Évaluation préalable

2-[4-[(1Z)-1,2-diphényl-1-butényl]phénoxy]-N,N-diméthyl-éthanamine
(Tamoxifène)

Numéro de registre du Chemical Abstracts Service
10540-29-1

Environnement Canada
Santé Canada
Février 2015

(Format PDF - 510 Ko)

Table des matières

Tableaux

Sommaire

Conformément à l'article 74 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE (1999)], les ministres de l'Environnement et de la Santé ont procédé à une évaluation préalable de la substance tamoxifène et dont le numéro d’enregistrement du Chemical Abstracts Service (NE CAS) Note de bas de page[1] est 10540-29-1. Une priorité élevée a été accordée à l’évaluation de cette substance, car elle répond aux critères de catégorisation écologique relatifs au potentiel de bioaccumulation et à la toxicité intrinsèque pour les organismes non humains et l'on sait qu'elle est commercialisée au Canada. Une priorité a également été accordée à l'évaluation préalable du tamoxifène, car on a jugé que cette substance présentait un potentiel de risque élevé pour la santé humaine selon les classifications d'autres organismes nationaux ou internationaux concernant la cancérogénicité.

Les médicaments contenant du tamoxifène en tant qu'ingrédient sont évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation menée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de formulation et d'élimination après utilisation.

Le tamoxifène est une substance organique qui n'est pas présente de manière naturelle dans l'environnement. Il peut être fabriqué en tant que tamoxifène de qualité chimique (NE CAS 10540-29-1) ou comme citrate de tamoxifène de qualité pharmaceutique (NE CAS 54965-24-1). Le tamoxifène portant le NE CAS 10540-29-1 est la seule substance des deux qui figure sur la Liste intérieure. Au Canada, le citrate de tamoxifène est principalement utilisé comme produit pharmaceutique à usage humain, et le tamoxifène de qualité chimique peut également être utilisé comme outil de recherche en laboratoire. Plus précisément, le tamoxifène sert de substance pour traiter le cancer du sein répondant aux œstrogènes; pour la recherche, ses propriétés en tant que modulateur sélectif des récepteurs œstrogéniques sont utilisées pour examiner les mécanismes de la fonction endocrinienne. La fraction du citrate associée au tamoxifène devrait avoir des effets écotoxicologiques négligeables.

Le tamoxifène est fortement métabolisé dans le foie, et le composé d'origine et ses métabolites sont excrétés par le corps lorsqu'ils sont ingérés. Les métabolites hydroxylés du tamoxifène, le 4-hydroxytamoxifène et l'endoxifène, qui sont très similaires au composé d'origine sur le plan structurel, peuvent être rejetés dans l'environnement avec le tamoxifène non métabolisé et restent biologiquement actifs. Par conséquent, leurs propriétés sont prises en considération en même temps que celles du tamoxifène dans la présente évaluation préalable.

Les données disponibles dans le commerce sur les ventes de produits pharmaceutiques au Canada en 2011 et en 2012 indiquent que les hôpitaux et les pharmacies ont acheté, chacune de ces années, plus de 300 kg de citrate de tamoxifène aux fins de prescription. Des données similaires également disponibles ont permis d'estimer que les hôpitaux et les pharmacies dans l'ensemble du pays ont acheté 250 kg de cette substance en 2007. Plusieurs sociétés pharmaceutiques sont autorisées à vendre le tamoxifène au Canada pour usage humain. Le tamoxifène de qualité chimique peut aussi être acheté auprès des principaux fabricants de produits chimiques.

En raison de ses propriétés physiques et chimiques, s'il est rejeté dans l'environnement, on s'attend à trouver le tamoxifène dans l'eau, le sol et les sédiments, selon le milieu de rejet. À la lumière des données modélisées et empiriques, le tamoxifène, le 4-hydroxytamoxifène et l'endoxifène devraient persister dans l’eau, le sol et les sédiments. Le tamoxifène ne devrait pas se bioaccumuler dans les organismes, en raison de sa faible solubilité dans l'eau, du diamètre de sa coupe transversale relativement important (résultant d'une absorption restreinte par les branchies à cause de l'encombrement stérique) et de son potentiel élevé de métabolisation par les poissons. Les données modélisées ont également indiqué que le 4-hydroxytamoxifène et l'endoxifène ont un potentiel de bioaccumulation limité.

Le tamoxifène est homologué aux fins d'utilisation pharmaceutique au Canada. Il peut éventuellement atteindre les eaux de surface s'il est rejeté par des sites de fabrication ou de formulation. Le tamoxifène et ses métabolites, le 4-hydroxytamoxifène et l'endoxifène, peuvent se retrouver dans l’eau de surface si ces substances sont rejetées dans les selles ou l'urine des utilisateurs du tamoxifène sous sa forme médicamenteuse. Compte tenu de ces rejets possibles, l'eau constitue la principale source d'exposition écologique au tamoxifène. Dans la mesure où aucune information n'était disponible sur les rejets réels de cette substance au Canada, des scénarios d'exposition prudents et réalistes, sélectionnés pour une exploitation industrielle propre au site et pour les rejets dans les égouts dans le cadre d'un usage prescrit du tamoxifène, ont été élaborés afin d'estimer les rejets de la substance dans le milieu aquatique. Le tamoxifène et ses métabolites, le 4-hydroxytamoxifène et l'endoxifène, sont considérés comme très toxiques pour les organismes aquatiques et comme pouvant causer une perturbation endocrinienne. Les concentrations environnementales estimées dans l'eau étaient inférieures aux concentrations estimées sans effet calculées pour les organismes aquatiques.

Compte tenu de tous les éléments de preuve contenus dans la présente évaluation préalable, le risque associé au tamoxifène est faible pour les organismes et l’intégrité globale de l’environnement. On conclut que le tamoxifène ne satisfait pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie.

En ce qui a trait à l’exposition de la population générale au tamoxifène, l'eau potable contenant le médicament constitue la principale source d’exposition. L'exposition au tamoxifène présent dans l'eau potable est significativement plus faible que l'exposition à cette substance utilisée comme produit pharmaceutique.

Dans le cadre de cette évaluation, des hypothèses prudentes ont été utilisées afin d'estimer l'exposition indirecte potentielle de la population générale au tamoxifène. Peu de données sont actuellement disponibles sur la présence de cette substance dans les eaux canadiennes. De très faibles concentrations de tamoxifène ont été mesurées dans les échantillons d'influents, d'effluents et de biosolides prélevés dans certaines stations d'épuration des eaux usées au Canada, ainsi que dans des échantillons de lixiviat provenant de sites d'enfouissement canadiens. Aux fins de la présente évaluation, les données modélisées sur les eaux de surface au Canada et les seuils de déclaration relatifs aux échantillons prélevés dans les effluents d'eaux usées au pays ont donc été utilisés comme approximations prudentes des concentrations de tamoxifène dans l'eau potable au Canada. La tranche supérieure des estimations l'absorption à partir des milieux naturels était très faible (valeurs inférieures à 0,1 ng/kg de poids corporel par jour). En raison de ces faibles niveaux d'exposition, on ne s'attend à aucun risque attribuable à cette substance. Afin d'appuyer davantage cette caractérisation des risques, les valeurs de la tranche supérieure des estimations de l'exposition indirecte pour la population générale ont été comparées à la dose thérapeutique la plus faible. Les marges d'exposition variaient de plus de 82 000 à plus de 4 000 000.

D'après les renseignements présentés dans cette évaluation préalable, on conclut que le tamoxifène ne répond pas aux critères énoncés à l'alinéa 64c) de la LCPE (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions qui constituent ou peuvent constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Conclusion

On conclut que le tamoxifène ne répond à aucun des critères énoncés à l'article 64 de la LCPE (1999).

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1. Introduction

La Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE (1999)] (Canada, 1999) exige que les ministres de l'Environnement et de la Santé procèdent à une évaluation préalable des substances qui répondent aux critères de la catégorisation énoncés dans la Loi afin de déterminer si elles présentent ou sont susceptibles de présenter un risque pour l'environnement ou la santé humaine.

Une évaluation préalable de la substance 2-[4-[(1Z)-1,2-diphényl-1-butényl]phénoxy]-N,N-diméthyl-éthanamine, dont le numéro de registre du Chemical Abstracts Service est 10540-29-1, a été effectuée. Cette substance sera désignée par son nom commun, le tamoxifène. Une priorité élevée a été accordée à l'évaluation du tamoxifène, car il répond aux critères de catégorisation écologique relatifs au potentiel de bioaccumulation et à la toxicité intrinsèque pour les organismes non humains et l'on sait qu'il est commercialisé au Canada. Une priorité élevée a également été accordée à l'évaluation préalable du tamoxifène, car on a jugé que cette substance présentait un potentiel de risque élevé pour la santé humaine selon les classifications d'autres organismes nationaux ou internationaux concernant la cancérogénicité.

Les évaluations préalables mettent l'accent sur les renseignements jugés essentiels pour déterminer si une substance répond aux critères établis à l'article 64 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE (1999)] (Canada, 1999). Les évaluations préalables visent à examiner des renseignements scientifiques et à tirer des conclusions fondées sur la méthode du poids de la preuve et le principe de prudenceFootnote[2]

La présente évaluation préalable contient des renseignements sur les propriétés chimiques, les dangers, les utilisations et l'exposition. Des données pertinentes ont été relevées jusqu'en mars 2013. Les études les plus importantes ont fait l'objet d'une évaluation critique et ont servi, tout comme des résultats modélisés, à formuler des conclusions. Lorsqu'ils étaient disponibles et pertinents, les renseignements contenus dans les évaluations des risques et des dangers effectuées par d'autres instances ont été utilisés. L'évaluation préalable ne constitue pas un examen exhaustif ou critique de toutes les données disponibles. Elle fait plutôt état des études et des éléments de preuve les plus importants qui appuient la conclusion.

Les médicaments contenant du tamoxifène en tant qu'ingrédient sont évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (Canada, 1985) en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation menée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de formulation et d'élimination après utilisation.

La présente évaluation préalable a été préparée par le personnel du Programme des substances existantes de Santé Canada et d'Environnement Canada. Elle intègre les résultats d'autres programmes exécutés par ces ministères ainsi que les commentaires obtenus dans le cadre de la période de commentaires du public de 60 jours faisant suite à la publication de l'ébauche d'évaluation préalable. Les parties de la présente évaluation préalable qui portent sur la santé humaine et l'écologie ont fait l'objet d'un examen externe par écrit par des pairs ou d'une consultation de ces derniers. Chris Metcalfe (Université Trent) et Vance Trudeau (Université d'Ottawa) ont fourni des commentaires sur les parties techniques concernant l'environnement. Des commentaires sur l'approche utilisée pour évaluer la substance en ce qui a trait à la santé humaine ont été reçus de la part de M. Warren Foster (Université McMaster), de M. Sam Kacew (Centre R. Samuel McLaughlin d'évaluation du risque sur la santé des populations) et de Mme Beate Escher (Université du Queensland). Bien que ces commentaires aient été pris en considération, Santé Canada et Environnement Canada assument la responsabilité du contenu final et des résultats de l'évaluation préalable.

Les données et considérations essentielles sur lesquelles repose la présente évaluation sont résumées ci-après.

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2. Identité de la substance

Aux fins du présent document, la substance 2-[4-[(1Ù)-1,2-diphényl-1-butényl]phénoxy]-Ú,Ú-diméthyl-éthanamine sera désignée par son nom commun, le tamoxifène. Ce dernier peut être fabriqué en tant que tamoxifène de qualité chimique (numéro de registre du Chemical Abstracts Registry [no CAS] 10540-29-1) ou comme citrate de tamoxifène de qualité pharmaceutique (no CAS 54965-24-1). Le tamoxifène portant le no CAS 10540-29-1 est la seule substance des deux qui figure sur la Liste intérieure des substances (LIS). Le citrate de tamoxifène est disponible en tant que produit pharmaceutique pour les humains sous différents noms, comme Novaldex-D, Apo-Tamox ou Mylan-Tamoxifen (BDPP, 2010; se reporter au tableau 1a); toutefois, les deux formes chimiques du tamoxifène (c.-à-d. la qualité chimique et la qualité pharmaceutique) ont été utilisées dans diverses études sur la toxicité. Pour les besoins de la présente évaluation préalable, le citrate de tamoxifène de qualité pharmaceutique et le tamoxifène de qualité chimique sont traités de manière égale et interchangeable. La présence du sel de citrate est généralement omise des discussions étant donné que sa fonction est essentiellement pharmacocinétique et qu'elle ne devrait pas contribuer à la toxicité du tamoxifène lui-même. Par conséquent, le tamoxifène est le principal sujet de la présente évaluation préalable.

2.1.1 Métabolites

Le tamoxifène est une substance pharmaceutique connue comme étant un modulateur sélectif des récepteurs œstrogéniques (MSRE) (Williams et al., 2007). Lorsqu'il est ingéré par les humains, le tamoxifène est largement métabolisé dans le foie par les enzymes du cytochrome P450 et l'on sait que le tamoxifène ainsi que ses métabolites sont excrétés par le corps (Kisanga et al., 2005). Les métabolites hydroxylés, le 4-hydroxytamoxifène (4-HT) et l'endoxifène, sont les principaux métabolites actifs du tamoxifène; ils présentent des propriétés semblables à celles du composé d'origine et sont de très puissants antiœstrogènes (Williams et al., 2007; Lim et al., 2005; Kisanga et al., 2005). De plus, le tamoxifène a été appelé un promédicament, étant donné que l'efficacité du traitement thérapeutique dépend de sa conversion adéquate en métabolites hydroxylés (Jaremko et al., 2010).

La métabolisation du tamoxifène en 4-HT et en endoxifène se produit par étapes, dont l'hydroxylation et la déméthylation. Par conséquent, le tamoxifène et ses métabolites hydroxylés ont une structure très similaire, se différenciant principalement par l'ajout du groupe hydroxy (OH) à l'un des cycles phényliques dans les deux métabolites et par le remplacement du groupe diméthylamino par le groupe méthylamino dans l'un des métabolites, l'endoxifène (Goetz et Loprinzi, 2003; Kisanga et al., 2005). Par conséquent, étant donné que les deux métabolites hydroxylés du tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène, demeurent biologiquement actifs, sont excrétés par le corps humain lors de l'ingestion, ont une structure très semblable au composé d'origine et peuvent coexister avec le tamoxifène non métabolisé dans l'environnement, leurs propriétés toxiques sont évaluées en même temps que celles du tamoxifène dans la présente évaluation préalable. Les renseignements sur l'identité de la substance pour le tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène sont présentés dans les tableaux 1a, 1b et 1c, respectivement.

Tableau  1a. Identité de la substance – Tamoxifène et citrate de tamoxifène
Nom de la substanceTamoxifèneCitrate de tamoxifène
N° CAS10540-29-154965-24-1
Nom dans la LIS2-[4-[(1Z)-1,2-diphényl-1-butényl]phénoxy]-N,N-diméthyl-éthanamines.o.
Noms relevés dans les NCINote de bas de page Tableau 1a[a]Ethanamine, 2-[4-[(1Z)-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy]-N,N-dimethyl- (ASIA-PAC, NZIoC); Ethanamine, 2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-, (Z)- (AICS); tamoxifen (REACH); tamoxifène (EINECS) 
Autres noms(Z)-2-[4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine; Ethanamine, 2-[4-[(1Z)-1,2-diphenyl-1-buten-1-yl]phenoxy]-N,N-dimethyl-; Ethylamine, 2-[p-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-, (Z)-; ICI 47699; Mammaton; Novaldex; Tamoxifen and its salts; trans-Tamoxifen; Z-Tamoxifen(Z)-(2-(4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy)ethyl)dimethylammonium dihydrogen 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate; Ethanamine, 2-(4-((1Z)-1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy)-N,N-dimethyl-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1); Ethanamine, 2-(4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy)-N,N-dimethyl, (Z)-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1)
Novaldex-D, Apo-Tamox, Mylan-TamoxifenNote de bas de page 1a[b]
Caditam; Apo-Tamox, Caditam, Farmifeno, Genox, Ginarsan, Emblon, Jenoxifen, Kessar, Ledertam, Nolgen, Noltam, Nourytan, Noxitem, Oncotam, Soltamox, Tafoxen, Tamofen, Tamoplex, Tamox-Puren, Tamoxasta, Taxus, Terimon, TMX, Zemide, Zitazonium, ZynoplexNote de bas de page 1a[c]
Groupe chimique
(groupe de la LIS)
Produits chimiques organiques définisProduits chimiques organiques définis
Principale classe chimique ou utilisationAmines aliphatiquesAmines aliphatiques
Principale sous-classe chimiquePhénolsPhénols
Formule chimiqueC26H29NOC26H29NO.C6H8O7
Structure chimique Structure chimique 10540-29-1 Structure chimique 54965-24-1
SMILESC(=C(/c1ccccc1)CC)(\c1ccc(OCCN(C)C)cc1)c1ccccc1C(=C(/c1ccccc1)CC)(\c1ccc(cc1)OCCN(C)C)c1ccccc1.C(CC(O)=O)(CC(O)=O)(C(O)=O)O
Poids moléculaire (g/mol) 563,62

Abréviations :
s.o., sans objet;
SMILES, Simplified Molecular-Input Line-Entry système.

Note de bas de page Tableau 1a a

National Chemical Inventories (NCI) (2009) : AICS (inventaire des substances chimiques de l'Australie);ASIA-PAC (liste des substances de l'Asie-Pacifique); ECL (liste des substances chimiques existantes de la Corée); EINECS (inventaire européen des substances chimiques commerciales existantes); ELINCS (liste européenne des substances chimiques notifiées); ENCS (inventaire des substances chimiques existantes et nouvelles du Japon); NZIoC (inventaire des substances chimiques de la Nouvelle-Zélande); PICCS (inventaire des produits et substances chimiques des Philippines); REACH (enregistrement, évaluation, autorisation et restriction des produits chimiques) et TSCA (inventaire des substances chimiques visées par la Toxic Substances Control Act des États-Unis).

