

(PDIN)
 Structure chimique 28553-12-0 et 68515-48-0C26H42O4

PM : 418.62

Faible solubilité dans l'eau (6,1 × 10-4 mg/L)

Logarithme du Koe : 8,8

Logarithme du Koc : 5,5 à 5,7

Dmax, Deff: 28 à 30, 19 à 20 nm
S.O.
Substance analogue :

26761-40-0

68515-49-1

Phtalate de diisodécyle (PDID)
 Structure chimique 26761-40-0 et 68515-49-1C28H46O4

PM : 446,68

Faible solubilité dans l'eau (1,7 × 10-4 mg/L)

Logarithme du Koe : 8

Logarithme du Koc : 5,5 à 6,5

Dmax, Deff 27 à 30, 19 à 20 nm
avec PDIN :

85 à 94
Notes de bas de page Tableau A-1

Abréviations : Deff, diamètre transversal efficace de la molécule; Dmax, diamètre moléculaire maximal; PM, poids moléculaire.
Sources : Les données sur la structure et les propriétés chimiques du PDIN proviennent du tableau 2-1 et de l'annexe B de ce rapport; les données du PDID proviennent d'Environnement Canada et de Santé Canada 2015c. Toutes les valeurs du Dmax et du Deff proviennent des CPOP 2012.

Notes de bas de page Tableau A-1 a

PDID et PDIN sont des mélanges isomériques. En tant que tels, les structures chimiques.

Retour à la note de page Tableau A-1 [a]

Notes de bas de page Tableau A-1 b

Source : Boîte à outils QSAR 2012 de l'OCDE.

Retour à la note de page Tableau A-1 [b]

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Annexe B : Propriétés physiques et chimiques du PDIN

Tableau B-1. Propriétés physiques et chimiques du PDIN
No CAS
Sigle
Forme physiquePoint de fusion
(°C)
Point d'ébullition
(°C)
Densité
(kg/m3)
Pression de vapeur
(Pa)
28553-12-0LiquideNotes de bas de page Tableau B-1[a]de -34 à -54Notes de bas de page Tableau B-1[1]
(Exp)a

84,91
(Mod)Notes de bas de page Tableau B-1[b]
de 331 à 3411
(Exp)Notes de bas de page Tableau B-1[c]

440,16
(Mod)b
967 - 983
(Exp)a
7,2 × 10-5
(Exp, 25 °C)Notes de bas de page Tableau B-1[d]

6,7 × 10-5 1
(Exp, 25 °C)Notes de bas de page Tableau B-1[e],Notes de bas de page Tableau B-1[f]

6,8 × 10-6
(Cal, 25 °C)Notes de bas de page Tableau B-1[g]

2,87 × 10-3
(Mod, 25 °C)b
68515-48-0Liquida-481
(Exp)a

115,29
(Mod)b
supérieur(e) à 4001
(Exp)c

454,14
(Mod)b
974
(Exp)a
6,0 × 10-5
(Exp, 20 °C)c

6,7 × 10-5 1
(Exp, 25 °C)e,f

6,8 × 10-6
(Cal, 25 °C)g

1,11 × 10-3
(Mod, 25 °C)b
Notes de bas de page Tableau B-1

Abréviations : Cal, valeur calculée; Exp, valeur expérimentale; Mod, valeur modélisée.

Notes de bas de page Tableau B-1 1

Identifie la valeur choisie aux fins de la modélisation.

Retour à la note de page Tableau B-1 [1]

Notes de bas de page Tableau B-1 a

Commission européenne 2000.

Retour à la note de page Tableau B-1 [a]

Notes de bas de page Tableau B-1 b

MPBPVPWIN, 2010.

Retour à la note de page Tableau B-1 [b]

Notes de bas de page Tableau B-1 c

ECHA, 2014.

Retour à la note de page Tableau B-1 [c]

Notes de bas de page Tableau B-1 d

Howard et coll., 1985.

Retour à la note de page Tableau B-1 [d]

Notes de bas de page Tableau B-1 e

Staples et coll., 1997.

Retour à la note de page Tableau B-1 [e]

Notes de bas de page Tableau B-1 f

Mackay et coll., 2006.

Retour à la note de page Tableau B-1 [f]

Notes de bas de page Tableau B-1 g

Cousins et Mackay, 2000.

Retour à la note de page Tableau B-1 [g]

Tableau B-2. Propriétés physiques et chimiques du PDIN (suite)
No CASSolubilité dans l'eau
(mg/L)
Constante de la loi d'Henry
(Pa·m3/mol)
Logarithme Koe
(sans unité)
Logarithme Koc
(sans unité)
Logarithme Koa
(sans unité)
28553-12-06,1 × 10-4 Notes de bas de page Tableau B-2[1]
(Exp, 22°C)Notes de bas de page Tableau B-2[a]

0,2
(Exp, 25°C)Notes de bas de page Tableau B-2[b]

inférieur(e) à 0,001
(Exp, 25°C)Notes de bas de page Tableau B-2[c],Notes de bas de page Tableau B-2[d]

3,08 × 10-4
(Cal, 25°C)Notes de bas de page Tableau B-2[e]

3,57 × 10-4
(Mod, 25°C)Notes de bas de page Tableau B-2[f]

1,15 × 10-4
(Mod, 25°C)Notes de bas de page Tableau B-2[g]

1,6 × 10-2
(Mod, 25°C)Notes de bas de page Tableau B-2[h]

0,100
(Mod, 25°C)Notes de bas de page Tableau B-2[i]
9,26
(Cal, 25°C)e

2,11
(Mod, estimation de la liaison, 25°C)Notes de bas de page Tableau B-2[j]

2,06
(Mod, estimation de groupe, 25°C)j

45,7
(Mod, estimation du PV/SE, 25°C)j,Notes de bas de page Tableau B-2[k]
8,81 - 9,7
(Exp)Notes de bas de page Tableau B-2[l]

8,6
(Cal)e

9,37
(Mod)Notes de bas de page Tableau B-2[m]

8,70
(Mod)h

8,41
(Mod)i
5,52
(Mod, Modéré Estimation de l'ICM)Notes de bas de page Tableau B-2[n]

5,66
(Mod, Estimation du logarithme du Koe)n
11,03
(Cal)e

13,02
(Mod)Notes de bas de page Tableau B-2[o]
68515-48-0
DINP
6,0 × 10-4 1
(Exp, 20°C)l

3,08 × 10-4
(Cal, 25°C)e

3,57 × 10-4
(Mod, 25°C)f

4,11 × 10-5
(Mod, 25°C)g

3,5 × 10-5
(Mod, 25°C)h

0,028
(Mod, 25°C)i
9,26
(Cal, 25°C)e

2,11
(Mod, estimation de la liaison, 25°C)j

1,43
(Mod, estimation de groupe, 25°C)j

46,5
(Mod, estimation du PV/SE, 25°C)j,k
8,81
(Exp)l

8,6
(Cal)e

9,52
(Mod)m

10,23
(Mod)h

8,74
(Mod)i
5,67
(Mod, Modéré Estimation de l'ICM)n

5,66
(Mod, Estimation du logarithme du Koe)n
11,03
(Cal)e

11,87
(Mod)o
Notes de bas de page Tableau B-2

Abréviations : Cal, valeur calculée; Exp, valeur expérimentale; logarithme du Koc, coefficient de partage carbone organique-eau; logarithme du Koe, coefficient de partage octanol-eau; logarithme du Koa, coefficient de partage carbone organique-air; mod., valeur modélisée.

Notes de bas de page Tableau B-2 1

Identifie la valeur choisie aux fins de la modélisation.

Retour à la note de page Tableau B-2 [1]

Notes de bas de page Tableau B-2 a

Letinski et coll., 2002.

Retour à la note de page Tableau B-2 [a]

Notes de bas de page Tableau B-2 b

Howard et coll., 1985.

Retour à la note de page Tableau B-2 [b]

Notes de bas de page Tableau B-2 c

Staples et coll., 1997.

Retour à la note de page Tableau B-2 [c]

Notes de bas de page Tableau B-2 d

Mackay et coll., 2006.

Retour à la note de page Tableau B-2 [d]

Notes de bas de page Tableau B-2 e

Cousins et Mackay, 2000.

Retour à la note de page Tableau B-2 [e]

Notes de bas de page Tableau B-2 f

WSKOWWIN, 2010.

Retour à la note de page Tableau B-2 [f]

Notes de bas de page Tableau B-2 g

WATERNT, 2010.

Retour à la note de page Tableau B-2 [g]

Notes de bas de page Tableau B-2 h

ACD/Percepta, c1997-2012.

Retour à la note de page Tableau B-2 [h]

Notes de bas de page Tableau B-2 i

VCCLab, 2005.

Retour à la note de page Tableau B-2 [i]

Notes de bas de page Tableau B-2 j

HENRYWIN, 2011.