Retour à la note de page Tableau 1a[a]

Note de bas de page Tableau 1a b

BDPP, 2010

Note de bas de page Tableau 1a c

ChemIDplus, 1993

Retour à la note de page Tableau 1a[c]

Tableau 1b. Identité de la substance – 4-hydroxytamoxifène (4-HT), un métabolite du tamoxifène
No CAS68047-06-3
Autres numéros de registreNote de bas de page Tableau 1b[a]65213-48-1, 72732-26-4, 76276-99-8
Nom systématique[a]Phenol, 4-((1Z)-1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-2-
phenyl-1-butenyl)-; Phenol, 4-(1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-2-phenyl-1-butenyl)-, (Z)-
Synonymes(Z)-4-Hydroxytamoxifen (US NLM); 4-((1Z)-1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-2-phenyl-1- butenyl)phenol (US NLM); BRN 4910749 (RTECS); Hydroxytamoxifen (RTECS); ICI 79,280 (RTECS); ICI 79280 (US NLM); trans-4-(1-(4-(2-(Dimethylamino)ethoxy)phenyl)-2-phenyl-1-(butenyl)phenol (RTECS); trans-4-Hydroxytamoxifen (US NLM)
Groupe chimique (groupe de la LIS)Produits chimiques organiques définis
Principale classe chimique ou utilisationAmines aliphatiques
Principale sous-classe chimiquePhénols
Formule chimiqueC26H29NO2
Structure chimique Structure chimique 68047-06-3
SMILESNote de bas de page Tableau 1b[b]c1cccc(\C(CC)=C(\c2ccc(cc2)O)c2ccc(OCCN(C)C)cc2)c1
Poids moléculaire (g/mol)387,52
Note de bas de page Tableau 1b a

U.S. National Library of Medicine (NLM); Medical Subject Headings File (MeSH) (ChemIDPlus, 1993- )

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Note de bas de page Tableau 1b b

Simplified Molecular Input Line Entry System.

Retour à la note de page Tableau 1b[b]

Tableau 1c. Identité de la substance – endoxifène, un métabolite du tamoxifène
Numéro de registre du Chemical Abstracts Service (no CAS) :110025-28-0
Nom systématiqueNote de bas de page Tableau 1c[a]Phenol, 4-(1-(4-(2-(methylamino)ethoxy)phenyl)-2-phenyl-1-butenyl)-
Synonymes[a]4-Hydroxy-N-demethyltamoxifen (MeSH); Endoxifen (MeSH, US NLM)
Autres noms[a]4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen (MeSH)
Groupe chimique (groupe de la LIS)Produits chimiques organiques définis
Principale classe chimique ou utilisationAmines aliphatiques
Principale sous-classe chimiquePhénols
Formule chimiqueC25H27NO2
Structure chimique Structure chimique 110025-28-0
SMILESNote de bas de page Tableau 1c[b]c1(ccc(cc1)C(=C(/CC)c1ccccc1)\c1ccc(cc1)OCCNC)O
Poids moléculaire (g/mol)373,49
Note de bas de page Tableau 1c a

U.S. National Library of Medicine (NLM); Medical Subject Headings File (MeSH) (ChemIDPlus, 1993- )

Retour à la note de page Tableau 1c[a]

Note de bas de page Tableau 1c b

Simplified Molecular Input Line Entry System.

Retour à la note de page Tableau 1c[b]

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3. Propriétés physiques et chimiques

Le tableau 2a présente les propriétés physiques et chimiques (données expérimentales et modélisées disponibles) du tamoxifène qui se rapportent à son devenir dans l'environnement. De plus, les propriétés physiques et chimiques pour les métabolites hydroxylés du tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène, ont été modélisées et sont présentées dans les tableaux 2b et 2c, respectivement. Les propriétés physiques et chimiques expérimentales du 4-HT et de l'endoxifène n'ont pas été trouvées dans la documentation publiée.

Des modèles fondés sur les relations quantitatives structure-activité (RQSA) ont été utilisés pour générer des données pour certaines des propriétés physiques et chimiques du tamoxifène et de ses métabolites hydroxylés, le 4-HT et l'endoxifène. Ces modèles (sauf WSKOWWIN) sont principalement fondés sur des méthodes d'addition de fragments; autrement dit, ils s'appuient sur la structure d'un produit chimique donné. Seule la forme neutre d'un produit chimique peut être fournie comme donnée d'entrée dans ces modèles (forme SMILES); par conséquent, les valeurs modélisées figurant aux tableaux 2a, 2b et 2c concernent les formes neutres du tamoxifène, du 4-HT et de l'endoxifène. Toutefois, la constante de dissociation acide (pKa) relativement élevée de 8,69 pour le groupe fonctionnel basique indique que 50 % du tamoxifène se trouvera sous sa forme ionisée à un pH de 8,69 (ACD/pKaDB, 2005). Dans les plans d'eau où les valeurs de pH sont normalement observées dans l'environnement (pH entre 6 et 9), environ 33 % (pH de 9) à 100 % (pH de 6) du tamoxifène se trouvera sous sa forme neutre, ce qui indique que l'exposition au tamoxifène en milieu aquatique peut se faire à partir des formes neutres et ionisées. La proportion du tamoxifène dissocié [0,2 % (pH de 6) à 67 % (pH de 9)] (ACD/pKaDB, 2005) indique que le comportement de répartition estimé à l'aide du log D convient à la forme ionisée de la substance. Par conséquent, les prévisions relatives aux propriétés physiques et chimiques ne représentent probablement pas entièrement les propriétés et le comportement environnemental du tamoxifène en tant que composé ionisé. Toutefois, comme la forme neutre du tamoxifène est aussi présente dans l'environnement, les propriétés physiques et chimiques estimées demeurent pertinentes.

Tableau 2a. Propriétés physiques et chimiques de la forme neutre du tamoxifèneNote de bas de page Tableau 2a[a]
PropriétéTypeValeur[a],Note de bas de page Tableau 2a[b]Température (°C)Référence
Point de fusion (°C)Modélisé180,85* MPBPWIN, 2008
Point d’ébullition (°C)Modélisé468,20 MPBPWIN, 2008
Masse volumique (kg/m3)Expérimentals.o.  
Pression de vapeur (Pa)Modélisé4,62 × 10−6*25EPI S uite, 2008
Constante de la loi de Henry(Pa·m3/mol)Modélisé4,55 × 10−5*25MPBPWIN, 2008
Log Koe (sans dimension)Modélisé6,3 KOWWIN, 2008
Log D (sans dimension)ExpérimentalNote de bas de page Tableau 2a[c]Log Doct = 4,51* CEREP, c2010a
Log D (sans dimension)ModéliséLog Dcyc = 4,60 ACD/pKaDB, 2005
Log Kco (sans dimension)Modélisé6,42 KOCWIN, 2008
Solubilité dans l'eau (mg/L)Expérimentalc0,4829*
(1,3 µM)
 CEREP, c2010b
Solubilité dans l'eau (mg/L)Modélisé
(estimé à partir du log Koe)
0,193625WSKOWWIN, 2008
Solubilité dans l'eau (mg/L)Modélisé
(estimé à partir des fragments)
0,024625WSKOWWIN, 2008
pKa (sans dimension)Expérimental9,24 Flexser et al., 1935
pKa (sans dimension)Modélisé8,69 ACD/pKaDB, 2005

Abréviations :
cyc : cyclohexane;
D : coefficient de distribution qui tient compte de la présence de l'espèce ionique; il représente la quantité nette des formes neutres et ioniques qui devraient se répartir dans la phase lipidique ou dans le carbone organique à un pH donné;
Kco : coefficient de partage carbone organique-eau;
Koe : coefficient de partage octanol-eau;
s.o. : sans objet;
oct : n-octanol;
pKa : constante de dissociation acide.

Note de bas de page Tableau 2a a

Un astérisque (*) indique une valeur choisie pour la modélisation.

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Note de bas de page Tableau 2a b

La valeur entre parenthèses représente la valeur originale signalée par les auteurs.

Retour à la note de page Tableau 2a[b]

Note de bas de page Tableau 2a c

La solubilité dans l'eau et le log D pour le tamoxifène ont été déterminés de manière expérimentale par la société de biotechnologie CEREP pour ses essais offerts sur le marché et permettant de déterminer l'hydrosolubilité et le coefficient de partage log D (CEREP, c2010a, c2010b). Le n-octanol et le cyclohexane ont été utilisés dans la phase organique des essais sur le coefficient de partage. Le protocole expérimental concernant la détermination de l'hydrosolubilité et du log D du tamoxifène n'était pas disponible. Néanmoins, la confiance en ces valeurs expérimentales est élevée, étant donné que le tamoxifène est utilisé comme composé de référence et témoin interne avec huit autres substances pharmaceutiques dans les essais commerciaux de CEREP.

Retour à la note de page Tableau 2a[c]

Tableau 2b. Propriétés physiques et chimiques du 4-hydroxytamoxifène (4-HT), un métabolite du tamoxifène
PropriétéTypeValeurNote de bas de page Tableau 2b[a]Température (°C)Référence
Point de fusion (°C)Modélisé211,01* MPBPWIN, 2008
Point d’ébullition (°C)Modélisé503,04 MPBPWIN, 2008
Masse volumique (kg/m3)Expérimentals.o.  
Pression de vapeur (Pa)Modélisé4,14 × 10−9*25EPI Suite, 2008
Constante de la loi de Henry (Pa·m3/mol)Modélisé4,73 × 10−9*25MPBPWIN, 2008
Log Koe (sans dimension)Modélisé5,82 KOWWIN, 2008
Log Kco (sans dimension)Modélisé6,53 KOCWIN, 2008
Solubilité dans l'eau (mg/L)Modélisé
(estimé à partir du log Koe)
1,5125WSKOWWIN, 2008
Hydrosolubilité (mg/L)Modélisé
(estimé à partir des fragments)
0,73*25WSKOWWIN, 2008
pKa (sans dimension)Modélisé 10,35 (acide)
 8,7 (base)
 ACD/pKaDB, 2005
Log D (sans dimension)Modélisé4,25* ACD/pKaDB, 2005

Abréviations :
D, coefficient de distribution qui tient compte de la présence de l'espèce ionique; il représente la quantité nette des formes neutres et ioniques qui devraient se répartir dans la phase lipidique ou dans le carbone organique à un pH donné; Kco , coefficient de partage carbone organique-eau;
Koe, coefficient de partage octanol-eau;
s.o., sans objet;
pKa, constante de dissociation acide.

Note de bas de page Tableau 2b a

Un astérisque (*) indique une valeur choisie pour la modélisation.

Retour à la note de page Tableau 2b[a]

Tableau 2c. Propriétés physiques et chimiques de l'endoxifène, un métabolite du tamoxifène
PropriétéTypeValeurNote de bas de page Tableau 2c[a]Température (°C)Référence
Point de fusion (°C)Modélisé212,24* MPBPWIN, 2008
Point d’ébullition (°C)Modélisé501,85 MPBPWIN, 2008
Masse volumique (kg/m3)Expérimentals.o.  
Pression de vapeur (Pa)Modélisé4,32 × 10−9*25EPI Suite, 2008
Constante de la loi de Henry (Pa·m3/mol)Modélisé2,16 × 10−9*25MPBPWIN, 2008
Log Koe (sans dimension)Modélisé5,61 KOWWIN, 2008
Log Kco (sans dimension)Modélisé6,56 KOCWIN, 2008
Hydrosolubilité (mg/L)Modélisé (estimé à partir du log Koe)2,7925WSKOWWIN, 2008
Solubilité dans l'eau (mg/L)Modélisé (estimé à partir des fragments)2,19*25WSKOWWIN, 2008
pKa (sans dimension)Modélisé10,36 (acide)
 9,4 (base)
 ACD/pKaDB, 2005
Log D (sans dimension)Modélisé3,74* ACD/pKaDB, 2005

Abréviations :
D, coefficient de distribution qui tient compte de la présence de l'espèce ionique; il représente la quantité nette des formes neutres et ioniques qui devraient se répartir dans la phase lipidique ou dans le carbone organique à un pH donné; Kco , coefficient de partage carbone organique-eau;
Koe, coefficient de partage octanol-eau;
S.O., sans objet;
pKa, constante de dissociation acide.

Note de bas de page Tableau 2c a

Un astérisque (*) indique une valeur choisie pour la modélisation.

Retour à la note de page Tableau 2c[a]

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4. Sources et utilisations

Le tamoxifène n'est pas produit naturellement dans l'environnement. Il s'agit d'un produit pharmaceutique qui a été utilisé comme antiœstrogène pour traiter les cancers du sein répondant aux œstrogènes chez l'humain.

On sait que le tamoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs œstrogéniques (MSRE), capable d'agir comme antagoniste et agoniste de l'œstrogène dans différents types de tissus (Williams et al., 2007; Isidori et al., 2009; Marty et al., 2011). Il est devenu un outil de recherche en endocrinologie des poissons et est aussi utilisé en aquaculture et en écotoxicologie (Williams et al., 2007). De plus, afin de mieux comprendre les répercussions potentielles des modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques sur la vie aquatique, on a recommandé l'utilisation du tamoxifène en tant que composé de référence pour les essais de toxicité chronique chez les poissons lors d'un atelier de la Society of Environmental Toxicology and Chemistry tenu en 2003 (Williams et al., 2007).

Jusqu'à présent, aucune enquête n'a été publiée en vertu de l'article 71 de la LCPE (1999) pour cette substance. La caractérisation des voies d'entrée pour le tamoxifène au Canada consistait à rechercher des renseignements sur les sources et les utilisations de la substance dans les bases de données pertinentes pour déterminer le potentiel d'exposition de la population générale provenant de toutes les sources, y compris l'utilisation pharmaceutique (Canada, 1978; HSDB, 1983; HPD, 1993; BDPSNH, 2008; BDPP, 2010; EAFUS, 2011; BDIPSN, 2011). Selon les notifications soumises à Santé Canada en vertu du Règlement sur les cosmétiques, le tamoxifène n'est pas utilisé dans les produits cosmétiques au Canada (courriel de 2012 de la Direction de la sécurité des produits de consommation, Santé Canada, adressés au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes, Santé Canada; source non citée).

Le tamoxifène n'est pas un médicament approuvé aux fins d'utilisation dans l'alimentation du bétail au Canada (communication personnelle, courriel provenant de l'Agence canadienne d'inspection des aliments [ACIA] envoyé à Santé Canada, le 29 octobre 2010, source non citée). Il ne figure pas dans le Recueil des notices sur les substances médicatrices de l'ACIA, qui énumère les médicaments dont l'administration par l'alimentation à des fins spécifiques est approuvée et précise en détail les utilisations prévues et les concentrations (ACIA, 2007). Le tamoxifène n'a pas non plus de numéro d'identification de médicament (DIN) homologué pour un usage vétérinaire au Canada (BDPP, 2010). Toutefois, il est toujours possible que des vétérinaires prescrivent le médicament pour des utilisations qui n'ont pas été approuvées (c.-à-d. des utilisations autres que celle indiquée sur l'étiquette). À l'extérieur du Canada, on a relevé des applications du tamoxifène dans l'industrie alimentaire, y compris son utilisation pour promouvoir la croissance de la volaille (Park et al., 2004) ainsi que celle en tant qu'outil potentiel en aquaculture pour la production de masse de populations de poissons stériles ou monosexués (Singh, 2013). Les renseignements disponibles sur cette substance indiquent qu'au Canada, ses utilisations se limitent aux produits pharmaceutiques et à la recherche. D'après les résultats des recherches menées sur cette substance jusqu'en mars 2013, il n'existe pas d'autres utilisations ou rejets de cette substance au Canada.

Pour les années 2011 et 2012, des données sur les ventes de produits pharmaceutiques au Canada ont été obtenues de IMS Health (IMS, 2013). Selon cette source, 54,9 kg de tamoxifène ont été vendus aux hôpitaux en 2011 et 250,9 kg ont été vendus aux pharmacies la même année, soit en tout 305,8 kg. En 2012, la quantité totale de tamoxifène vendue au Canada était supérieure à celle de 2011, à 320,2 kg, dont 58,8 kg provenaient des ventes aux hôpitaux et 261,4 kg de celles aux pharmacies (IMS, 2013). Des données semblables disponibles ont permis d'estimer que les hôpitaux et les pharmacies ont acheté 250 kg de la substance aux fins d'ordonnances au Canada en 2007 (McLaughlin et Belknap, 2008). Plusieurs sociétés pharmaceutiques sont autorisées à vendre le tamoxifène au Canada, y compris deux fabricants de produits innovateurs et cinq fabricants de produits génériques (BDPP, 2010). Le tamoxifène de qualité pharmaceutique (citrate de tamoxifène) est vendu en comprimés de 10 mg ou de 20 mg (BDPP, 2010). Les quantités annuelles de tamoxifène de qualité chimique importées, fabriquées ou vendues au Canada demeurent indéterminées. Le tamoxifène de qualité chimique sous forme de base libre et le sel de citrate de tamoxifène peuvent être achetés auprès des principaux fabricants de produits chimiques; les formats typiques sont le flacon de 1 g ou de 5 g ainsi que le flacon de 1 mL pour le tamoxifène radiomarqué (Sigma-Aldrich, c2010). Pour les applications en recherche (c.-à-d. les essais sur les animaux), le tamoxifène est utilisé dans une solution à des concentrations mesurées en microgrammes et milligrammes par kilogramme de poids corporel ou en parties par million (ppm, équivalent à mg/L). Par conséquent, la quantité totale découlant d'une utilisation pour la recherche en laboratoire au Canada ne devrait pas excéder l'utilisation thérapeutique chez les humains et serait même probablement inférieure à celle­ci.

Même s'il est possible que des médicaments contenant la substance puissent être importés au Canada, aucun renseignement n'est disponible sur la quantité de ces importations.

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5. Rejets dans l'environnement

La production et l'utilisation du tamoxifène en tant que produit pharmaceutique peuvent entraîner son rejet dans l'environnement par divers flux de déchets. Les eaux usées constituent un point d'entrée commun d'une substance dans l'eau par les effluents des systèmes d'assainissementNote de bas de page[3]. Le risque d'exposition du tamoxifène à partir de sources indirectes (c.-à-d. les rejets à l'égout des patients qui utilisent la substance pour le traitement du cancer) et de sources directes (c.-à-d. les rejets durant la fabrication ou la formulation) a été pris en compte dans la présente évaluation. Compte tenu de ces rejets possibles, le principal milieu concerné par une exposition à cette substance est l'eau. Les substances pharmaceutiques utilisées en médecine humaine et vétérinaire peuvent pénétrer dans le milieu aquatique à la suite de la fabrication, de l'utilisation ou de l'excrétion après l'administration du médicament sous la forme de composés d'origine non métabolisés et en tant que métabolites (Ashton et al., 2004). L'élimination inappropriée des médicaments non utilisés dans les eaux usées domestiques constitue une source additionnelle de produits pharmaceutiques dans l'eau. Aucune information n'était disponible concernant les rejets réels de cette substance à partir de la fabrication ou de la formulation. Les renseignements disponibles sont également insuffisants pour estimer le potentiel de rejet à l'égout du tamoxifène provenant des installations de recherche à la suite de son utilisation pour de la recherche fondamentale. Selon les concentrations habituellement utilisées aux fins de recherche, on s'attend à ce que ce ne soit pas une source importante de tamoxifène dans l'eau.

En général, les eaux usées constituent un point d'entrée usuel d'une substance dans l'eau par les effluents des systèmes d'assainissement, ainsi qu'un point d'entrée potentiel dans le sol durant la gestion subséquente des biosolides. Lorsqu'une substance est transférée accidentellement vers les terres, elle peut pénétrer dans les égouts ou les eaux de surface, ou être transférée par le vent ou la pluie vers le sol à proximité. En outre, les sites d'enfouissement peuvent lessiver des substances dans l'eau souterraine (atteignant potentiellement l'eau de surface) ou en rejeter dans l'atmosphère. Enfin, le lixiviat est collecté dans de nombreux sites d'enfouissement au Canada et traité sur place ou à l'extérieur avant d'être rejeté dans les eaux réceptrices.

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6. Concentrations mesurées dans l'environnement

Au Canada, des données sont disponibles pour les concentrations de tamoxifène dans des échantillons recueillis à partir d'une variété d'usines de traitement des eaux usées représentant les systèmes de traitement et les variations géographiques typiques au Canada. Les concentrations de tamoxifène détectées se chiffraient de 5,97 × 10−7 à 1,04 × 10−6 mg/L (de 0,597 à 1,04 ng/L) dans les échantillons d'influents, de 1,30 × 10−6 à 1,73 × 10−6 mg/L (de 1,30 à 1,73 ng/L) dans les échantillons d'effluents, et de 6,66 × 10−3 à 5,08 × 10−3 mg/kg (de 0,666 à 5,08 ng/g) dans les biosolides. Le lixiviat des sites d'enfouissement municipaux rejeté dans le système de traitement des eaux usées a également fait l'objet d'un échantillonnage, et les concentrations de tamoxifène détectées se chiffraient de 1,3 × 10−3 à 4,54 × 10−3 mg/kg (de 1,33 à 4,54 ng/g) (Teslic et Smyth, 2013). Aucune donnée sur les concentrations environnementales des métabolites hydroxylés du tamoxifène n'a été recensée.

Étant donné la portée limitée des renseignements concernant la présence du tamoxifène dans les eaux canadiennes, les concentrations environnementales de la substance ont été estimées à partir des renseignements disponibles, y compris les quantités estimées de la substance, les taux de rejet et la taille des plans d'eau récepteurs, aux fins de l'évaluation des risques écologiques (voir la section « Évaluation de l'exposition de l'environnement »).

Des concentrations de tamoxifène dans les eaux de surface et les eaux usées ont été indiquées dans plusieurs sites en Europe. De plus, dans une étude récente, la présence des métabolites du tamoxifène, l'endoxifène et le 4-hydroxytamoxifène (on n'est pas certain qu'il s'agisse du 4-HT; par conséquent, le nom du métabolite tel qu'il apparaît dans la publication est utilisé) a aussi été relevée dans des échantillons d'eaux usées en Europe (Ferrando-Climent et al., 2013).

Ferrando-Climent et al. (2013) ont recueilli des échantillons d'eaux usées provenant des hôpitaux des villes de Coimbra (Portugal), Valence et Gérone (les deux en Espagne) ainsi que des usines de traitement des eaux usées municipales situées à Gérone et Toulouse (Espagne). Les hôpitaux compris dans l'étude comportaient entre 400 et 1 400 lits. La taille de la population des villes qui figurent dans l'étude était de 145 000 habitants (Gérone) et d'environ 800 000 habitants (Valence).

Le tamoxifène a été détecté dans tous les échantillons d'effluents d'hôpitaux recueillis à des concentrations variant de 2,6 × 10−5 à 1,33 × 10−4 mg/L (de 26,3 à 133,4 ng/L). La substance a également été détectée dans tous les échantillons d'influents des usines de traitement des eaux usées à des concentrations allant de 3,0 × 10−5 à 5,83 × 10−5 mg/L (de 30 à 58,3 ng/L). Les métabolites du tamoxifène, l'endoxifène et le 4-hydroxytamoxifène, ont aussi été relevés dans certains des échantillons d'effluents d'hôpitaux à l'aide de l'outil d'acquisition de données (IDA), une méthode axée sur la recherche de chromatogrammes générés par l'IDA pour les ions moléculaires théoriques des métabolites cibles. Faute de normes concernant les métabolites, les caractéristiques liées au temps de rétention des métabolites ont été utilisées pour confirmer les résultats de l'IDA. La présence de 4-hydroxytamoxifène et d'endoxifène a été décelée dans deux échantillons d'influents d'hôpitaux sur quatre, même si le tamoxifène a été détecté dans tous les échantillons.

Le tamoxifène a été détecté dans les échantillons d'eaux de surface recueillis au Royaume-Uni à partir de certains estuaires (les sites d'échantillonnage étaient situés dans les cours inférieurs de la rivière Tyne, des fleuves Tees, Mersey, Tamise et de l'anse Belfast Lough) à des concentrations allant de moins de 4 × 10−6 à 7,1 × 10−5 mg/L (de inférieur(e) à 4 à 71 ng/L) (Thomas et Hilton 2004). Il a été détecté dans 2 des 45 échantillons recueillis à partir des usines de traitement des eaux usées (à Corby, Great Billing, East Hyde, Harpenden et Ryemeads, environ au sud-est du Royaume-Uni) à des concentrations de 2,0 × 10−5 à 4,0-5 mg/L (de 20 à 40 ng/L), mais n'a pas été détecté dans les échantillons des eaux de surface recueillis en amont ou en aval des usines à une limite de détection de 1,0 × 10−5 mg/L (10 ng/L) (Ashton et al., 2004). Roberts et Thomas (2006) ont rapporté des concentrations environnementales de cette substance légèrement plus élevées, mais comparables, dans les effluents d'eaux usées et les eaux de surface du cours inférieur de la rivière Tyne, au Royaume-Uni. Dans cette étude, les concentrations de tamoxifène variaient de 2,7 × 10−5 à 2,12 × 0-4 mg/L (de 27 à 212 ng/L) dans les eaux de surface (avec une concentration médiane de 5,3 × 10−5 mg/L (53 ng/L) et de 1,46 × 0-4 mg/L à 3,69 × 0-4 mg/L (de 146 à 369 ng/L) dans l'effluent terminal provenant des usines de traitement des eaux usées à Howdon. Zhou et al. (2009) ont recueilli des échantillons provenant de trois usines de traitement des eaux usées situées près de la rivière Ouse, au Royaume-Uni. Les concentrations de tamoxifène mesurées dans les effluents provenant de ces usines variaient de 2,0 × 10−7 à 7,0 × 10−7 mg/L (de 0,2 à 0,7 ng/L), même si les concentrations étaient en dessous de la limite de détection dans les échantillons de l'eau de la rivière recueillis en amont et en aval du site.

En France, on a étudié les rejets dans la rivière le Gardon provenant d'une usine de traitement des eaux usées traditionnelle située à Alès, dans la région du Languedoc-Roussillon, dans le sud (Coetsier et al., 2009). Les concentrations de tamoxifène dans les eaux de surface de la rivière le Gardon variaient d'inférieures à 5,8 × 10−6 à 2,5 × 10−5 mg/L (de inférieur(e) à 5,8 à 25 ng/L), tandis que les concentrations mesurées dans les échantillons d'effluent allaient d'inférieures à 5,8 × 10−6 à 1,02 × 10−4 mg/L (de inférieur(e) à 5,8 à 102 ng/L). Il faut noter que la consommation de tamoxifène en France pour l'année 2006 a été estimée à 335 kg, d'après les quantités de médicaments payés par le système social de santé français et distribués parmi la population française de 62,9 millions d'habitants (Coetsier et al., 2009).

Tauxe-Wuersch et al. (2006) ont mesuré les concentrations de tamoxifène dans 37 échantillons d'hôpitaux et d'eaux usées urbaines à Lausanne et Morges, en Suisse.Le tamoxifène a été détecté dans presque tous les échantillons d'eaux usées brutes entre la limite de détection et la limite de dosage de la méthode utilisée [1,0 × 10−6 et 4,0 × 10−6 mg/L (1 et 4 ng/L)], mais n'a été détecté dans aucun échantillon d'effluents traités. On a indiqué que les ventes de tamoxifène en Suisse s'élèvent à 156 kg par année.

En Espagne, Bueno et al. (2010) ont recueilli des échantillons provenant de 10 différentes rivières dans tout le pays concernant le tamoxifène. Avec une limite de détection de 1,1 × 10−5 mg/L (11 ng/L), le tamoxifène n'a été détecté dans aucun échantillon.

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7. Devenir dans l’environnement

Le modèle de fugacité de niveau III (EQC, 2003) simule la distribution d'une substance dans un environnement hypothétique selon les processus de partage chimique, de réactivité et de transport entre divers milieux. Les valeurs de fraction en masse présentées dans le tableau 3 pour le tamoxifène représentent les effets nets de ces processus dans des conditions de rejets continus lorsqu'un « état stable » hors de l'équilibre est atteint. Étant donné que les résultats du modèle EQC pour les métabolites du tamoxifène étaient très semblables, seul un résumé est fourni pour ces substances afin d'éviter les répétitions. Les intrants utilisés pour le modèle EQC (2003) sont résumés dans Environnement Canada (2014) et indiqués par un astérisque dans les tableaux 2a, 2b et 2c.

D'après les propriétés physiques et chimiques de la forme neutre du tamoxifène (tableau 2a), les résultats de la modélisation de la fugacité de niveau III présentés dans le tableau 3 semblent indiquer que cette substance devrait demeurer dans l'eau, le sol et les sédiments, selon le milieu dans lequel elle est rejetée. Toutefois, la pKa relativement élevée de 8,69 pour le groupe fonctionnel basique indique que 50 % du tamoxifène se trouvera sous sa forme ionisée à un pH de 8,69 (ACD/pKaDB, 2005). Dans les plans d'eau où les valeurs de pH sont normalement observées dans l'environnement (pH entre 6 et 9), environ 33 % (pH de 9) à 100 % (pH de 6) du tamoxifène se trouvera sous sa forme neutre, ce qui indique que l'exposition au tamoxifène en milieu aquatique peut se faire à partir des formes neutres et ionisées. La proportion du tamoxifène dissocié [0,2 % (pH de 6) à 67 % (pH de 9)] indique que le comportement de répartition estimé à l'aide du log D convient à la forme ionisée de la substance (ACD, 2011). Toutefois, le modèle EQC de niveau III ne peut tenir compte du potentiel d'ionisation du tamoxifène dans le milieu aquatique en tant que sel ou de la probabilité que la forme saline soit plus soluble que la forme acide libre (c.-à-d. la forme sans sel). Le modèle ne peut également tenir compte du potentiel de liaison au sol à partir des interactions électrostatiques (échange de cations) ou de liaison aux argiles qui constituent une surface chargée négativement. Par conséquent, le modèle ne peut simuler entièrement le devenir et la répartition du tamoxifène dans l'environnement.

Tableau 3. Résultats de la modélisation de la fugacité de niveau III (EQC, 2003) pour le tamoxifène indiquant le pourcentage de la substance répartie dans chaque milieu
Substance rejetée dans :AirEauSolSédiments
l'air (100 %)22942
l'eau (100 %)Négligeable50Négligeable50
le sol (100 %)NégligeableNégligeable100Négligeable

Si la substance est rejetée dans l'air, une très faible quantité devrait demeurer dans l'air (tableau 3). D'après la valeur modélisée négligeable de sa pression de vapeur (4,62 × 10−6 Pa) et la valeur modélisée de sa constante de la loide Henry (4,55 × 10−5 Pa·m3/mol), le tamoxifènen'est pas volatil. Par conséquent, s'il est rejeté uniquement dans l'air, il devrait se déposer dans le sol à partir de dépôts secs et humides (environ 94 %; voir le tableau 3).

Si le tamoxifène est rejeté dans l'eau, il devrait s'adsorber fortement sur les matières en suspension et les sédiments étant donné la valeur estimée très élevée du log Kco de 6,42 pour la forme neutre. La volatilisation à partir de la surface de l'eau devrait être un processus peu important de son devenir d'après la constante estimée de la loi de Henry. Par conséquent, si l'eau est le milieu récepteur, le tamoxifène devrait demeurer dans l'eau et les sédiments en des proportions sensiblement égales (voir le tableau 3).

Si le tamoxifène est rejeté dans le sol, son adsorption sur place devrait être élevée (c.-à-d. que la substance devrait être immobile) d'après la valeur estimée du log Kcopour la forme neutre. La volatilisation à partir des surfaces de sol humides serait un processus peu important dans le devenir de ces substances d'après la constante estimée de la loi de Henry. La substance ne devrait pas se volatiliser à partir des surfaces de sol sèches d'après sa pression de vapeur. Par conséquent, s'il est rejeté dans le sol, le tamoxifène demeurera principalement dans ce milieu naturel; moins de 1 % sera transporté dans l'eau et les sédiments, et des quantités négligeables se répartiront dans l'air, tel que cela est illustré par les résultats du modèle de fugacité de niveau III (voir le tableau 3).

Les résultats du modèle EQC pour les métabolites hydroxylés du tamoxifène générés à l'aide de leurs propriétés physiques et chimiques modélisées respectives indiquent que les métabolites 4-HT et endoxifène devraient aussi être répartis d'une manière semblable à celle du composé d'origine, le tamoxifène.  

7.1 Persistance dans l'environnement

Afin de fournir les meilleures données possible selon la méthode du poids de la preuve pour déterminer la persistance du tamoxifène, des données empiriques et modélisées ont été prises en compte. Les estimations du modèle de persistance du tamoxifène sont strictement fondées sur la structure et ne devraient pas être influencées par la spéciation chimique. Cette dernière peut toutefois avoir une incidence sur la biodisponibilité pour la biodégradation. Ce fait n'a pas été pris en compte dans les estimations du modèle pour la biodégradation.

7.1.1 Données empiriques

Même si les produits pharmaceutiques peuvent être dégradés par les processus biotiques ou abiotiques, ils peuvent agir en tant que composés quasi persistants (également appelés pseudo-persistants) simplement en raison de leur rejet continuel dans les eaux de surface par les effluents des usines de traitement des eaux usées, ce qui peut occasionner une exposition sur plusieurs générations pour les organismes résidents (Daughton et Ternes, 1999; Ferrari et al., 2003). Par conséquent, le milieu aquatique est d'une importance capitale pour l'évaluation de la persistance dans l'environnement des substances pharmaceutiques comme le tamoxifène. Il faut connaître les processus physiques, biologiques et chimiques, tels que l'adsorption, la dégradation, la photolyse et l'hydrolyse, ainsi que de la présence possible de dérivés dans l'environnement (y compris les métabolites), pour comprendre le devenir, les effets et les risques associés à la présence du tamoxifène dans le milieu aquatique.

À ce jour, peu d'études ont traité le potentiel de dégradation du tamoxifène dans l'eau. Les processus de dégradation dans l'eau étudiés comprennent la photolyse (DellaGreca et al., 2007) et l'oxydation radiolytique (Leguéné et al., 2001). De plus, des études sur la dégradation du tamoxifène par les microbes ont aussi été effectuées (El-Sharkawy et Abul-Hajj, 1987; El-Sharkawy, 1991).

Le tamoxifène est photosensible. Il présente une large bande d'absorption des rayons ultraviolets à une longueur d'onde de 277 nm et une queue à une longueur d'onde supérieure à 310 nm (DellaGreca et al., 2007). De plus, les monographies de produits indiquent que les produits pharmaceutiques contenant du tamoxifène doivent être protégés de la lumière durant l'entreposage (BDPP, 2010). L'irradiation du tamoxifène dans l'eau par la lumière du soleil, un simulateur solaire et une lampe à rayonnement ultraviolet dans des conditions proches des conditions naturelles a été étudiée par DellaGreca et al. (2007). Les effets du pH ainsi que des photosensibilisants naturels, y compris l'acide humique et le nitrate, sur la vitesse de dégradation du tamoxifène ont aussi été étudiés à l'aide de l'irradiation par simulateur solaire (DellaGreca et al., 2007). Une photooxygénation sensibilisée au bleu de méthylène du tamoxifène a également été menée (Foote et al., 1995). Dans tous les scénarios expérimentaux, les principaux produits dérivés de la photolyse du tamoxifène dans l'eau ont été déterminés après évaporation de l'eau des échantillons utilisés pour les essais et analyse de la composition des résidus par une chromatographie sur couche mince et une spectroscopie par résonance magnétique nucléaire.

Les expériences ont montré que le tamoxifène a été récupéré inchangé en le tenant à l'abri de la lumière dans une solution aqueuse pendant 30 jours. L'irradiation du tamoxifène par un simulateur solaire pendant 80 heures a généré les produits de dégradation stables suivants : des quantités infimes de l'isomère cis du tamoxifène et deux phénanthrènes à un rendement d'environ 2 % et 90 % du composé d'origine du tamoxifène inchangé. Des expériences similaires sur une période de 80 heures ont été menées avec du nitrate et de l'acide humique, à des pH de 4 et 9. Le tamoxifène est demeuré inchangé en présence du nitrate et de l'acide humique, à un pH de 9. À un pH de 4, 70 % du tamoxifène est demeuré inchangé, l'isomère cis a été déterminé à environ 4 % et un mélange contenant deux phénanthrènes a été déterminé à environ 8 %. L'augmentation de la vitesse de dégradation à un pH acide était probablement attribuable à une plus grande solubilité dans l'eau de la forme protonée du médicament par rapport à la forme neutre. Des dispersions du tamoxifène ont été exposées à la lumière du soleil pendant un mois à un pH de 4. Les photoproduits du tamoxifène ont été déterminés comme suit : 50 % du composé d'origine du tamoxifène, 10 % d'une fraction polaire complexe contenant de l'acide benzoïque, 4 % de l'isomère cis du tamoxifène et des quantités infimes de deux phénanthrènes et d'une cétone. Des solutions de tamoxifène à un pH de 2 saturées à l'argon ou à l'oxygène ont été irradiées par une lampe à rayonnement ultraviolet pendant 7 heures. Les résidus obtenus à partir de l'irradiation sous une atmosphère d'oxygène étaient les suivants : 23 % du composé d'origine du tamoxifène, 23 % des deux phénanthrènes, 9 % de cétone et 2 % de l'isomère cis du tamoxifène. À la suite d'une irradiation sous une atmosphère d'argon, les photoproduits étaient les suivants : 47 % du composé d'origine du tamoxifène, 36 % de l'isomère cis et des quantités infimes de deux phénanthrènes (DellaGreca et al., 2007).