Retour à la note de page Tableau B-2 [j]

Notes de bas de page Tableau B-2 k

Estimation de la PV/SE calculée à partir des valeurs empiriques de la pression de vapeur et de la solubilité dans l'eau.

Retour à la note de page Tableau B-2 [k]

Notes de bas de page Tableau B-2 l

ECHA, 2014.

Retour à la note de page Tableau B-2 [l]

Notes de bas de page Tableau B-2 m

KOWWIN, 2010.

Retour à la note de page Tableau B-2 [m]

Notes de bas de page Tableau B-2 n

KOCWIN, 2010.

Retour à la note de page Tableau B-2 [n]

Notes de bas de page Tableau B-2 o

KOAWIN, 2010.

Retour à la note de page Tableau B-2 [o]

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Annexe C : Apports de PDIN dans la poussière et les aliments pour la population en général

Tableau C. Estimations de la tendance centrale et (limites supérieures) en ce qui concerne l'apport quotidien de PDIN (µg/kg/jour)
Voie d'expositionde 0 à 0,5 anNotes de bas de page Tableau C[a];
alimenté au lait maternelNotes de bas de page Tableau C[b]
de 0 à 0,5 ana;
alimenté au moyen d'une préparation pour nourrissonsNotes de bas de page Tableau C[c]
de 0 à 0,5 ana;
alimenté au moyen d'une préparation pour nourrissons
de 0,5 à 4 ansNotes de bas de page Tableau C[d]de 5 à 11 ansNotes de bas de page Tableau C[e]de 12 à 19 ansNotes de bas de page Tableau C[f]de 20 à 59 ansNotes de bas de page Tableau C[g]60 + ansNotes de bas de page Tableau C[h]
Aliments et boissonsNotes de bas de page Tableau C[i] S. O. (9,2)S. O. (9,2)1,4 (17,8)1,3 (14,0)1,0 (11,4)0,69 (6,9)0,52 (8,6)
PoussièreNotes de bas de page Tableau C[j]0,57 - (2,7)0,57 - (2,7)0,57 - (2,7)0,40 (1,9)0,19 (0,88)0,0068 (0,032)0,0065 (0,030)0,0062 (0,029)
Ingestion totale par voie orale0,57 (2,7)0,57 (11,9)0,57 (11,9)1,8 (19,7)1,5 (14,9)1,0 (11,4)0,70 (6,9)0,53 (8,6)
Notes de bas de page Tableau C a

Poids présumé de 7,5 kg, respirant 2,1 m3 d'air par jour, buvant 0,2 litre par jour (non alimenté au moyen d'une préparation pour nourrissons) et ingérant 30 mg de terre par jour. Consommation des groupes alimentaires déclarée dans Santé Canada (1998). Les estimations de l'apport alimentaire médian et du 90e centile pour le groupe d'âge de moins de 6 mois, telles que présentées au tableau 9-2, ont été utilisées pour représenter l'apport alimentaire de ce groupe d'âge (applicable au groupe non alimenté au moyen d'une préparation pour nourrissons). La lettre « F » indique que les coefficients de variation associés aux estimations de l'apport alimentaire ne sont pas suffisamment faibles pour qu'on puisse déclarer la valeur de l'apport.

Retour à la note de page Tableau C [a]

Notes de bas de page Tableau C b

On présume que les enfants de 0 à 6 mois ingèrent 0,742 litre de lait maternel par jour (USEPA, 2011). Aucune donnée n'a été identifiée quant aux niveaux de PDIN dans le lait maternel. D'après l'étude P4, on n'a également pas détecté la présence de monoester MINP.

Retour à la note de page Tableau C [b]

Notes de bas de page Tableau C c

On présume que les bébés alimentés au moyen d'une préparation pour nourrissons présentent un apport de 0,75 kg de préparation par jour. Le PDIN est présent dans 5 échantillons de préparation pour nourrisson sur 32 (plage ND - 0,590 ppm, communication personnelle de la Direction des aliments destinée au Bureau d'évaluation du risque des substances existantes, avril 2014).

Retour à la note de page Tableau C [c]

Notes de bas de page Tableau C d

Poids présumé de 15,5 kg, respirant 9,3 m3 d'air par jour, buvant 0,7 litre d'eau par jour et ingérant 100 mg de terre par jour. Consommation des groupes alimentaires déclarée dans Santé Canada (1998). Les estimations de l'apport alimentaire médian et du 90e centile pour le groupe d'âge de 1 à 3 ans, telles que présentées au tableau 9-2, ont été utilisées pour représenter l'apport alimentaire de ce groupe d'âge.