L'irradiation par simulateur solaire des dispersions aqueuses du tamoxifène menée pendant 57 heures en présence de bleu de méthylène sous une atmosphère d'oxygène a généré 85 % du composé d'origine du tamoxifène, 6 % d'une cétone ainsi que des produits non déterminés mineurs. Le bleu de méthylène est connu pour être un sensibilisant efficace pour l'oxygène singulet, ce qui accroît la liaison double C=C menant aux dioxétanes et, en présence des hydrogènes allyliques, donne une réaction de type ène qui conduit aux hydroperoxydes allyliques (Foote et al., 1995). Les auteurs ont indiqué que cette réaction se produit très lentement (Foote et al., 1995).

Dans l'ensemble, les produits de dégradation du tamoxifène formés par des réactions photo-induites comprennent l'isomère cis, les phénanthrènes et les cétones. L'isomérisation, la cyclisation et, dans une certaine mesure, la photooxygénation étaient les principales réactions photo-induites du tamoxifène. Toutefois, en général, ces réactions se produisent très lentement lorsque les conditions expérimentales reproduisent fidèlement les conditions naturelles. Au plus, environ 50 % du tamoxifène a été converti en photoproduits pendant la période d'exposition allant jusqu'à un mois. Il convient de noter que si l'on tient compte de la turbidité et de la profondeur de l'eau, la photodégradation est alors limitée.

Dans une autre étude, les propriétés antioxydantes du tamoxifène ont été étudiées in vitro par Leguéné et al. (2001). L'étude a porté en particulier sur la capacité du tamoxifène d'extraire les radicaux libres OH et HO2 qui sont produits par la radiolyse de l'eau. Des solutions aqueuses de tamoxifène ont été irradiées aux rayons gamma dans des conditions acides aérées. Le tamoxifène a réagi quantitativement avec les radicaux libres OH, mais pas avec les radicaux libres HO2, dans les conditions expérimentales (Leguéné et al., 2001). De plus, les métabolites du tamoxifène découlant des transformations fongiques et microbiennes ont été déterminés (El-Sharkawy et Abul-Hajj, 1987; El-Sharkawy, 1991). On a indiqué que certains microbes présentent l'ensemble du métabolisme des médicaments observé chez les mammifères (El-Sharkawy et Abul-Hajj, 1987). On a découvert que le tamoxifène était généralement résistant au métabolisme microbien et fongique et que seules quelques espèces étaient en mesure de métaboliser cette substance. Dans l'étude d'El-Sharkawy (1991), 48 espèces microbiennes représentant 20 genres ont été étudiées. Le tamoxifène a été métabolisé en desméthyltamoxifène et en N-oxyde de tamoxifène par huit espèces (Cunninghamella blakesleeana, C. bainieri, C. echinulata, Caenorhabditis elegans, Mucor ramannianus, Beauveria bassiana, Curvularia lunata, Rhizopus stolonifer), tandis qu'une seule espèce (Streptomyces rimosus) a été en mesure de biotransformer le tamoxifène en 4­HT. Dans l'étude d'El-Sharkawy et Abul-Hajj (1987), 96 espèces fongiques ont été examinées et seulement une espèce (Gliocladium roseum) a été en mesure de métaboliser le tamoxifène. Les produits de biotransformation résultants obtenus étaient les métabolites N-oxyde et N-déméthyl. Selon les résultats des études sur la transformation microbienne et fongique (El-Sharkawy et Abul-Hajj, 1987; El-Sharkawy, 1991), que le tamoxifène était très résistant à la transformation métabolique par une multitude de champignons et de microbes.

7.1.2 Résultats de la modélisation

En raison du peu de données expérimentales sur la dégradation du tamoxifène, une méthode du poids de la preuve reposant sur des RQSA (Environnement Canada, 2007) a été utilisée avec les modèles de dégradation indiqués dans le tableau 4a. Étant donné l'importance écologique du milieu aquatique, le fait que la plupart des modèles disponibles s'appliquent à l'eau et que le tamoxifène devrait être libéré exclusivement dans ce milieu, on a principalement étudié la biodégradation dans l'eau. Le tamoxifène contient des groupes fonctionnels pouvant subir une hydrolyse. Le tableau 4a résume les résultats de la dégradation dans divers milieux naturels, obtenus à partir des modèles RQSA disponibles.

Une méthode du poids de la preuve fondée sur les RQSA a aussi été appliquée aux métabolites du tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène. Les résultats de l'utilisation des modèles de dégradation disponibles sont présentés dans les tableaux 4b et 4c pour le 4-HT et l'endoxifène, respectivement.

Le tamoxifène et ses métabolites hydroxylés, le 4-HT et l'endoxifène, présentent de courtes demi-vies prévues par oxydation atmosphérique de 0,04 jour et des demi-vies de réaction avec l'ozone de 0,001 jour. Par conséquent, ils ne sont pas considérés comme étant persistants dans l'air comme leur demi-vie résultant des réactions avec les radicaux hydroxyles, la photolyse et potentiellement avec l'ozone est de moins de deux jours.

Il était impossible de prévoir les demi-vies par hydrolyse dans l'eau pour le tamoxifène, le 4-HT ou l'endoxifène, étant donné que le modèle HYDROWIN (2008) n'estime pas les constantes du taux d'hydrolyse pour ces types de structures.

Collectivement, les résultats du modèle de biodégradation ultime pour le tamoxifène laissent supposer un très lent taux de biodégradation dans l'eau. En revanche, le résultat de la biodégradation primaire (sous-modèle BIOWIN 4) de 3,1 pour le tamoxifène se situe juste au-dessus du seuil prudent recommandé de 3,0, adapté pour l'indication d'une vitesse de biodégradation plus rapide (Aronson et al., 2006). Toutefois, selon l'ensemble des données modélisées et le poids de l'inférence donné aux résultats obtenus à l'aide des modèles de biodégradation ultime (sous-modèles BIOWIN 3, 5 et 6; TOPKAT et CATABOL), on considère que les données modélisées sur la biodégradation du tamoxifène indiquent des vitesses de biodégradation lentes dans l'eau. Selon les résultats du modèle de biodégradation ultime, la demi-vie du tamoxifène devrait être égale ou supérieure à 182 jours dans ce milieu (voir le tableau 4a).

De même, pour le 4-HT et l'endoxifène, les résultats du modèle de biodégradation ultime laissent aussi supposer que ces substances se biodégradent lentement dans l'eau, mais les résultats de la biodégradation primaire (à partir du sous-modèle BIOWIN 4) indiquent un taux de biodégradation plus rapide. En tenant compte de l'uniformité des résultats de la biodégradation provenant des modèles de biodégradation ultime qui laissent supposer une vitesse de biodégradation lente (particulièrement TOPKAT, CATABOL et les sous-modèles BIOWIN 5 et 6) et du poids de la preuve obtenu à partir de ces résultats, on considère que le 4-HT et l'endoxifène se biodégradent lentement dans l'eau. Par conséquent, les demi-vies prévues du 4-HT et de l'endoxifène dans l'eau devraient être égales ou supérieures à 182 jours (voir les tableaux 4b et c).

Tableau 4a. Données modélisées sur la dégradation du tamoxifène
Processus du devenirModèle et base du modèleRésultat et prévision du modèleDemi-vie extrapolée (jours)
Oxydation atmosphériqueAOPWIN, 2008Note de bas de page Tableau 4a[a] t½ = 0,04 jourinférieur(e) à 2
Réaction avec l'ozoneAOPWIN, 2008[a]t½ = 0,001 jourinférieur(e) à 2
HydrolyseHYDROWIN, 2008[a]s.o.Note de bas de page Tableau 4a[b]s.o.
Biodégradation primaire (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 4 : enquête d'expert
(résultats qualitatifs)
3,1Note de bas de page Tableau 4a[c]
 « se biodégrade rapidement »
inférieur(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 3 : enquête d'expert
(résultats qualitatifs)
2,1[c]
 « se biodégrade lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 5 :
MITI, probabilité linéaire
- 0,018Note de bas de page Tableau 4a[d]
 « se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 6 :
MITI, probabilité non linéaire
0,009[d]
 « se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)TOPKAT, 2004
Probabilité
0[d]
« se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)CATABOL, c2004-2008
% DBO
% DBO = 0,07
« se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182

Abréviations :
DBO : demande biologique en oxygène;
MITI : Ministère du Commerce international et de l'Industrie (Japon);
t½ : demi-vie.

Note de bas de page Tableau 4a a

EPI Suite (2008).

Retour à la note de page Tableau 4a[a]

Note de bas de page Tableau 4a b

Le modèle ne précise pas d'estimation pour ce type de structure.

Retour à la note de page Tableau 4a[b]

Note de bas de page Tableau 4a c

Le résultat s’exprime par une valeur numérique de 0 à 5.

Retour à la note de page Tableau 4a[c]

Note de bas de page Tableau 4a d

Le résultat s'exprime par un taux de probabilité.

Retour à la note de page Tableau 4a[d]

Tableau 4b. Données modélisées sur la dégradation du 4-hydroxytamoxifène (4-HT), un métabolite du tamoxifène
Processus du devenirModèle et base du modèleRésultat et prévision du modèleDemi-vie extrapolée (jours)
Oxydation atmosphériqueAOPWIN, 2008Note de bas de page Tableau 4b[a] t½ = 0,04 jourinférieur(e) à 2
Réaction avec l'ozoneAOPWIN, 2008[a]t½ = 0,001 jourinférieur(e) à 2
HydrolyseHYDROWIN 2008[a]s.o.Note de bas de page Tableau 4b[b]s.o.
Biodégradation primaire (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 4 : enquête d'expert
(résultats qualitatifs)
3,1Note de bas de page Tableau 4b[c]
 « se biodégrade rapidement »
inférieur(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 3 : enquête d'expert
(résultats qualitatifs)
2,1[c]
 « se biodégrade lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 5 :
MITI, probabilité linéaire
- 0,0098Note de bas de page Tableau 4b[d]
 « se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 6 :
MITI, probabilité non linéaire
0,008[d]
 « se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)TOPKAT, 2004
Probabilité
0[d]
« se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)CATABOL, c2004-2008
% DBO
% DBO = 0,07
« se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182

Abréviations :
DBO : demande biologique en oxygène;
MITI : Ministère du Commerce international et de l'Industrie (Japon);
t½ : demi-vie.

Note de bas de page Tableau 4b a

EPI Suite (2008).

Retour à la note de page Tableau 4b[a]

Note de bas de page Tableau 4b b

Le modèle ne précise pas d'estimation pour ce type de structure.

Retour à la note de page Tableau 4b[b]

Note de bas de page Tableau 4b c

Le résultat s’exprime par une valeur numérique de 0 à 5.

Retour à la note de page Tableau 4b[c]

Note de bas de page Tableau 4b d

Le résultat s’exprime par un taux de probabilité.

Retour à la note de page Tableau 4b[d]

Tableau 4c. Données modélisées sur la dégradation de l'endoxifène, un métabolite du tamoxifène
Processus du devenirModèle et base du modèleRésultat et prévision du modèleDemi-vie extrapolée (jours)
Oxydation atmosphériqueAOPWIN, 2008Note de bas de page Tableau 4c[a] t½ = 0,04 jourinférieur(e) à 2
Réaction avec l'ozoneAOPWIN, 2008[a]t½ = 0,001 jourinférieur(e) à 2
HydrolyseHYDROWIN, 2008[a]s.o.Note de bas de page Tableau 4c[b]s.o.
Biodégradation primaire (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 4 : enquête d'expert
(résultats qualitatifs)
3,5Note de bas de page Tableau 4c[c]
 « Se biodégrade rapidement »
inférieur(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 3 : enquête d'expert
(résultats qualitatifs)
2,4[c]
 « peut se biodégrader rapidement »
inférieur(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 5 :
Probabilité linéaire MITI
0,15Note de bas de page Tableau 4c[d]
 « se biodégrade lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2010[a]
Sous-modèle 6 :
MITI, probabilité non linéaire
0,021[d]
 « se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)TOPKAT, 2004
Probabilité
0[d]
« se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Biodégradation ultime (aérobie)CATABOL, c2004-2008
% DBO
% DBO = 0,08
« se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à 182
Note de bas de page Tableau 4c a

EPI Suite (2008).

Retour à la note de page Tableau 4c[a]

Note de bas de page Tableau 4c b

Le modèle ne précise pas d'estimation pour ce type de structure.

Retour à la note de page Tableau 4c[b]

Note de bas de page Tableau 4c c

Le résultat s’exprime par une valeur numérique de 0 à 5.

Retour à la note de page Tableau 4c[c]

Note de bas de page Tableau 4c d

Le résultat s’exprime par un taux de probabilité.

Retour à la note de page Tableau 4c[d]

Finalement, selon un rapport d'extrapolation de 1:1:4 pour les demi-vies de biodégradation dans l'eau, le sol et les sédiments (Boethling et al., 1995), la demi-vie dans le sol est aussi égale ou supérieure à 182 jours, tandis que la demi-vie dans les sédiments est égale ou supérieure à 365 jours. C'est donc dire que le tamoxifène ainsi que le 4-HT et l'endoxifène devraient être persistants dans le sol et les sédiments.

D'après les données empiriques, et en particulier les preuves de la photodégradation lente du tamoxifène dans les systèmes aqueux décrites par DellaGreca et al. (2007) ainsi que les données modélisées pour le tamoxifène et ses métabolites hydroxylés, le 4-HT et l'endoxifène, on conclut que le tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène sont persistants dans l'eau, le sol et les sédiments (demi-vies dans le sol et l'eau égales ou supérieures à 182 jours et demi-vie dans les sédiments égale ou supérieure à 365 jours), mais ne sont pas persistants dans l'air (demi-vie dans l'air égale ou inférieure à 2 jours).

7.2 Potentiel de bioaccumulation

La valeur modélisée élevée du log Koe de 6,3 pour le tamoxifène semble indiquer que la forme neutre de cette substance pourrait avoir un potentiel de bioaccumulation dans le biote (voir le tableau 2a). La valeur expérimentale du log D de 4,51 pour la fraction ionisée du tamoxifène laisse supposer un potentiel de bioaccumulation dans le biote moins élevé. Toutefois, l'utilisation isolée du coefficient de partage n'est pas considérée comme une preuve suffisante pour déterminer le potentiel de bioaccumulation, étant donné qu'il ne tient pas compte des paramètres physiologiques comme le métabolisme.

7.2.1 Métabolisme

Le tamoxifène est largement métabolisé par le système d'enzymes du cytochrome P-450 (Kisanga et al., 2005), un système d'enzymes très bien conservé parmi les vertébrés et les invertébrés qui catalyse l'oxydation des substances organiques. Il existe de faibles différences dans les enzymes du cytochrome P-450 parmi les espèces, lesquelles se traduisent par des différences dans le métabolisme des médicaments, y compris la spécificité du substrat et l'activité catalytique (Martignoni, 2006). Par exemple, les taux d'absorption du tamoxifène par voie orale se sont révélés être supérieurs chez les poissons que chez les rats, et le 4-HT s'est révélé être le métabolite dominant du tamoxifène chez les poissons, tandis que chez les rats, le métabolite N-desméthyltamoxifène était prédominant (Mills et al., date inconnue).

7.2.2 Estimation du bioconcentration (FBC) et du bioaccumulation (FBA)

Puisque aucune donnée expérimentale n’est disponible sur les facteurs de bioaccumulation (FBA) ou de bioconcentration (FBC) pour le tamoxifène, on a effectué des prévisions au moyen des modèles de FBA et de FBC disponibles, comme l’indiquent les tableaux 5a, 5b et 5c.

La modélisation cinétique du bilan massique est en principe la méthode de prévision la plus fiable pour déterminer le potentiel de bioaccumulation, car elle permet une correction du métabolisme dans la mesure où le log Koe de la substance se trouve dans le domaine du log Koe du modèle. Ainsi, le calcul des FBA est la mesure préconisée pour évaluer le potentiel de bioaccumulation des substances.

Étant donné que le tamoxifène peut s'ioniser, les valeurs du log D (pour la forme ionisée) ainsi que celles du log Koe (pour la forme neutre) ont été utilisées en tant que données d'entrée du modèle BCFBAF (2008). Des estimations du FBC et du FBA, corrigées en fonction d'une biotransformation potentielle, ont été produites à l'aide des modèles BCFBAF (2008) (dans EPI Suite, 2008) et CPOP (2008). Les constantes de vitesse de métabolisation (kM) ont été calculées à partir des relations structure-activité décrites plus en détail dans Arnot et al. (2008a; 2008b; 2009). Les valeurs modélisées du FBC et du FBA corrigées pour tenir compte du métabolisme sont présentées dans le tableau 5a pour le tamoxifène. En ce qui concerne les métabolites du tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène, les valeurs modélisées du FBC et du FBA, qui ont été corrigées pour tenir compte du métabolisme, sont présentées dans les tableaux 5b et 5c, respectivement.