Retour à la note de page Tableau C [d]

Notes de bas de page Tableau C e

Poids présumé de 31,0 kg, respirant 14,5 m3 d'air par jour, buvant 1,1 litre d'eau par jour et ingérant 65 mg de terre par jour. Consommation des groupes alimentaires déclarée dans Santé Canada (1998). Les estimations de l'apport alimentaire médian et du 90e centile pour le groupe d'âge de 4 à 8 ans, telles que présentées au tableau 9-2, ont été utilisées pour représenter l'apport alimentaire de ce groupe d'âge.

Retour à la note de page Tableau C [e]

Notes de bas de page Tableau C f

Poids présumé de 59,4 kg, respirant 15,8 m3 d'air par jour, buvant 1,2 litre d'eau par jour et ingérant 30 mg de terre par jour. Consommation des groupes alimentaires déclarée dans Santé Canada (1998). Les estimations de l'apport alimentaire médian et du 90e centile pour le groupe d'âge de 9 à 13 ans, telles que présentées au tableau 9-2, ont été utilisées pour représenter l'apport alimentaire de ce groupe d'âge.

Retour à la note de page Tableau C [f]

Notes de bas de page Tableau C g

Poids présumé de 70,9 kg, respirant 16,2 m3 d'air par jour, buvant 1,5 litre d'eau par jour et ingérant 30 mg de terre par jour. Consommation des groupes alimentaires déclarée dans Santé Canada (1998). Les estimations de l'apport alimentaire médian et du 90e centile pour le groupe d'âge de 19 à 30 ans, telles que présentées au tableau 9-2, ont été utilisées pour représenter l'apport alimentaire de ce groupe d'âge.

Retour à la note de page Tableau C [g]

Notes de bas de page Tableau C h

Poids présumé de 72,0 kg, respirant 14,3 m3 d'air par jour, buvant 1,6 litre d'eau par jour et ingérant 30 mg de terre par jour. Consommation des groupes alimentaires déclarée dans Santé Canada (1998). Les estimations de l'apport alimentaire médian et du 90e centile pour le groupe d'âge de plus de 71 ans, telles que présentées au tableau 9-2, ont été utilisées pour représenter l'apport alimentaire de ce groupe d'âge.

Retour à la note de page Tableau C [h]

Notes de bas de page Tableau C i

Les apports probabilistes (médian et du 90e centile) ont été intégrés au tableau sur l'apport alimentaire à des fins de comparaison. Les apports et la méthodologie sont présentés à l'annexe D (voir également le tableau 9-2). Il est à noter que le sexe et les groupes d'âge ne correspondent pas à la perfection. Par conséquent, on a inscrit l'apport le plus élevé au sein d'un groupe d'âge dans le tableau. Par exemple, on a inscrit l'apport chez les femmes (supérieur(e) à 71 ans) dans la colonne de 60 ans et plus (unisexe) du fait que ce groupe d'âge présente l'apport le plus élevé de tous les groupes dans la plage de 51 à 71 ans. La mention « S. O. » implique une variation importante. Par conséquent, les estimations ne sont pas présentées.

Retour à la note de page Tableau C [i]

Notes de bas de page Tableau C j

On considère l'ingestion de poussière intérieure comme une source importante d'exposition intérieure aux phtalates, incluant le PDIN, alors que la poussière ingérée chaque jour repose sur les données de Wilson et coll. (2013). Les concentrations médianes (112 ug/g) et du 95e centile (527 ug/g) de PDIN relevées dans la poussière intérieure ont servi à a caractérisation de l'exposition (Kubwabo et coll., 2013).

Retour à la note de page Tableau C [j]

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Annexe D : Dérivation des apports alimentaires

Données sur la fréquence – PDIN

Les données sur la fréquence du phtalate en ce qui concerne le PDIN étaient disponibles pour les aliments échantillonnés dans le cadre du sondage consacré au Plan d'action pour assurer la sécurité des produits alimentaires (PAASPA) 2013-2014 réalisé par l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA); on a déterminé que cet ensemble de données représente le sondage canadien le plus récent et le plus complet sur la fréquence de ces phtalates dans les aliments. Des aliments avaient déjà été pris en compte dans les sondages PAASPA antérieurs de l'ACIA (c'est-à-dire, 2011-2012 et 2012-2013). Par conséquent, on a utilisé uniquement le sondage PAASPA le plus récent (c'est-à-dire, 2013-2014) afin d'évaluer l'exposition. Les données de fréquence du PDIN dans les aliments non analysés dans le cadre des sondages de l'ACIA proviennent d'une étude de la ration alimentaire totale des Américains (Schecter et coll., 2013). On a comblé les autres lacunes sur le plan des données en faisant appel à l'étude de la ration alimentaire totale des Britanniques (Bradley et coll., 2013). Ces données ont servi uniquement à combler les lacunes. On n'a pas tenu compte des données de fréquence provenant de ces études au sujet des aliments ou des phtalates quand elles figuraient déjà au sondage PAASPA de 2013-2014 de l'ACIA.

Les données de fréquence de ces cinq phtalates dans les aliments, déclarées inférieures à la limite de détection (LD), se sont vues attribuer des valeurs équivalant à la moitié de ce seuil. Cependant, on a attribué une valeur de zéro (0) à tous les échantillons d'une même catégorie générale d'aliments lorsqu'aucun phtalate n'a été détecté au-dessus de la LD dans quelque échantillon que ce soit de cette catégorie.

Données de consommation alimentaire et correspondance par rapport aux données de fréquence

Les concentrations de phtalates dans les différents aliments ont été comparées aux données de consommation de ces aliments provenant de l'Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes (ESCC), cycle 2.2, portant sur la nutrition (Statistique Canada, 2004) afin de produire les distributions de l'exposition aux phtalates pour les différents groupes d'âge selon le sexe. L'ESCC comportait l'information sur les enquêtes nutritionnelles sur 24 heures pour plus de 35 000 répondants de tous les groupes d'âge au Canada.

Si un aliment était inclus dans une recette jumelée à un ensemble des aliments vérifiés, les niveaux de phtalates correspondants à la recette étaient alors attribués à l'ingrédient. Autrement, si l'aliment correspondait à un ensemble des aliments vérifiés, les niveaux de phtalates correspondant à l'aliment en question se voyaient attribuer la cote F en ce qui concerne le PDIN. Un total de 1003 aliments et 153 recettes ont été jumelés à la liste des aliments vérifiés.

Information relative au poids corporel

Afin de déterminer les expositions estimées du poids corporel par kilogramme, on a établi le poids corporel des enfants en bas âge au poids corporel moyen provenant des données sur le poids corporel provenant d'un sondage continu sur les rations alimentaires par individu réalisé par le Département de l'agriculture des États-Unis (CSFII, 1994-1996, 1998). Pour tous les groupes d'âge, on a utilisé le poids corporel signalé dans l'ESCC, qu'il ait été mesuré ou déclaré volontairement. Lorsque cette donnée manquait, on a utilisé le poids moyen du groupe d'âge-sexe correspondant et le quintile de l'apport en énergie.

Évaluation de l'exposition probabiliste

Pour chaque aliment consommé par un répondant à l'ESCC, on a sélectionné de façon aléatoire les concentrations de phtalates à partir de la liste correspondante des valeurs essayées. Pour chaque répondant, on a totalisé les estimations de l'exposition à chaque aliment pour ainsi produire une distribution de l'exposition pour tous les répondants. On a repris le processus à 500 reprises (500 itérations) afin de modéliser la variabilité de la distribution des expositions en raison de la variabilité des niveaux de phtalates. Pour chaque groupe d'âge-sexe, on a déduit les expositions médianes et du 90e centile à partir de la distribution empirique résultant des 500 itérations.

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Annexe E : Déduction des apports quotidiens de PDIN en fonction de la biosurveillance

P4 et MIREC CD Plus :

Équation 1:

Absorptions quotideinnes (µg/kg mc•day) = [CSomme(mole/g Cr) × TEC (g/jour) × MMparent (g/mole)] / [FEUSomme × p.c. (kg)]

Où,

CSomme (mole/g Cr) = 
somme des concentrations molaires des métabolites
TEC (g/jour) = 
taux d'excrétion de créatinine à partir de l'équation de Mage
MMparent (g/mole) = 
poids moléculaire, PDIN : 418 g/mol
FEUSomme = 
somme des valeurs d'excrétion urinaire fractionnelles des métabolites PMHIN et PMOIN = 0,18
p.c. (kg) = 
poids corporel du participant

Étape 1 : Conversion de la concentration de métabolite urinaire de µg/g Cr en moles/g Cr

Équation 2:

Cmétabolite (mole/g Cr) = [Cmétabolite(µg/g Cr)] / [MMmétabolite (g/mole)]