Tableau 5a. Résumé des données modélisées sur la bioaccumulation du tamoxifène (formes neutre et ionisée)
Organisme d'essaiModèle et base du modèleParamètreValeur en poids humide (L/kg)kM (/jour)Référence
PoissonBCFBAF – Sous-modèle 2 (bilan massique) Log D = 4,51FBCNote de bas de page Tableau 5a[a]5380,16BCFBAF, 2008
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 3 (bilan massique de Gobas)
Log D = 4,51
FBA[a]5520,16BCFBAF, 2008
PoissonBFCmax avec facteurs d'atténuation
Log D = 4,51
FBCNote de bas de page Tableau 5a[b]610,03CPOP, 2008
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 2 (bilan massique)
Log Koe = 6,3
FBC[a]1 6950,16BCFBAF, 2008
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 3 (bilan massique de Gobas)
Log Koe = 6,3
FBA[a]10 6400,16BCFBAF, 2008
PoissonBFCmax avec facteurs d'atténuation
Log Koe = 6,3
FBC[b]5870,03CPOP, 2008

Abréviations :
FBA : facteur de bioaccumulation;
FBC : facteur de bioconcentration;
kM : constante de vitesse de métabolisation.

Note de bas de page Tableau 5a a

Résultats générés à l'aide du poids, des lipides et de la température pour un poisson de niveau trophique intermédiaire.

Retour à la note de page Tableau 5a[a]

Note de bas de page Tableau 5a b

Les facteurs d'atténuation possibles comprennent l'ionisation, la taille moléculaire, le métabolisme et la solubilité dans l'eau.

Retour à la note de page Tableau 5a[b]

Tableau 5b. Résumé des données modélisées sur la bioaccumulation du 4-HT, un métabolite du tamoxifène
Organisme d'essaiModèle et base du modèleParamètreValeur en poids humide (L/kg)kM (/jour)Référence
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 2 : bilan massique
FBC2991,01BCFBAF, 2008
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 3 :
bilan massique de Gobas
FBA3021,01BCFBAF, 2008
Tableau 5c. Résumé des données modélisées sur la bioaccumulation de l'endoxifène, un métabolite du tamoxifène
Organisme d'essaiModèle et base du modèleParamètreValeur en poids humide (L/kg)kM (/jour)Référence
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 2 : bilan massique
FBC3280,15BCFBAF, 2008
PoissonBCFBAF
Sous-modèle 3 :
bilan massique de Gobas
FBA3330,15BCFBAF, 2008

Les résultats de bioaccumulation modélisés pour le 4-HT et l'endoxifène indiquent aussi que ces substances n'ont pas un potentiel élevé de bioaccumulation chez les poissons. Les valeurs estimées du FBC et du FBA, corrigées pour tenir compte du métabolisme, étaient légèrement plus basses que les valeurs estimées du FBC et du FBA pour le tamoxifène provenant des mêmes modèles (c.-à-d. les sous-modèles 2 et 3 BCFBAF, 2008), et bien en dessous de 5 000. Pour la forme neutre du tamoxifène, les valeurs du FBC estimées indiquent un faible potentiel de bioconcentration, et les valeurs du FBA estimées à partir du modèle BCFBAF (2008) révèlent un potentiel élevé de bioaccumulation. Il existe toutefois un niveau d'incertitude élevé dans les valeurs estimées de la kM pour les formes neutre et ionisée, étant donné le manque de structures chimiques semblables à celles des substances pharmaceutiques comme le tamoxifène dans les ensembles d'étalonnage des modèles tels que le BCFBAF (2008).

Les résultats de bioaccumulation modélisés pour le 4-HT et l'endoxifène indiquent aussi que ces substances n'ont pas un potentiel élevé de bioaccumulation chez les poissons.Les résultats de bioaccumulation modélisés pour le 4-HT et l'endoxifène indiquent aussi que ces substances n'ont pas un potentiel élevé de bioaccumulation chez les poissons. Les valeurs estimées du FBC et du FBA, corrigées pour tenir compte du métabolisme, étaient légèrement plus basses que les valeurs estimées du FBC et du FBA pour le tamoxifène provenant des mêmes modèles (c.-à-d. les sous-modèles 2 et 3 BCFBAF, 2008), et bien en dessous de 5 000.

Les données sur la taille moléculaire et les diamètres transversaux sont également utiles pour tirer des conclusions sur le potentiel de bioaccumulation suivant la méthode du poids de la preuve.Les données sur la taille moléculaire et les diamètres transversaux sont également utiles pour tirer des conclusions sur le potentiel de bioaccumulation suivant la méthode du poids de la preuve. Des analyses faisant le lien entre les données de FBC chez les poissons et les paramètres de taille moléculaire (Dimitrov et al., 2002, 2005; Sakuratani et al., 2008), laissent entendre que la probabilité qu'une molécule traverse des membranes cellulaires à la suite d'une diffusion passive diminue de façon importante avec l'augmentation du diamètre transversal maximal (Dmax). La probabilité qu'une diffusion passive se produise diminue de façon notable lorsque le diamètre transversal est supérieur à environ 1,5 nm et de façon encore plus significative dans le cas des molécules ayant un diamètre transversal supérieur à 1,7 nm.La probabilité qu'une diffusion passive se produise diminue de façon notable lorsque le diamètre transversal est supérieur à environ 1,5 nm et de façon encore plus significative dans le cas des molécules ayant un diamètre transversal supérieur à 1,7 nm. On a observé que les substances qui ne présentent pas un potentiel de bioconcentration très élevé ont souvent un Dmax supérieur à 2,0 nm et un diamètre effectif (Deff) supérieur à 1,1 nm. D'après l'analyse tridimensionnelle de conformères calculés à l'aide du modèle FBCmax avec facteurs d'atténuation (Dimitrov et al.,2005), les diamètres maximums (Dmax) pour la forme ionisée du tamoxifène varient de 1,51 à 1,91 nm et les diamètres maximums (Dmax) pour la forme neutre du tamoxifène varient de 1,62 à 1,91 nm.D'après l'analyse tridimensionnelle de conformères calculés à l'aide du modèle BCFmax avec facteurs d'atténuation (Dimitrov et al., 2005), Dmax pour la forme ionisée du tamoxifène varient de 1,51 à 1,91 nm et ceux pour la forme neutre du tamoxifène varient de 1,62 à 1,91 nm. Ces valeurs laissent supposer que les deux formes du tamoxifène peuvent connaître une absorption limitée découlant d'effets stériques à la surface des branchies.

Le poids de la preuve disponible indique que le tamoxifène ainsi que ses métabolites, le 4-HT et l'endoxifène, ne devraient pas se bioaccumuler de façon importante dans le biote.La majorité des données disponibles indiquent que le tamoxifène ainsi que ses métabolites, le 4-HT et l'endoxifène, ne devraient pas se bioaccumuler de façon importante dans le biote. Les résultats modélisés laissent supposer que ces substances, particulièrement sous la forme ionisée, sont caractérisées par de faibles valeurs du FBC et FBA. De plus, ces substances sont peu solubles dans l'eau, ce qui peut limiter leur disponibilité pour l'absorption dans l'eau. On a déterminé que le tamoxifène possède un diamètre transversal relativement important, ce qui peut restreindre davantage son absorption par les branchies en raison de l'encombrement stérique. Le tamoxifène devrait également avoir un potentiel élevé de métabolisation par les poissons. Par conséquent, d'après les données disponibles, on conclut que le tamoxifène et ses métabolites hydroxylés, le 4-HT et l'endoxifène, présentent un faible potentiel de bioaccumulation.Par conséquent, d'après les données disponibles, on a conclu que le tamoxifène et ses métabolites hydroxylés, le 4 HT et l'endoxifène, ne répondent pas aux critères de bioaccumulation.

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8. Potentiel d’effets nocifs sur l’environnement

8.1 Évaluation des effets sur l’environnement

Le tamoxifène ainsi que ses métabolites hydroxylés ne devraient pas être rejetés de quelque façon que ce soit dans des milieux naturels autres que l'eau. Néanmoins, selon leurs propriétés physiques et chimiques modélisées (voir les tableaux 2a, 2b et 2c) et les résultats de la modélisation de la fugacité (voir le tableau 3), le tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène pourraient se répartir dans les sédiments. Aucune étude sur les effets écologiques dans les sédiments n'a été trouvée pour ces composés.

Afin de fournir le meilleur poids de la preuve possible pour évaluer les effets écologiques du tamoxifène et de ses métabolites, des données empiriques ont été prises en compte. Étant donné que le tamoxifène à l'eau provient principalement des formulations pharmaceutiques à base de citrate de tamoxifène puisqu'elles sont ingérées et excrétées dans les eaux usées par les humains, on a jugé pertinent d'évaluer les effets du citrate de tamoxifène chez les poissons. D'après le profil de toxicité de l'acide citrique (OCDE, 2001), on s'attend à ce que la fraction du citrate associée au tamoxifène ait des effets écotoxicologiques négligeables sur les organismes aquatiques.

On a indiqué que 15,2 mg de citrate de tamoxifène en comprimés équivalent à 10 mg de tamoxifène (Drug Infonet, c1996-2005). Par conséquent, pour illustrer les concentrations d'exposition et les effets de l'ingrédient actif du tamoxifène, un facteur de 0,66 est appliqué aux concentrations d'exposition et aux paramètres écologiques obtenus lors de l'utilisation du citrate de tamoxifène [c.-à-d. paramètres provenant des études non publiées de AstraZeneca rapportés dans Williams et al., 2007; Knacker et al., 2010].

8.1.1 Toxicité du tamoxifène pour les organismes aquatiques

Les études évaluant la toxicité du tamoxifène sur les invertébrés et les vertébrés aquatiques, y compris les crustacés, les espèces de rotifères, les poissons et les grenouilles, ainsi que les essais cytotoxiques in vitrosur les lignées cellulaires de poisson sont présentés dans le tableau 6a et décrits ci-dessous. Étant donné que le tamoxifène n'est pas facilement soluble dans l'eau (la solubilité est inférieure à 0,5 mg/L; CEREP, c2010b), les solvants de support, tels que l'acétone, le triéthylèneglycol (trigol) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO), sont habituellement utilisés pour fabriquer des solutions mères expérimentales. Des solvants témoins adéquats ont été incorporés aux plans d'étude. Le tamoxifène est une substance qui agit sur le système endocrinien; par conséquent, les effets observés chez les organismes pélagiques sont, par nature, des perturbations endocriniennes, plus particulièrement dans les études menées sur des vertébrés où le mode d'action œstrogénique du tamoxifène devient évident. Il convient de noter la modification du rapport de masculinité observée dans les populations de poissons exposées au tamoxifène (Van der Ven et al., 2007; Knacker et al., 2010; Liu et al., 2010; Singh, 2013), et la modification des niveaux d'expression de la gonadotrophine chez des grenouilles femelles (Urbatzka et al., 2006; 2007).

La toxicité du tamoxifène et de ses dérivés photochimiques sur les invertébrés aquatiques a été étudiée par DellaGreca et al. (2007). Les produits du tamoxifène dérivés dans l'eau à partir de l'exposition à la lumière du soleil ont été déterminés, et leur toxicité aiguë et chronique ont été évaluées à l'aide du rotifère Brachionus calyciflorus, et de trois crustacés, soit Thamnocephalus platyurus, Daphnia magna et Ceriodaphnia dubia. L'irradiation du tamoxifène par un simulateur solaire et la lumière du soleil a généré cinq produits stables : un isomère cis (produit 1), deux phénanthrènes (produits 2 et 3), une cétone (produit 4) et de l'acide benzoïque.

Des essais biologiques de toxicité aiguë sur 24 heures ont été effectués sur le B. calyciflorus et le T. platyurus pour évaluer la mortalité (c.-à-d. la valeur de CL50) et sur le D. magna pour évaluer l'immobilisation (c.-à-d. la valeur de CE50) à partir de l'exposition au tamoxifène et à ses dérivés photochimiques. À la suite de l'exposition au tamoxifène, les valeurs de CL50 aiguë pour le B. calyciflorus et le T. platyurus étaient de 0,97 et de 0,40 mg/L, respectivement, et la valeur de CE50 aiguë pour le D. magna était de 1,53 mg/L. L'exposition aux produits de la photodégradation du tamoxifène (c.-à-d. les produits 1 à 4) a donné des valeurs de CL50 variant de 0,95 à 1,31 mg/L pour le B. calyciflorus et de 0,47 à 1,59 mg/L pour le T. platyurus et une valeur de CE50 variant de 1,74 à 3,27 mg/L pour les produits 1 à 3 chez le D. magna. De plus, aucun effet n’était indiqué pour le produit 4 à des concentrations d'exposition allant jusqu'à 5 mg/L.

Des essais chroniques pour établir les valeurs de CE50 pour le tamoxifène et ses produits de photodégradation ont aussi été menés chez le B. calyciflorus et le C. dubia sur 48 heures et sur 7 jours, respectivement. Les valeurs de CE50découlant de l'exposition au tamoxifène étaient de 0,25 mg/L pour le B.calyciflorus et de 8,1 × 10−4 mg/L pour le C. dubia. De plus, les valeurs de CE50 établies à partir de l'exposition aux produits 1 à 4 variaient de 0,123 à 0,26 mg/L pour le B. calyciflorus et de 4,1 × 10−4à 9,6 × 10−3 mg/L pour le C. dubia, ce qui indique une toxicité des produits de photodégradation équivalente ou plus élevée que celle du composé d'origine. Les produits de photodégradation du tamoxifène étudiés lors des essais de toxicité chronique ont révélé des effets plus importants sur les C. dubia et un potentiel toxique plus élevé de trois ordres de grandeur par rapport à ce qui avait été établi dans les essais de toxicité aiguë pour les espèces apparentées des D. magna. Le C. dubia était aussi le plus sensible au tamoxifène non dégradé dans les essais d'exposition chronique. Dans l'ensemble, les conclusions de DellaGreca et al. (2007) ont indiqué que l'exposition au tamoxifène et à ses produits de photodégradation dans l'eau présentait un danger pour les invertébrés aquatiques, particulièrement dans les scénarios d'exposition chronique ou à plus long terme.

La toxicité du tamoxifène a aussi été étudiée chez le crustacé marin Acartia tonsa durant les premiers stades du développement des larves connus sous le nom de protopléons (Andersen et al., 2001; Hilton et al., 2003). Les larves A. tonsa ayant une morphologie juvénile sont appelées nauplius, tandis que les larves possédant une morphologie adulte sont dites copépodites. Ces différences dans la morphologie permettent de tester les effets chimiques sur la croissance et le développement en ayant comme paramètre d'essai la fraction des juvéniles qui se développent en copépodites dans un délai donné. L'effet du tamoxifène a été évalué dans un essai semistatique couvrant la période de développement à partir de l'œuf jusqu'à ce qu'environ 50 % des larves du groupe témoin aient atteint le stade copépodite. On a observé que le tamoxifène inhibe le développement du A. tonsa à de faibles concentrations d'exposition. Les valeurs de CE50et de CE10 indiquées à la suite d'un essai de toxicité chronique sur cinq jours étaient de 0,049 et de 0,0087 mg/L, respectivement.

Des études sur le cycle de vie partiel et complet relatives aux effets du citrate de tamoxifène sur la reproduction des têtes-de-boule (Pimephales promelas) ont été menées par AstraZeneca PLC pour définir les effets nocifs potentiels d'une exposition chronique au tamoxifène à l'eau au moyen des paramètres de réglementation établis et pour générer des données sur les biomarqueurs afin d'améliorer la compréhension actuelle de l'influence du tamoxifène sur l'homéostasie endocrinienne des poissons (Williams et al., 2007). Dans l'étude sur le cycle de vie partiel, des paramètres relatifs aux effets nocifs ont été examinés chez les têtes-de-boule durant la phase de reproduction F0 (premier couple reproducteur) et le stade embryo-larvaire F1 (la première génération provenant du premier couple reproducteur) à la suite d'une exposition au tamoxifène à des concentrations médianes mesurées variant de 7,3 × 10−5 à 0,012 mg/L (1,1 × 10−4 à 0,018 mg/L de citrate de tamoxifène) sur 42 jours (Williams et al., 2007). Les paramètres étudiés étaient la fécondité du F0, le poids et la longueur des poissons et les concentrations de vitellogénine du F0 et, pour la première génération, le succès d'éclosion du F1 après 4 jours, la longueur et le poids des larves après 28 jours et les concentrations de vitellogénine après 42 jours. Dans l'étude sur le cycle de vie complet, des paramètres relatifs aux effets nocifs semblables ont été examinés pour les générations de poissons F0 et F1 à la suite d'une exposition au tamoxifène à des concentrations médianes mesurées variant de 5 × 10−6 à 2,7 × 10−3 mg/L (7 × 10−6  à 4,1 × 10−3 mg/L de citrate de tamoxifène). Pour le F0, des mesures ont été prises concernant la survie durant la phase de frai, le poids et la longueur des poissons à 112 et 211 jours après l'éclosion (dph) et les concentrations de vitellogénine à 211 dph; tandis que pour le F1, la longueur et le poids ont été mesurés à 28 et 112 dph et les concentrations de vitellogénine ont été mesurées à 112 dph chez les mâles et les femelles.

Les données provenant des études sur le cycle de vie partiel et complet ont été analysées statistiquement pour déterminer les différences importantes entre les groupes témoins et de traitement. L'étude sur le cycle de vie complet n'a montré aucune réduction importante statistiquement du succès d'éclosion du F0 et du F1 après l'exposition au tamoxifène à des concentrations allant jusqu'à une concentration médiane mesurée maximale de 2,7 × 10−3 mg/L (4,1 × 10−3 mg/L de citrate de tamoxifène). De plus, la fécondité du F0 n'a pas été réduite de manière importante par des concentrations d'exposition allant jusqu'à la concentration médiane mesurée maximale de 2,7 × 10−3 mg/L (4,1 × 10−3 mg/L de citrate de tamoxifène). Toutefois, dans l'étude sur le cycle de vie partiel, une exposition sur 42 jours au tamoxifène à 0,012 mg/L (0,018 mg/L de citrate de tamoxifène) a réduit de 70 % le frai (p inférieur(e) à 0,01). Le tamoxifène n'a eu aucune incidence sur la survie à des concentrations d'exposition allant jusqu'à la concentration médiane mesurée maximale de 2,7 × 10−3 mg/L (4,1 × 10−3 mg/L de citrate de tamoxifène) sur 211 jours dans l'étude sur le cycle de vie complet, et à des concentrations d'exposition égales ou inférieures à 0,012 mg/L après 42 jours dans l'étude sur le cycle de vie partiel. Les valeurs de la concentration sans effet observé (CSEO) et de la concentration minimale avec effet observé (CMEO) ont été calculées selon les données chroniques provenant des études sur le cycle de vie partiel et complet fondées sur les paramètres relatifs aux effets nocifs, tels que l'altération du développement, de la croissance et de la reproduction et excluant les données sur la croissance larvaire à 28 dph.  Les valeurs de la CSEO et de la CMEO pour les têtes-de-boule établies dans l'étude de Williams et al. (2007) étaient de 0,0034 mg/L (0,0051 mg/L de citrate de tamoxifène) et de 0,0037 mg/L (0,0056 mg/L de citrate de tamoxifène), respectivement. Les valeurs de CL50 aiguë (96 heures) pour les autres espèces de poissons déterminées auparavant dans les études non publiées d'AstraZeneca ont aussi été mentionnées dans l'étude de Williams et al. (2007). Les valeurs de CL50 étaient de 0,15 mg/L (0,23 mg/L de citrate de tamoxifène) pour le crapet arlequin et de 0,27 mg/L (0,41 mg/L de citrate de tamoxifène) pour la truite arc-en-ciel (Williams et al., 2007).