Métabolites du PDIN : PMHIN et PMOIN

Pour le PMHIN,

CPMHIN (mole/g Cr) = [CPMHIN (µg/g Cr)] / 308 g/mole

Pour le PMOIN,

CPMOIN (mole/g Cr) = [CPMOIN (µg/g Cr)] / 306 g/mole

Étape 2 : Somme de la concentration de métabolites (moles/g Cr) de l'étape 1

CSomme (mole/g Cr) = Σ CPMHIN+ CPMOIN

Étape 3 : Calcul du taux d'excrétion de la créatinine pour chacun des participants à partir de l'équation de Mage

Étape 4 : Calcul de l'apport au moyen de l'équation 1

National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)

Analyse statistique : On a analysé les données au moyen du logiciel SAS 9.2 (SAS Institute Inc., É.-U.) et du logiciel SUDAAN 10.0.1 (RTI International, É.-U.). On a estimé les écarts en faisant appel à l'approche de linéarisation en série de Taylor comme le recommandent les directives d'analyse du sondage NHANES. Toutes les analyses ont fait l'objet d'une pondération à partir des valeurs comprises dans le sondage NHANES (sous-échantillon environnemental) afin qu'elles soient représentatives de la population américaine. Les concentrations de phtalates inférieures à la LD se sont vues attribuer la valeur de LD/2.

Estimations du taux d'excrétion de créatinine (TEC) : Pour chaque sujet, on a calculé les taux d'excrétion de créatinine en faisant appel aux équations de Mage (Huber et coll., 2010). On a ajusté le taux d'adiposité, que l'on aborde dans la documentation supplémentaire (Huber et coll., 2010), de tous les participants et la surface corporelle de tous les enfants de moins de 18 ans. On a calculé l'ajustement des indices de masse corporelle (IMC) en fonction du taux d'adiposité pour tout l'échantillon du sondage NHANES. Les ensembles de données sur les phtalates d'après les sondages NHANES de 2009-2010 et 2011-2012 faisaient état de 58 et 49 enfants qui dépassaient les grandeurs limites d'après les équations de Mage (186 cm pour les hommes et 172 cm pour les femmes). On a appliqué les équations de Mage directement aux grandeurs observées afin d'extrapoler les taux d'excrétion de créatinine pour ces participants. Les taux d'excrétion prédits pour ces individus semblent être raisonnables, cela malgré l'extrapolation.

Estimation de l'apport quotidien : On a estimé l'apport quotidien de chaque phtalate pour chaque participant en faisant appel aux équations et à la méthode suivantes (David et coll., 2000; Koch et coll., 2007) :

Équation 1 :

Absorptions quotideinnes (µg/kg mc•day) = [CSomme(mole/g Cr) × TEC (g/jour) × MMparent (g/mole)] / [FEUSomme × p.c. (kg)]  

Où,

CSomme (mole/g Cr) = 
somme des concentrations molaires des métabolites
TEC (g/jour) = 
taux d'excrétion de créatinine à partir de l'équation de Mage
MMparent (g/mole) = 
poids moléculaire, PDIN : 418 g/mol
FEUSomme = 
somme des valeurs d'excrétion urinaire fractionnelles des métabolites MINP et MCIOP = 0,13
p.c. (kg) = 
poids corporel du participant

Étape 1 : Conversion de la concentration de métabolites urinaire de µg/g Cr en moles/g Cr

Équation 2:

Cmétabolite (mole/g Cr) = [Cmétabolite(µg/g Cr)] / [MMmétabolite (g/mole)]

Métabolites de PDIN : MINP et MCIOP

Pour le MINP,

CMINP (mole/g Cr) = [CMINP (µg/g Cr)] / 292 g/mole

Pour le MCIOP,

CMCIOP (mole/g Cr) = [CMCIOP (µg/g Cr)] / 322 g/mole

Étape 2 : Somme de la concentration de métabolites (moles/g Cr) de l'étape 1

CSomme (mole/g Cr) = Σ CMINP+ CMCIOP

Étape 3 : Calcul du TEC pour chacun des participants à partir de l'équation de Mage

Étape 4:  Calcul de l'apport au moyen de l'équation 1

Pour chaque diester de phtalate sélectionné, on a calculé l'apport quotidien de chaque sujet à partir de l'équation 1. On a également calculé les moyennes arithmétique et géométrique, les centiles choisis, ainsi que leurs intervalles de confiance de 95 % de l'apport quotidien pour la population américaine par groupe âge-sexe. On a calculé les statistiques descriptives en faisant appel à la fonction DESCRIPT du logiciel SUDAAN.