Williams et al. (2007) ont exprimé les réponses des biomarqueurs (c'est-à-dire les concentrations de vitellogénine) comme suit : biomarqueurCSEO et biomarqueurCMEO. Toutefois, les auteurs ont souligné que les réponses des biomarqueurs ne devraient pas être utilisées seules pour calculer les concentrations estimées sans effet (CESE). Les concentrations de vitellogénine mesurées semblent être particulières au sexe et à l'étape du cycle de vie. L'exposition au citrate de tamoxifène n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de vitellogénine chez les poissons adultes dans une étude de 42 jours. Toutefois, on a observé une réduction de 50 % (p inférieur(e) à 0,01) des concentrations de vitellogénine dans le corps entier chez les larves de poisson F1 à des concentrations d'exposition égales ou inférieures à 0,012 mg/L (inférieur(e) ou égal(e) à 0,018 mg/L de citrate de tamoxifène) après 42 jours. Dans l'étude sur le cycle de vie complet, on a noté une augmentation importante des concentrations plasmatiques de vitellogénine chez les mâles F0 à 211 dph ainsi que chez les femelles F1 à 112 dph à une concentration d'exposition de 0,0034 mg/L (0,0051 mg/L de citrate de tamoxifène). Les valeurs discrètes pour le biomarqueurCSEO et le biomarqueurCMEO n'ont pas été fournies.

Les effets toxicologiques du tamoxifène ont aussi été étudiés dans un essai à long terme sur le cycle de vie avec le poisson zèbre (Danio rerio) (Knacker et al., 2010; Van der Ven et al., 2007).
Van der Ven et al. (2007) ont étudié les effets du tamoxifène dans un essai sur le cycle de vie partiel avec le poisson zèbre  (Danio rerio), au cours duquel les poissons zèbre parents (P) et leur descendance (F1) ont été exposés à la substance pendant la reproduction, la différenciation sexuelle et le développement (Van der Ven et al., 2007). Les paramètres de la reproduction (fertilité, fécondité), la mortalité et la croissance ainsi que l'expression de la vitellogénine et l'histologie ont été évalués. Knacker et al. (2011) ont évalué les effets du citrate de tamoxifène dans une étude portant sur deux générations, la génération P, la génération des descendants F1 (premiers stades de leur cycle biologique, croissance juvénile et reproduction), et la génération des descendants F2 aux premiers stades de leur cycle biologique. Pour les générations P et F1, les niveaux de vitellogénine et du stéroïde sexuel 11-keto testostérone ont également été mesurés.

Dans Van der Ven et al. (2007), la toxicité générale a été observée à des concentrations d'exposition supérieures, avec une concentration déterminée variant de 0,01 à 10 mg/L (de 27 à 27 000 nM) sur une période de 10 jours. On a observé la mortalité chez les larves de poissons à une concentration d'exposition de 1 mg/L (2 700 nM), tandis que les poissons juvéniles ont affiché une augmentation de la mortalité à 0,1 mg/L et qu'il n'y avait aucune descendance à une concentration d'exposition de 0,3 mg/L. À des concentrations d'exposition de 1 mg/L et plus, on a observé une hémorragie ainsi qu'une perturbation de la locomotion et de la respiration chez les poissons juvéniles et adultes. À des concentrations d'exposition au tamoxifène inférieures de 0,003, 0,01, 0,03, 0,1 et 0,3 mg/L (8,6, 27, 86, 270 et 860 nM), les trompes de Fallope des poissons zèbre femelles de tous les groupes exposés au tamoxifène étaient remplies d'œufs dégénérés.  

Dans l'étude de Knacker et al. (2010), les observations de la génération P comprenaient une réduction du taux de taux de fécondation des œufs à la plus concentration testée la plus élevée, soit 0,009 mg/L (0,014 mg/L de citrate de tamoxifène), une diminution importante des concentrations de vitellogénine chez les poissons mâles et femelles aux deux concentrations de tamoxifène les plus élevées, soit 0,0026 mg/L et 0,009 mg/L (0,004 mg/L et 0,014 mg/L de citrate de tamoxifène, respectivement), et une réduction de la concentration de 11-keto testostérone chez les poissons mâles à un niveau d'exposition de 0,009 mg/L (0,014 mg/L de citrate de tamoxifène). Pour la génération F1, les taux d'éclosion et de croissance étaient considérablement réduits à des concentrations de tamoxifène de 0,007 mg/L (0,011 mg/L de citrate de tamoxifène). Aucun effet n'a été observé sur le succès d'éclosion et la survie après l'éclosion pour la génération F2, mais une légère augmentation de la longueur a été constatée à la concentration testée la plus élevée, à savoir 0,0015 mg/L (0,0023 mg/L de citrate de tamoxifène).

Des modifications considérables du rapport de masculinité ont été observées dans la génération F1 par Van der Ven et al. (2007) et Knacker et al. (2010). Dans Van der Ven et al. (2007), un niveau d'exposition de 0,03 mg/L a entraîné une augmentation considérable de la proportion de mâle par rapport aux femelles, ainsi qu'une plus grande proportion d'individus ayant des gonades non différenciées Knacker et al. (2010) ont observé des changements dans le rapport de masculinité de la population à un niveau d'exposition au tamoxifène beaucoup plus faible, établi à 0,00051 mg/L (0,00077mg/L). Un renversement de sexe complet dans lequel aucune femelle n'a été recensée a été observé à la concentration testée la plus élevée, à savoir 0,007 mg/L (0,011 mg/L de citrate de tamoxifène).

On a également montré que le tamoxifène a un effet sur le rapport de masculinité de la population chez d'autres espèces de poissons (Singh, 2013; Liu et al., 2010). Dans une étude menée avec la carpe (Cyprinus carpio), l'exposition au tamoxifène par l'alimentation a eu une incidence importante sur la différenciation sexuelle et la maturation des gonades (Singh, 2013). Des alevins d'un an de la carpe ont été exposés au tamoxifène mélangé à la nourriture à des concentrations de 100 et de 200 mg/kg de nourriture pendant 60 jours et nourris deux fois par jour. L'exposition à la nourriture contenant la concentration de tamoxifène la plus élevée (200 mg/kg) a occasionné une masculinisation d'environ 82,5 % de la population de poissons (Singh, 2013). Ailleurs, on a également indiqué que le traitement au tamoxifène est efficace pour produire une inversion du rapport femelles-mâles chez le poisson-chat Silurus meridionalis (Liu et al., 2010).

D'autres renseignements pertinents relevés se composant de plusieurs paramètres écotoxicologiques provenant des études non publiées de AstraZeneca et comprenant les valeurs de la CMEO, la CSEO et la CL50 pour les espèces d'algues, les D. magna et les espèces de poissons ont été résumés dans la Swedish Drug Database (2011). Ces valeurs, déterminées par l'exposition des organismes au citrate de tamoxifène, sont présentées dans le tableau 6a. Dans le cas des algues Selenastrum capricornutum et des cyanobactéries Microcystis aeruginosa, les valeurs de la CMEO et de la CSEO pour le taux de croissance ont été déterminées dans des essais de toxicité chronique. Le tamoxifène était très toxique pour les deux espèces : pour les S. capricornutum, la CMEO et la CSEO étaient de 0,008 mg/L (0,012 mg/L de citrate de tamoxifène) et de 0,003 mg/L (0,0049 mg/L de citrate de tamoxifène), respectivement, et pour les M. aeruginosa, la CMEO et la CSEO étaient de 0,13 mg/L (0,2 mg/L de citrate de tamoxifène) et de 0,065 mg/L (0,098 mg/L de citrate de tamoxifène), respectivement. Le tamoxifène était aussi très toxique pour les D. magna dans les essais de toxicité chronique traitant de la reproduction et du taux de croissance; la CMEO pour la reproduction a été déterminée comme étant de 0,09 mg/L (0,14 mg/L de citrate de tamoxifène), tandis que les valeurs de la CSEO pour la reproduction et la longueur étaient de 0,05 mg/L (0,078 mg/L de citrate de tamoxifène) et de 0,03 mg/L (0,043 mg/L de citrate de tamoxifène), respectivement. Enfin, en plus des valeurs de CL50 pour la truite arc-en-ciel et le crapet arlequin présentées par Williams et al.(2007), des paramètres provenant d'une autre étude non publiée sur la truite arc-en-ciel ont également été résumés dans la FASS (2011). Pour les Salmo gairdneri, la CL50et la CSEO dans une étude de toxicité aiguë de 96 heures ont été déterminées comme étant de 0,21 mg/L (0,32 mg/L de citrate de tamoxifène) et de 0,18 mg/L (0,27 mg/L de citrate de tamoxifène), respectivement.

Les effets de perturbation endocrinienne du tamoxifène ont été étudiés chez les grenouilles adultes, Xenopus laevis, à une concentration d'exposition de 0,0037 mg/L (10-8M) sur une période de quatre semaines (Urbatzka et al., 2006; 2007). La concentration d'exposition choisie a été considérée comme faisant partie des valeurs physiologiques des stéroïdes sexuels en circulation chez un X. laevisadulte, mais comme étant plus élevée que les concentrations environnementales mesurées à des valeurs allant de 1 × 10−6 à 2 × 10−5 mg/L (1 à 20 ng/L). En général, la reproduction chez les vertébrés est sous le contrôle endocrinien de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, lequel gouverne les stéroïdes sexuels en circulation qui exercent des effets sur plusieurs organes cibles périphériques, dont le foie (Urbatzka et al., 2006). Par conséquent, des gènes de biomarqueurs ont été sélectionnés pour la détection de l'activité de perturbation endocrinienne, y compris trois protéines de transport dans le plasma : la protéine RBP, qui participe au transport du précurseur de la vitamine A, le rétinol; la transferrine (Tf), un transporteur de fer; et la transthyrétine (TTR), qui participe au transport des hormones thyroïdiennes (Urbatzka et al., 2007). L'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm) des trois gènes transporteurs dans le foie des X. laevismâles et femelles a été comparée à celle de la vitellogénine au niveau de l'ARNm et de la protéine plasmatique. L'expression de l'ARNm de la vitellogénine dans le foie a diminué chez les grenouilles femelles, mais les taux de vitellogénine plasmatiques n'ont pas changé à la suite de l'exposition au tamoxifène. L'expression de l'ARNm de la Tf a augmenté chez les grenouilles femelles; toutefois, le niveau d'expression basale de la RBP ainsi que le niveau d'expression de l'ARNm de la TTR ont été altérés à la suite du traitement au tamoxifène. Par conséquent, le modèle d'expression de l'ARNm de la Tf et de la vitellogénine dans le foie a indiqué une réponse antiœstrogénique qui pourrait avoir une incidence sur les processus qui participent à l'homéostasie des protéines. De plus, les concentrations plasmatiques mesurées de la testostérone n'ont pas changé chez les grenouilles mâles ou femelles, et les concentrations plasmatiques de 17β-estradiot ont augmenté chez les femelles à la suite de l'exposition au tamoxifène, ce qui reflète la modification du mécanisme de rétroaction négative sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

De même, les profils d'expression de l'ARNm des gonadotrophines hypophysaires du cerveau (y compris l'hypophyse) – l'hormone folliculostimuline (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH), les principales hormones de la reproduction qui participent au développement gonda – et la gonadolibérine (GnRH) ont été étudiés pour déterminer le potentiel de perturbation des processus de reproduction en réponse à l'exposition au tamoxifène (Urbatzka et al., 2006). Des effets ont été indiqués chez les grenouilles femelles seulement, chez lesquelles les niveaux d'ARNm de la LH et de la FSH ont augmenté d'environ 1,5 à 2,5 fois, respectivement. Les niveaux d'ARNm de la GnRH sont demeurés inchangés chez les grenouilles mâles et femelles. Dans l'ensemble, ces résultats ont indiqué que l'expression des gonadotrophines chez les amphibiens peut être altérée de manière importante dans un modèle particulier au sexe par les perturbateurs endocriniens, dont le tamoxifène.

Le tamoxifène a aussi été testé in vitro dans plusieurs essais cytotoxiques, tels que le test MTT (bromure de 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium), le test au rouge neutre (NR), le test de LDH (lacticodéshydrogénase), le test de l'Alamar Blue (AB) et le test de CFDA-AM (diacétate de 5-carboxyfluorescéine, ester d'acétoxyméthyle) (voir la note de bas de page en dessous du tableau 6a pour obtenir de brèves descriptions des essais), chez les lignées cellulaires de poissons (Caminada et al., 2006; Bopp et Lettieri, 2008). Ces essais quantitatifs colorimétriques ou fluorométriques emploient différents modes d'action cellulaires pour indiquer la cytotoxicité du composé d'essai, tels que la perturbation de l'intégrité membranaire et la détection d'activité enzymatique ou métabolique (Caminada et al., 2006; Bopp et Lettieri, 2008). Les essais de cytotoxicité chez les lignées cellulaires de poissons peuvent être très utiles pour l'évaluation des risques afin d'estimer et de classer la toxicité aiguë des composés dans le but de minimiser les essais de toxicité aiguë in vivo.

Dans l'étude de Caminada et al. (2006), on a indiqué que le test au rouge neutre et le test MTT ont produit des résultats de cytotoxicité égaux; c'est-à-dire que les valeurs expérimentales de CE50 provenant des deux tests étaient du même ordre d'importance chez les deux lignées cellulaires de poissons testées, la PLHC-1 (la lignée cellulaire d'hépatomes de Poeciliopsis lucida) et la RTG-2 (la lignée cellulaire de gonades de truite arc-en-ciel). Les valeurs de CE50 découlant de l'exposition au tamoxifène obtenues à l'aide du test MTT étaient de 7,4 et de 7,09 mg/L chez les lignées cellulaires PLHC-1 et RTG-2, respectivement. La valeur de CE50 provenant du test au rouge neutre réalisé avec la lignée cellulaire RTG-2 était de 7,2 mg/L. De plus, il y avait une nette corrélation (p inférieur(e) à 0,0001) entre les valeurs de CE50 et la valeur du log D du tamoxifène (à un pH de 7), ce qui indique que la cytotoxicité est attribuable à une toxicité non spécifique ou à une narcose. Le log D tient compte de la répartition d'un composé à un pH donné; par conséquent, il tend à refléter la situation qui se produit dans l'essai de cytotoxicité, de sorte que les composés qui sont plus lipophiles ont généralement tendance à être plus toxiques.

Quatre essais cytotoxiques ont été effectués chez une lignée cellulaire de foie de poisson zèbre (Danio rerio), ZFL (Bopp et Lettieri, 2008). Deux essais étaient colorimétriques, le test MTT et le test de LDH, et deux essais étaient fluorométriques, le test de l'Alamar Blue et le test de CFDA-AM. Il n'y avait aucune différence significative dans les valeurs de CE10 ou CE50 établies à partir des quatre essais; toutefois, selon les auteurs, les essais fluorométriques étaient plus précis et plus rigoureux dans l'ensemble et donc mieux adaptés à l'évaluation de la cytotoxicité.

Les valeurs de CE10 et de CE50 ont été établies pour le tamoxifène et son métabolite 4-HT chez la lignée cellulaire ZFL (voir le tableau 6b pour les résultats du 4-HT). Pour le tamoxifène, les valeurs de CE10variaient de 0,23 à 0,94 mg/L, tandis que celles de CE50 allaient de 0,70 à 1,28 mg/L (voir le tableau 6a). Il convient de noter que le test MTT a été effectué dans les études de Caminada et al. (2006) et de Bopp et Lettieri (2008), et que les valeurs de CE50 pour le tamoxifène étaient environ 10 fois moindres chez la lignée cellulaire ZFL que celles établies par Caminada et al.(2006) chez les lignées cellulaires de poisson RTG-2 et PLHC-1; il pourrait donc y avoir des différences de sensibilité particulières aux lignées cellulaires.