Annexe F : Description et application du système d'évaluation de Downs et Black et directives sur le niveau de la preuve lié à l'association

Évaluation de la qualité de l'étude

On a identifié et évalué différentes approches systématiques afin de déterminer la qualité des études épidémiologiques. On a opté pour la méthode de Downs et Black pour les raisons suivantes : 1) son applicabilité à la base de données sur les phtalates, 2) son applicabilité aux concepts d'études multiples, 3) la preuve établie de sa validité et de sa fiabilité, 4) sa simplicité, 5) le faible nombre de composants et 6) son orientation dans le domaine épidémiologique. La méthode de Downs et Black comporte une liste de vérification comportant 27 questions réparties entre les cinq dimensions suivantes : 1) rapports, 2) validité du point de vue externe, 3) biais de l'étude quant à la validité interne; 4) confusion associée à la validité interne et biais de sélection et 5) robustesse de l'étude. La qualité globale de l'étude est axée sur une échelle numérique dont on calcule le total pour les cinq catégories. L'étendue de l'échelle permet une variabilité accrue lorsqu'il s'agit d'évaluer la qualité de l'étude. Les 27 questions s'appliquent aux études d'observation, incluant les analyses de cas, les études de cohorte, les études transversales et les études aléatoires avec groupe témoin.

Les études retenues aux fins d'une évaluation plus poussée en faisant appel à l'échelle de Downs et Black. Tel que mentionné précédemment, cette échelle permet d'attribuer des résultats de 27 questions. Chaque étude épidémiologique a obtenu un score maximal (le score maximal des études de cohorte est de 21, de 18 pour les études de cas et de 17 pour les études transversales). On a réparti les études en quartiles en fonction de la répartition des scores pour chaque étude selon son devis et la répartition des scores des études de cohorte, des études de cas et des études transversales est présentée à la figure F-1. Le score moyen pour les études transversales et les études de cas contrôle était de 13,2, alors que les études de cohorte ont obtenu des scores plus élevés que les deux autres devis d'étude, obtenant une note moyenne de 14,4.

Figure F-1. Répartition des scores par devis d'étude selon l'échelle de Downs et Black

Figure F-1 (Voir la longue description plus bas)

Longue description pour la figure F-1

La figure est un diagramme à barres décrivant la plage et la fréquence des cotes de Downs et Black données aux études de différentes conceptions.

Sur le diagramme à barres, l’axe des x représente la cote de Downs et Black comprise entre 7 et 19, et l’axe des y représente la fréquence des cotes, jusqu’à une valeur de 15. La figure présente la fréquence des types d’étude suivants : études par cohorte, études cas/témoin et études transversales.

Pour les études par cohorte, 2 études ont reçu une cote de 12, 6 études ont reçu une cote de 13, 8 études ont reçu une cote de 14, 6 études ont reçu une cote de 15, 3 études ont reçu une cote de 16, 3 études ont reçu une cote de 17 et 1 étude a reçu une cote de 19.

Pour les études cas/témoin, 1 étude a reçu une cote de 8, 3 études ont reçu une cote de 9, 4 études ont reçu une cote de 10, 4 études ont reçu une cote de 11, 1 étude a reçu une cote de 12, 2 études ont reçu une cote de 13, 6 études ont reçu une cote de 14, 3 études ont reçu une cote de 15 et 2 études ont reçu une cote de 16.

Pour les études transversales, 1 étude a reçu une cote de 7, 4 études ont reçu une cote de 11, 12 études ont reçu une cote de 12, 15 études ont reçu une cote de 13, 14 études ont reçu une cote de 14, 2 études ont reçu une cote de 15, 2 études ont reçu une cote de 16 et 1 étude a reçu une cote de 17.

Directive quant au niveau de preuve lié à l'association

On a évalué le potentiel d'association entre l'exposition aux phtalates et chaque résultat sur la santé en fonction de la force et de l'uniformité ainsi que sur la qualité des études épidémiologiques basée sur les scores obtenus selon l'échelle de Downs et Black. Voici les descriptions des niveaux de preuve d'association :

  1. Preuve suffisante d'une association : Une preuve qui est suffisante pour conclure qu'il y a une association. Ceci est une association entre l'exposition à un phtalate ou son métabolite et un résultat pour la santé qui repose sur l'observation d'une relation positive permettant d'éliminer avec une confiance raisonnable le hasard, les biais et les facteurs de confusion connus. La détermination d'une relation de cause à effet repose sur la prise en compte détaillée des facteurs biologiques et toxicologiques sous-jacents, aspect qui outrepasse la portée du présent document.
  2. Preuve limitée d'une association : La preuve suggère qu'il y a une association entre l'exposition à un phtalate ou son métabolite et un résultat sur la santé. Cependant, on n'a pu éliminer avec une confiance raisonnable le hasard, les biais et les facteurs de confusion connus.
  3. Preuve inadéquate d'une association : Les études disponibles présentent une qualité, une constance ou un pouvoir statistique insuffisant afin qu'on puisse tirer une conclusion en ce qui a trait à la présence ou à l'absence d'une association.
  4. Preuve suggérant aucune association : La disponibilité des études est mutuellement cohérente en ne démontrant pas une association entre l'exposition à un phtalate et un résultat sur la santé mesuré.

Notes de bas de pages

Note de bas de page 1

Le numéro de registre du Chemical Abstracts Service (numéro CAS) appartient à l'American Chemical Society. Toute utilisation ou redistribution, sauf pour répondre à une exigence réglementaire ou aux fins des rapports et renseignements transmis au gouvernement en vertu d'une loi ou d'une politique administrative, est interdite sans l'autorisation écrite préalable de l'American Chemical Society.

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Note de bas de page 2

Dans cette évaluation, l'expression « système de traitement des eaux usées » fait référence à un système qui recueille les égouts domestiques, commerciaux et institutionnels et possiblement les eaux usées industrielles (après avoir été déversées dans l'égout), cela habituellement en vue d'un traitement et d'un rejet éventuel dans l'environnement. Sauf indication contraire, cette expression ne fait aucunement la distinction entre un propriétaire ou un exploitant (municipal, provincial, fédéral, autochtone, privé ou en partenariat). Les systèmes situés dans des centres industriels et précisément conçus pour traiter les effluents industriels seront identifiés par les termes « systèmes locaux de traitement des eaux usées » et « systèmes industriels de traitement des eaux usées ».

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Note de bas de page 3

À l'heure actuelle, le Canada (ainsi que les États-Unis et l'Union européenne) applique des règlements limitant la quantité de certains phtalates (y compris le PDIN) dans les jouets et les articles pour enfants (0,1 %).

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Note de bas de page 4

La DAG chez les rats mâles nouveau-nés est un biomarqueur d'exposition androgénique pendant le développement. Les modifications de la DAG résultent de la perturbation des signaux de testostérone pendant le développement du fœtus. La régression du mamelon chez les rats mâles dépend également de l'androgène (Kratochwil, 1977; Imperato-McGinley et coll., 1986) et la rétention des mamelons et des aréoles chez les mâles témoigne aussi d'une perturbation dans le développement à médiation androgénique.

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Note de bas de page 5

L'évaluation de tous les renseignements toxicologiques dont on dispose actuellement ne se limite pas aux valeurs de mesure terminale en ce qui concerne le syndrome de phtalate du rat chez les mâles seulement. Elle comporte également un examen de tous les effets possibles d'une exposition aux phtalates chez les deux sexes à tous les stades de la vie.

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Note de bas de page 6

Lors des essais types de production de testostérone testiculaire ex vivo, les testicules fœtaux des rejetons sont recueillis après 18 ou 19 jours de gestation et incubés dans un milieu (ex vivo) pendant deux à trois heures. On mesure ensuite la testostérone dans le milieu, soit par dosage radio-immunologique ou par chromatographie dans un liquide turbulent combiné à la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS).

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Note de bas de page 7

Le choix de la dose minimale avec effet observé (DMEO) repose sur la directive de l'OCDE portant sur l'essai de Hershberger en vertu duquel une augmentation considérable du point de vue statistique (p inférieur(e) u égal(e) à 0,05) dans au moins deux de cinq tissus de poids dépendant des androgènes devrait être considérée comme un résultat positif pour les agonistes d'androgène.

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Note de bas de page 8

Une description plus détaillée de l'échelle d'évaluation de Downs et Black figure à l'annexe E.

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Note de bas de page 9

Cette section englobe des études portant sur des effets autres que sur la reproduction.

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Note de bas de page 10

À l'heure actuelle, le Canada (ainsi que les États-Unis et l'Union européenne) s'est doté de règlements pour limiter (0,1 %) la quantité de certains phtalates (dont le PDIN) dans les jouets et les articles de soins des enfants.

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