Tableau 6a. Données empiriques sur la toxicité du tamoxifène pour les organismes aquatiques
Organisme d'essaiType d'essaiParamètreValeur (mg/L)Référence
Cyanobactéries (Microcystis aeruginosa)Toxicité chronique (21 jours)CMEO (taux de croissance)0,13
(0,2 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée d'AstraZeneca dans la FASS, 2011Note de bas de page Tableau 6a[a]
Cyanobactéries (Microcystis aeruginosa)Toxicité chronique (21 jours)CSEO (taux de croissance)0,065
(0,098 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée d'AstraZeneca dans la FASS, 2011[a]
Algues vertes
(Selenastrum capricornutum)
Toxicité chronique (14 jours)CMEO (taux de croissance)0,008
(0,012 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée d'AstraZeneca dans la FASS, 2011[a]
Algues vertes
(Selenastrum capricornutum)
Toxicité chronique (14 jours)CSEO (taux de croissance)0,003
(0,0049 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée de AstraZeneca dans la Swedish Drug Database 2011[a]
Thamnocephalus
platyurus
Toxicité aiguë (24 heures)CL500,40DellaGreca et al., 2007Note de bas de page Tableau 6a[b]
Cladocère
(Daphnia magna)
Toxicité aiguë (24 heures)CL501,53DellaGreca et al., 2007[b]
Ceriodaphnia dubiaToxicité chronique (7 jours)CE50
(inhibition de la croissance de la population)
0,00081DellaGreca et al., 2007[b]
Cladocère
(Daphnia magna)
Toxicité chronique (21 jours)CMEO (reproduction)0,09
(0,14 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée d'AstraZeneca dans la FASS, 2011
Cladocère
(Daphnia magna)
Toxicité chronique (21 jours)CSEO (longueur)0,03
(0,043 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée d'AstraZeneca dans la FASS, 2011
Cladocère
(Daphnia magna)
Toxicité chronique (21 jours)CSEO
(reproduction)
0,05
(0,078 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée d'AstraZeneca dans la FASS, 2011
Copépode marin
(Acartia tonsa)
Toxicité chronique (5 jours)CE50
(inhibition du développement des protopléons)
0,049Andersen et al., 2001
Copépode marin
(Acartia tonsa)
Toxicité chronique (5 jours)CE10
(inhibition du développement des protopléons)
0,0087Andersen et al., 2001
Brachionus calyciflorusToxicité chronique (48 heures)CE50
(inhibition de la croissance de la population)
0,25DellaGreca et al., 2007
Brachionus calyciflorusToxicité aiguë (24 heures)CL500,97DellaGreca et al., 2007
Poisson zèbre (Danio rerio)Cycle de vie chronique ou complet (génération des descendants)CMEO(renversement de sexe)0,00051 (0,00077 mg/L de citrate de tamoxifène)Knacker et al., 2010[a]
Tête-de-boule
(Pimephales promelas)
Cycle de vie chronique ou complet (284 jours)CSEO0,0034
(0,0051 mg/L de citrate de tamoxifène)
Williams et al., 2007[a]
Tête-de-boule
(Pimephales promelas)
Cycle de vie chronique ou complet (284 jours)CMEO0,0037
(0,0056 mg/L de citrate de tamoxifène)
Williams et al., 2007[a]
Tête-de-boule
(Pimephales promelas)
Cycle de vie partiel
(42 jours)
CE70 (frai)0,012
(0,018 mg/L de citrate de tamoxifène)
Williams et al., 2007[a]
Crapet arlequin
(Lepomis macrochirus)
Toxicité aiguë (96 heures)CL500,15
(0,23 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée de AstraZeneca dans Williams et al., 2007 et la Swedish Drug Database 2011[a]
Truite arc-en-ciel
(Oncorhynchus mykiss)
Toxicité aiguë (96 heures)CL500,27
(0,41 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée de AstraZeneca dans Williams et al., 2007 et la Swedish Drug Database 2011[a]
Truite arc-en-ciel
(Salmo gairdneri)
Toxicité aiguë (96 heures)CL500,21
(0,32 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée d'AstraZeneca dans la FASS, 2011[a]
Truite arc-en-ciel
(Salmo gairdneri)
Toxicité aiguë (96 heures)CSEO0,18
(0,27 mg/L de citrate de tamoxifène)
Étude non publiée d'AstraZeneca dans la FASS, 2011[a]
Lignée cellulaire d'hépatomes du poisson Poeciliopsis lucida PLHC-1Test MTTNote de bas de page Tableau 6a[c]CE50 (dommages aux membranes cellulaires)7,4
(0,02 mM)
Caminada et al., 2006Note de bas de page Tableau 6a[d]
Lignée cellulaire d'hépatomes du poisson Poeciliopsis lucida (PLHC-1)Test au rouge neutreNote de bas de page Tableau 6a[e]CE50 (dommages aux membranes cellulaires)7,2
(0,0194 mM)
Caminada et al., 2006[d]
Lignée cellulaire de gonades de truite arc-en-ciel (RTG-2)Test MTT[c]CE50 (dommages aux membranes cellulaires)7,09
(0,0191 mM)
Caminada et al., 2006[d]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de LDHNote de bas de page Tableau 6a[f]CE100,23
(0,61 µM)
Bopp et Lettieri, 2008
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de LDH[f]CE500,70
(1,88 µM)
Bopp et Lettieri, 2008
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test MTT[c]CE100,52
(1,39 µM)
Bopp et Lettieri, 2008
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test MTT[c]CE501,28
(3,46 µM)
Bopp et Lettieri, 2008
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de l'Alamar BlueNote de bas de page Tableau 6a[g]CE100,51
(1,37 µM)
Bopp et Lettieri, 2008
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de l'Alamar Blue[g]CE501,12
(3,12 µM)
Bopp et Lettieri, 2008
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de CFDA-AMNote de bas de page Tableau 6a[h]CE100,94
(2,52 µM)
Bopp et Lettieri, 2008
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de CFDA-AM[h]CE501,24
(3,35 µM)
Bopp et Lettieri, 2008

Abréviations :
CE10 : la concentration d'une substance qu'on estime susceptible de causer un effet chez 10 % des organismes d'essai;
CE50 : la concentration d'une substance qu'on estime susceptible de causer un effet chez 50 % des organismes d'essai;
CFDA-AM : diacétate de 5-carboxyfluorescéine, ester d'acétoxyméthyle;
CL50 : la concentration d’une substance qui est jugée létale pour 50 % des organismes d’essai;
CMEO : concentration minimale avec effet observé, la concentration la plus faible d'une substance causant des effets statistiquement significatifs par rapport au groupe témoin dans un essai de toxicité;
CSEO : concentration sans effet observé, la concentration la plus élevée ne causant pas d'effet statistiquement significatif par rapport au groupe témoin dans un essai de toxicité;
LDH : lacticodéshydrogénase;
MTT : bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium.

Note de bas de page Tableau 6a a

Le citrate de tamoxifène (nº CAS 54965-24-1, poids moléculaire de 563,62 g/mol) a été utilisé dans les études (Williams et al., 2007; études non publiées de AstraZeneca citées dans l'étude de Williams et al., 2007 et la Swedish Drug Database, 2011; Knacker et al., 2010). Les valeurs des paramètres écotoxicologiques pour le citrate de tamoxifène ont été indiquées entre parenthèses, en dessous des valeurs calculées pour le tamoxifène en utilisant un facteur de conversion de 0,66.

Retour à la note de page Tableau 6a[a]

Note de bas de page Tableau 6a b

Le tamoxifène de qualité analytique standard (pureté de 90 %) fourni par Aldrich a été utilisé dans l'étude (DellaGreca et al., 2007).

Retour à la note de page Tableau 6a[b]

Note de bas de page Tableau 6a c

Le test MTT est fondé sur l'absorption du MTT et sur sa réduction dans la mitochondrie des cellules vivantes en formazan, puisque dans les cellules mortes, cette réaction de clivage ne se produit habituellement pas.

Retour à la note de page Tableau 6a[c]

Note de bas de page Tableau 6a d

Le poids moléculaire du tamoxifène est de 371,515 g/mol; il a été utilisé pour convertir en mg/L les unités de CE50 indiquées en mM.

Retour à la note de page Tableau 6a[d]

Note de bas de page Tableau 6a e

Le test au rouge neutre est fondé sur l'absorption et l'accumulation de rouge neutre dans les lysosomes des cellules vivantes, puisque les cellules endommagées ont altéré les taux d'absorption et que les cellules mortes ne retiennent pas le colorant.

Retour à la note de page Tableau 6a[e]

Note de bas de page Tableau 6a f

Le test de LDH est fondé sur la détection du LDH qui est rejeté à partir du cytosol des cellules endommagées ou lysées; la cytotoxicité se reflète dans l'intégrité de la membrane plasmique.

Retour à la note de page Tableau 6a[f]

Note de bas de page Tableau 6a g

Le test de l'Alamar Blue mesure l'activité métabolique cellulaire et est fondé sur la conversion d'un colorant non fluorescent, la résazurine, en un colorant fluorescent, la résorufine, par la mitochondrie et d'autres enzymes.

Retour à la note de page Tableau 6a[g]

Note de bas de page Tableau 6a h

Le test de CFDA-AM est fondé sur la conversion d'un substrat d'estérase non toxique en colorant fluorescent, la carboxyfluorescéine; la cytotoxicité se reflète par l'intégrité de la membrane plasmique étant donné que seules les cellules vivantes soutiennent l'activité estérasique.

Retour à la note de page Tableau 6a[h]

8.1.2 Toxicité des métabolites du tamoxifène pour les organismes aquatiques

Aucune étude in vivo traitant de la toxicité des métabolites hydroxylés du tamoxifène (le 4-HT et l'endoxifène) pour les organismes aquatiques n'a pas été recensée dans la documentation publiée. Semblable au tamoxifène, le 4-HT a été soumis à plusieurs essais (ou tests) de cytotoxicité in vitro effectués sur des lignées cellulaires de poissons (Caminada et al., 2006; Bopp et Lettieri, 2008). Les valeurs de CE10 et de CE50 provenant de ces études sont présentées dans le tableau 6b. Aucune étude semblable n'a été relevée pour l'endoxifène.

Les valeurs de CE50 pour le 4-HT établies à partir des tests MTT étaient de 5,3 et de 5,6 mg/L chez les lignées cellulaires PLHC-1 et RTG-2, respectivement, et une CE50de 1,8 mg/L a été établie à partir du test au rouge neutre chez la lignée cellulaire PLHC-1 (Caminada et al., 2006). Chez la lignée cellulaire ZFL, les valeurs de CE50variaient de 0,45 à 0,69 mg/L, et celles de CE10variaient de 0,28 à 0,58 mg/L, comme l'indiquent quatre essais de cytotoxicité (Bopp et Lettieri, 2008). Il convient de noter que les résultats de CE50 provenant du test MTT étaient environ 10 fois plus élevés chez la lignée cellulaire PLHC-1 que chez la lignée cellulaire ZFL, soit 5,3 mg/L par rapport à 0,69 mg/L, ce qui indique qu'il peut y avoir des différences de sensibilité particulières aux lignées cellulaires (tableau 6b). Une tendance analogue a été observée lorsque le composé d'origine du tamoxifène a été soumis au test MTT chez ces lignées cellulaires (voir le tableau 6a).

Tableau 6b. Données empiriques in vitrosur la toxicité du 4-HT, un métabolite du tamoxifène
Lignée cellulaire d'essaiType d'essaiParamètreValeur (mg/L)Référence
Lignée cellulaire d'hépatomes du poisson Poeciliopsis lucida (PLHC-1)Test MTTNote de bas de page Tableau 6b[a]CE50 (dommages aux membranes cellulaires)5,3
(0,0138 mM)
Caminada et al., 2006Note de bas de page Tableau 6b[b]
Lignée cellulaire d'hépatomes du poisson Poeciliopsis lucida (PLHC-1)Test au rouge neutreNote de bas de page Tableau 6b[c]CE50 (dommages aux membranes cellulaires)1,8
(0,00464 mM)
Caminada et al., 2006b
Lignée cellulaire de gonades de truite arc-en-ciel (RTG-2)Test MTT[a]CE50 (dommages aux membranes cellulaires)5,6
(0,0145 mM)
Caminada et al., 2006[b]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de LDHNote de bas de page Tableau 6b[d]CE100,28
(0,73 µM)
Bopp et Lettieri, 2008[b]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de LDH[d]CE500,63
(1,62 µM)
Bopp et Lettieri, 2008[b]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test MTT[a]CE100,58
(1,49 µM)
Bopp et Lettieri, 2008[b]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test MTT[a]CE500,69
(1,78 µM)
Bopp et Lettieri, 2008[b]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de l'Alamar BlueNote de bas de page Tableau 6b[e]CE100,31
(0,79 µM)
Bopp et Lettieri, 2008[b]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de l'Alamar Blue[e]CE500,45
(1,17 µM)
Bopp et Lettieri, 2008[b]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de CFDA-AMNote de bas de page Tableau 6b[f]CE100,42
(1,08 µM)
Bopp et Lettieri, 2008[b]
Lignée cellulaire du foie de poisson zèbre (Danio rerio) (ZFL)Test de CFDA-AM[f]CE500,67
(1,73 µM)
Bopp et Lettieri, 2008[b]

Abréviations :
CE10 : la concentration d'une substance qu'on estime susceptible de causer un effet chez 10 % des organismes d'essai;
CE50 : la concentration d'une substance qu'on estime susceptible de causer un effet chez 50 % des organismes d'essai;
CFDA-AM : diacétate de 5-carboxyfluorescéine, ester d'acétoxyméthyle;
LDH : lacticodéshydrogénase;
MTT : bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium.

Note de bas de page Tableau 6b a

Le test MTT est fondé sur l'absorption du MTT et sur sa réduction dans la mitochondrie des cellules vivantes en formazan, puisque dans les cellules mortes, cette réaction de clivage ne se produit habituellement pas.

Retour à la note de page Tableau 6b[a]

Note de bas de page Tableau 6b b

Le poids moléculaire du 4-HT est de 387,52; il a été utilisé pour convertir en mg/L les unités de CE10/50 indiquées en mM.

Retour à la note de page Tableau 6b[b]

Note de bas de page Tableau 6b c

Le test au rouge neutre est fondé sur l'absorption et l'accumulation de rouge neutre dans les lysosomes des cellules vivantes, puisque les cellules endommagées ont altéré les taux d'absorption et que les cellules mortes ne retiennent pas le colorant.

Retour à la note de page Tableau 6b[c]

Note de bas de page Tableau 6b d

Le test de LDH est fondé sur la détection du LDH qui est rejeté à partir du cytosol des cellules endommagées ou lysées; la cytotoxicité se reflète dans l'intégrité de la membrane plasmique.

Retour à la note de page Tableau 6b[d]

Note de bas de page Tableau 6b e

Le test de l'Alamar Blue mesure l'activité métabolique cellulaire et est fondé sur la conversion d'un colorant non fluorescent, la résazurine, en un colorant fluorescent, la résorufine, par la mitochondrie et d'autres enzymes.

Retour à la note de page Tableau 6b[e]

Note de bas de page Tableau 6b f

Le test de CFDA-AM est fondé sur la conversion d'un substrat d'estérase non toxique en colorant fluorescent, la carboxyfluorescéine; la cytotoxicité se reflète par l'intégrité de la membrane plasmique étant donné que seules les cellules vivantes soutiennent l'activité estérasique.

Retour à la note de page Tableau 6b[f]

8.1.3 Calcul de la concentrations estimées sans effet (CESE)

Une concentration estimée sans effet (CESE) prudente pour le tamoxifène dans le milieu aquatique a été calculée à partir de la valeur critique de toxicité de 0,00051 mg/L pour le poisson zèbre (Danio rerio) (se reporter au tableau 6a; la VCT est indiquée en caractères gras). La valeur critique de toxicité est considérée comme le paramètre le plus sensible et le plus pertinent pour la population et est également inférieure de plusieurs ordres de grandeur aux valeurs de cytotoxicité pour le métabolite du tamoxifène, le 4-HT (voir les tableaux 6a et 6b). D'après un sommaire de rigueur d'étude, l'étude de laquelle provenait cette valeur (supplément A dans Knacker et al., 2010) a été jugée fiable de manière satisfaisante (Environnement Canada, 2014).

La valeur critique de toxicité de 0,00051 mg/L, une concentration minimale avec effet observé pour l'effet de renversement de sexe constaté sur la génération des descendants de poissons, a été divisée par un facteur d'évaluation de 10 (pour tenir compte de la variabilité interspécifique et intraspécifique en matière de sensibilité, et pour tenir compte d'une éventuelle toxicité plus élevée, y compris des propriétés antiœstrogéniques plus puissantes des métabolites du tamoxifène, le 4-HT et éventuellement l'endoxifène) pour calculer une valeur de CESE de 5,1 × 10−5 mg/L. La valeur du facteur d'évaluation reflète également le fait que l'étude critique est fondée sur l'exposition chronique (étude sur deux générations), qu'il existe un ensemble assez vaste de données de toxicité et que la valeur critique de toxicité (VCT) est environ 10 fois inférieure à la plupart des autres données de toxicité chronique mesurées ou calculées. La valeur de la CESE aquatique pour le tamoxifène de 5,1 × 10−5 mg/L s'applique également au 4-HT et à l'endoxifène.

8.2 Évaluation de l'exposition de l'environnement

Des données limitées sur les concentrations de tamoxifène dans l'eau au Canada ont été relevées. Les concentrations environnementales ont donc été estimées sur la base des renseignements disponibles, y compris les estimations relatives aux quantités de la substance et aux taux de rejet ainsi que les caractéristiques du milieu récepteur. Les concentrations environnementales ont été estimées pour un scénario de rejet industriel et un scénario de rejet à l'égout.

8.2.1 Rejets industriels

À l'heure actuelle, on ignore si le tamoxifène est fabriqué au Canada. Toutefois, les rejets à partir des activités de fabrication potentielles dans l'eau sont estimés ci-dessous, selon la quantité totale de la substance vendue au Canada en 2012. L'exposition aquatique au tamoxifène devrait avoir lieu si la substance est rejetée pendant sa fabrication à une installation de produits pharmaceutiques vers une usine de traitement des eaux usées et que l'usine évacue son effluent dans un plan d'eaux récepteur. La concentration de la substance dans les eaux réceptrices près du point de rejet de l'usine de traitement des eaux usées sert de concentration environnementale estimée (CEE) dans l'évaluation des risques que présente la substance en milieu aquatique. Elle est calculée au moyen de l'équation suivante :

CEEeau = (1000 × Q × P) × (1 – É) / (N × F × D)

où : 

CEEeau:
concentration en milieu aquatique due aux rejets industriels (mg/L)
1 000 :
facteur de conversion (g/kg)
Q :
quantité totale de substance produite chaque année sur un site industriel (en kg/an)
P :
pertes dans les eaux usées (fraction)
É :
taux d'élimination de l'usine de traitement des eaux usées (fraction)
N :
nombre de jours de rejets annuels (jours/an)
F :
débit de l'effluent de la station d'épuration des eaux usées (m3/jour)
D :
facteur de dilution dans l'eau réceptrice (sans dimension)

Si le tamoxfène était produit au Canada, on prévoit qu'une partie de cette substance devrait être rejetée dans l'eau durant la production, et un scénario de rejets industriels prudent a servi au calcul de la concentration de cette substance en milieu aquatique. Le scénario est rendu prudent en supposant que la quantité totale de la substance utilisée en tant que produit pharmaceutique au Canada est produite à une seule installation située à Mississauga (Ontario), un site typique de fabrication de produits pharmaceutiques au Canada. La perte de la substance (P) dans l'usine de traitement des eaux usées locale (c.-à-d. située à Mississauga), résultant du nettoyage de l'équipement servant aux procédés, est estimée comme étant faible, à 0,5 % (P) de la quantité totale produite. L'usine de traitement des eaux usées est un système secondaire, a un débit d'effluent (F) de 160 244 m3/jour et des rejets dans le lac Ontario. Le scénario suppose également que les rejets se produisent 21 jours/an (N), l'usine de traitement des eaux usées élimine 83,5 % (É) de la substance comme l'estime le modèle (ASTreat, 2006) et le facteur de dilution des eaux réceptrices (lac Ontario) est de 10 (D). D'après les hypothèses ci-dessus, la substance, à une quantité de production industrielle totale (Q) d'environ 320 kg/an, donne une concentration aquatique de 7,9 × 10−6 mg/L dans les eaux réceptrices près du point de rejet de l'usine de traitement des eaux usées (Environnement Canada, 2013a).

Tableau 7a. Résumé des valeurs d'entrée utilisées pour estimer les concentrations dans l'eau provenant des rejets industriels de tamoxifène
Élément d'entréeValeurJustification et référence
Quantité (kg/an)320Quantité estimée prescrite dans les hôpitaux et les pharmacies au Canada pour l'année 2012, comme étant la quantité la plus prudente par rapport aux prévisions des années 2007 et 2011 (McLaughlin et Belknap, 2008; IMS, 2013)
Pertes dans les eaux usées (%)0,5Communication personnelle, document de soutien technique pour les feuilles de calcul pharmaceutiques de l'Unité de l'évaluation environnementale, Nouvelles substances [Santé Canada à l'Unité de l'exposition, Programme des substances existantes d'Environnement Canada, datée de 2007 (source non citée)]
Efficacité d'élimination du système d'assainissement (%)83,5Selon les estimations du modèle ASTreat (2006)
Nombre de jours de rejets par année (jours/an)21Présumé être fabriqué ou traité en petites quantités sur un mois, en raison de l'hypothèse de la faible quantité de la substance fabriquée ou traitée par site industriel
Débit de l'effluent du système d'assainissement (m3/jour)160 244Débit de l'effluent d'une grande usine de traitement des eaux usées (qui utilise un traitement à base de 2ry) située à Mississauga, en Ontario (un site typique de fabrication de produits pharmaceutiques, présumé être situé à Mississauga)
Facteur de dilution dans les eaux réceptrices (sans dimension)10Hypothèse par défaut d'Environnement Canada pour les lacs de grande taille étant donné le scénario de rejets d'une station d'épuration des eaux usées dans le lac Ontario

8.2.2 Rejets à l'égout provenant d'une utilisation pharmaceutique

Étant donné que le tamoxifène peut être rejeté dans l'eau à la suite d'une utilisation prescrite (c.-à-d. que les patients ingèrent la substance pharmaceutique et l'excrètent par la suite), un scénario d'exposition en milieu aquatique découlant des rejets à l'égout a été élaboré. Il a été démontré que, chez les humains, environ 65 % du tamoxifène administré est excrété dans les matières fécales (24,7 %), la bile (11,5 %) et l'urine (26,7 %) (Kisanga et al., 2005). Les rejets des métabolites du tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène, ont également été pris en compte. Certaines quantités de tamoxifène peuvent aussi être rejetées à l'égout à la suite de l'utilisation de cette substance pour la recherche en laboratoire. Il existe toutefois peu de données pour confirmer les quantités exactes de tamoxifène utilisées par les installations de recherche. Selon les méthodes et les concentrations décrites dans les documents de recherche, on s'attend à ce que les quantités utilisées soient faibles et considérablement inférieures aux quantités commercialisées pour la consommation humaine. Compte tenu de ces considérations, le scénario de rejet à l'égout se limite à l'exposition au tamoxifène et à ses métabolites découlant de l'utilisation pharmaceutique par les humains.

Un scénario de rejet à l'égout à partir d'un usage pharmaceutique a été employé pour évaluer les concentrations de tamoxifène dans divers plans d'eau qui reçoivent des effluents de système de traitement des eaux usées dans lesquels la substance peut avoir été rejetée (Environnement Canada, 2009). De plus, ce calcul tient compte des métabolites du tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène.

On a supposé que la perte dans les eaux usées découlant de l'utilisation prescrite du tamoxifène était de 100 %. Cette hypothèse comprenait les pertes dues au tamoxifène métabolisé (c.-à-d. ses métabolites, le 4-HT et l'endoxifène) et au tamoxifène non métabolisé. On note que les paramètres d'entrée des modèles qui affectent les calculs des modèles, comme l'efficacité d'élimination par le traitement des eaux usées, étaient très semblables pour le tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène [c.-à-d. 84 % pour le tamoxifène et plus de 85 % pour le 4-HT et l'endoxifène (ASTreat, 2006)]. Par conséquent, on a déterminé que la consignation de la perte en pourcentage du tamoxifène non métabolisé et des métabolites du tamoxifène à 100 % était une approche simplifiée et appropriée.

Les hypothèses réalistes comprennent :

Le nombre de jours de rejets annuels a été présumé à 365 pour tenir compte de l'utilisation variable du médicament au cours de l'année ainsi que de la variabilité entre les sites (c.-à-d. les hôpitaux où le médicament est administré). Comme la répartition de l'utilisation au Canada est inconnue, un facteur de variabilité de 2 a été appliqué à chaque site dans le modèle Mega Flush pour tenir compte d'une répartition inégale.

Étant donné les hypothèses ci-dessus, la CEE maximale du tamoxifène dans les plans d'eau récepteurs a été estimée à 3,2 × 10−5 mg/L. L'estimation est fondée sur un total de 320 kg/an pour la quantité de la substance utilisée (quantité estimée de tamoxifène achetée par les hôpitaux et les pharmacies pour répondre aux besoins de délivrance de produits pharmaceutiques sur ordonnance en 2012). L'équation et les données d'entrée utilisées pour calculer la CEE sont également décrites dans le rapport d'Environnement Canada (2013b).

Tableau 7b. Résumé des valeurs d'entrée utilisées pour estimer les concentrations dans l'eau provenant de l'utilisation prescrite du tamoxifène
Élément d'entréeValeurJustification et référence
Quantité (kg/an)320Quantité estimée prescrite dans les hôpitaux et les pharmacies au Canada pour l'année 2012, comme étant la quantité la plus prudente par rapport aux prévisions des années 2007 et 2011 (McLaughlin et Belknap, 2008; IMS, 2013)
Pertes dans les eaux usées (%)100% (comprend le tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène)On a déterminé que les paramètres des modèles pour le tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène étaient très similaires; par conséquent, on a jugé qu'il était approprié de représenter la perte en pourcentage par une valeur.
Facteur de variabilitéNote de bas de page Tableau 7b[a]2Par défaut
Efficacité d'élimination du système d'assainissement (%)84Selon les estimations du modèle ASTreat (2006)
Nombre de jours de rejets annuels (jours/an)365On présume que le médicament est pris quotidiennement.
Facteur de dilution dans les eaux réceptrices (sans dimension)de 1 à 10Hypothèse par défaut du Programme des substances existantes d'Environnement Canada
Note de bas de page Tableau 7b a

Le facteur de variabilité est utilisé pour définir le niveau de variabilité de l'utilisation d'un produit pharmaceutique dans le pays. Lorsque plusieurs produits pharmaceutiques font partie du même marché, l'un d'eux peut être utilisé à un taux moyen différent par habitant dans une région par rapport à celui d'une autre région. Par défaut, une valeur de 2 est utilisée en tant que scénario réaliste de la pire éventualité appliqué à tous les sites.

Retour à la note de page Tableau 7b[a]

8.3 Caractérisation des risques pour l'environnement

La démarche suivie dans la présente évaluation écologique préalable visait à examiner les divers renseignements pertinents et à tirer des conclusions fondées sur la méthode du poids de la preuve et le principe de prudence, conformément aux dispositions de la LCPE (1999). Les éléments de preuve pris en compte comprennent les résultats d'un calcul du quotient de risque prudent ainsi que des renseignements sur la persistance, la bioaccumulation, la toxicité, les sources et le devenir de la substance.

Le tamoxifène est un produit pharmaceutique autorisé à être vendu au Canada et il est également utilisé en tant qu'outil de recherche dans les laboratoires de recherche. Ses utilisations indiquent un potentiel de rejets dispersifs dans l'environnement canadien. Une fois dans l'environnement, cette substance se retrouvera surtout dans l'eau sous la forme ionisée et la forme neutre. Lors de l'ingestion, le tamoxifène est métabolisé en métabolites actifs, plus particulièrement le 4-HT et l'endoxifène. Les métabolites du tamoxifène devraient être excrétés dans l'eau avec le composé d'origine. À partir du milieu aquatique, le tamoxifène et ses métabolites peuvent aussi se répartir dans les sédiments. Le tamoxifène et ses métabolites hydroxylés devraient être persistants dans l'eau, le sol et les sédiments. Le tamoxifène, le 4-HT et l'endoxifène peuvent nuire aux organismes aquatiques à de faibles concentrations. En outre, ils ont des propriétés antiœstrogéniques et sont réputés avoir une plus grande affinité avec le récepteur alpha des œstrogènes (Erα) que le composé d'origine du tamoxifène.

Une analyse du quotient de risque, intégrant des estimations prudentes de l'exposition aux renseignements liés à la substance, a été réalisée pour le milieu aquatique, afin de déterminer si la substance pourrait avoir des effets nocifs sur l'environnement au Canada. Le scénario de rejets industriels prudent présenté ci-dessus a donné une CEE de 7,9 × 10−6 mg/L. Une CESE de 5,1 × 10−5 mg/L a été calculée selon la valeur de toxicité expérimentale chronique la plus sensible, et en divisant cette valeur par un facteur d'évaluation de 10 qui représente la variabilité interspécifique et intraspécifique de la vulnérabilité et le potentiel de toxicité plus élevé associé aux propriétés antiœstrogéniques plus puissantes des métabolites du tamoxifène. Ce calcul a donné un quotient de risque (CEE/CESE) de 0,15 pour les rejets provenant de l'industrie. Par conséquent, le risque d'effets nocifs sur les organismes aquatiques est peu probable en ce qui concerne les rejets industriels, même selon les hypothèses prudentes qui permettent d'assurer la protection.

En ce qui concerne l'exposition découlant des rejets à l'égout provenant de l'utilisation pharmaceutique, la CEE (la CEE maximale ayant été établie à 3,2 × 10−5 mg/L) ne dépassait la CESE (5,1 × 10−5 mg/L) dans aucun des sites canadiens (Environnement Canada, 2010b). Par conséquent, selon le nombre estimé de plans d'eau récepteurs qui ne subiront pas d'effets négatifs par l'utilisation du tamoxifène, associé à l'ampleur du quotient de risque et à l'utilisation d'un scénario plus réaliste, il est proposé que le tamoxifène ne cause probablement pas d'effets nocifs sur les organismes aquatiques en raison des rejets à l'égout.

Lorsque le tamoxifène est rejeté dans un plan d'eau, il peut se répartir dans les matières particulaires en suspension et les sédiments de fond, où les organismes benthiques sont exposés à la substance. Or, on ne dispose d'aucune donnée de toxicité ou de surveillance environnementale du tamoxifène portant spécifiquement sur les organismes qui vivent dans les sédiments. Pour cette substance, un quotient de risque fondé sur l'exposition dans l'eau interstitielle des sédiments peut également être calculé en fonction des valeurs de CEE et de CESE en milieu aquatique présentées ci-dessus et utilisées pour la caractérisation des risques liés aux sédiments. Dans le calcul, les sédiments benthiques et leur eau interstitielle sont présumés être en équilibre avec l'eau sus-jacente, et les organismes benthiques et pélagiques sont censés présenter des sensibilités similaires à la substance. Par conséquent, la CEE et la CESE pour l'eau interstitielle des sédiments sont jugées identiques pour le milieu aquatique. Cette démarche axée sur l'équilibre conduirait à un quotient de risque (CEE/CESE) pour le milieu des sédiments identique à celui du milieu aquatique. Le risque d'effets nocifs pour les organismes benthiques provenant du tamoxifène et de ses métabolites (le 4-HT et l'endoxifène) au Canada est donc peu probable.

Ensemble, les données disponibles laissent supposer que ces substances présentent un faible risque d'effets nocifs sur les organismes ou sur l'intégrité globale de l'environnement. On conclut donc que le tamoxifène ne répond pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie.

8.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour l’environnement

Il existe des incertitudes entourant les quantités de tamoxifène utilisées dans les laboratoires de recherche et les rejets dans l'environnement qui leur sont associés. Les renseignements disponibles, y compris les concentrations de tamoxifène utilisées aux fins de recherche et les types de formats pouvant être achetés auprès des compagnies de produits chimiques, sont très limités et sont insuffisants pour obtenir une estimation quantitative permettant de déterminer l'importance de cette source. Pour l'estimation des rejets découlant de la fabrication potentielle du tamoxifène au Canada, la proportion de la substance fabriquée et rejetée à partir de chaque installation industrielle est inconnue. Par conséquent, on a prudemment estimé que tout le tamoxifène utilisé au Canada était fabriqué à un seul site. De la même manière, comme la répartition de l'utilisation au Canada est inconnue, un facteur de variabilité de 2 a été appliqué à chaque site dans le modèle Mega Flush pour tenir compte d'une répartition inégale. En raison des renseignements limités sur la présence des métabolites du tamoxifène dans l'environnement et de la difficulté à discerner leur contribution globale aux dangers en fonction du métabolisme du tamoxifène, la caractérisation de l'exposition aux métabolites de cette substance a été fondée sur des hypothèses voulant qu'il n'y ait aucun métabolisme du tamoxifène et a intégré une valeur de CESE qui tient compte de l'augmentation de la puissance de perturbation endocrinienne connue de ces substances.

Les modèles de répartition et de propriétés physiques et chimiques ne peuvent traiter le potentiel d'ionisation du tamoxifène dans le milieu aquatique ou le potentiel de liaison dans le sol à partir des interactions électrostatiques (échange de cations) ou la liaison aux argiles qui constituent une surface chargée négativement. Les modèles de répartition des substances et d'estimation des propriétés physiques et chimiques ne peuvent traiter le potentiel d'ionisation du tamoxifène dans le milieu aquatique ou le potentiel de liaison dans le sol à partir des interactions électrostatiques (échange de cations) ou de liaison aux argiles qui constituent une surface chargée négativement. Par conséquent, ces prévisions modélisées ne représentent probablement pas les propriétés et le comportement environnemental du tamoxifène en tant que composé ionisé et neutre.

L'évaluation de la bioaccumulation est limitée par l'absence de données empiriques sur la bioaccumulation. Des facteurs de bioaccumulation et de bioconcentration ont été obtenus par modélisation, mais toutes les prévisions effectuées à l'aide de modèles contiennent un certain degré d'erreur. Il existe une certaine incertitude étant donné que le tamoxifène peut ne pas faire partie des ensembles d'étalonnage des modèles et que de nombreuses classes structurelles de produits pharmaceutiques se prêtent mal à la prévision modélisée, car on considère qu'elles « ne font pas partie du domaine d'applicabilité » (p. ex. domaines de la structure et de la solubilité dans l'eau). De plus, on s'inquiète du fait que le manque de données sur la transformation métabolique du tamoxifène pourrait occasionner des résultats pouvant être interprétés comme un faux positif.

Également, pour ce qui est de l'écotoxicité, d'après le comportement de répartition prévu de ce produit chimique, les données disponibles sur les effets ne permettent pas d'évaluer comme il se doit l'importance des sédiments en tant que milieu d'exposition. En effet, les seules données sur les effets qui ont été trouvées s'appliquent principalement à l'exposition des organismes pélagiques, même si la colonne d'eau peut ne pas constituer le milieu le plus préoccupant d'après les estimations sur la répartition.

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9. Potentiel d'effets nocifs sur la santé humaine

Le tamoxifène a été classé comme cancérogène pour les humains (groupe 1) par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC, 1996, 2012) et comme cancérogène connu pour les humains par le National Toxicology Program aux États-Unis (NTP, 2011).

Les médicaments contenant du tamoxifène en tant qu'ingrédient sont évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (Canada, 1985) en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation menée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de formulation et d'élimination après utilisation.

Des rejets de tamoxifène peuvent avoir lieu en raison du rejet de la substance, pendant sa fabrication dans une installation de produits pharmaceutiques, vers une usine de traitement des eaux usées et de l'évacuation subséquente d'effluents contenant cette substance par l'usine dans des eaux réceptrices. Un scénario prudent sur les rejets industriels est utilisé pour estimer la concentration de la substance dans l'eau. Ce scénario donne une concentration aquatique de 7,9 × 10−6 mg/L (7,9 ng/L) dans les eaux réceptrices près du point de rejet de l'usine de traitement des eaux usées (se reporter à la section 8.2.1).

Lorsque des patients utilisent des produits pharmaceutiques, une partie du médicament peut ne pas être absorbée ou métabolisée, et même les médicaments qui sont métabolisés peuvent avoir des métabolites actifs ou peuvent retourner à la forme d'origine dans les milieux naturels. Il peut en résulter l'excrétion des résidus du médicament actif dans le système d'assainissement et le rejet d'effluents d'eaux usées contenant ces résidus dans les eaux de surface (c.-à-d. les lacs et les cours d'eau), et celles-ci peuvent être utilisées comme eau potable. De plus, le médicament peut être rejeté dans les effluents durant le processus de fabrication ou par l'élimination incorrecte du surplus de produits pharmaceutiques. Par conséquent, l'un des objectifs de la présente évaluation est axé sur le risque pour les humains d'une exposition indirecte à ces produits pharmaceutiques par l'eau potable.

Seule une partie des produits pharmaceutiques utilisés au Canada serait rejetée dans le système d'assainissement. Lorsqu'un produit pharmaceutique est ingéré, son métabolisme fait qu'une plus petite portion de ce produit est excrétée par le patient dans l'urine et les selles. Cette quantité peut être réduite davantage en raison du traitement des eaux usées, de la biodégradation dans l'environnement et du traitement de l'eau potable avant la consommation. La concentration présente dans les sources d'eau est aussi réduite de manière significative par la dilution étant donné que les déchets sont rejetés dans les cours d'eau.

Dans le cadre de la présente évaluation, des hypothèses prudentes ont été utilisées afin d'estimer l'exposition indirecte des humains au tamoxifène. Les rejets dans les eaux de surface ont été modélisés à l'aide des rejets à l'égout provenant du scénario d'utilisation pharmaceutique, comme il est décrit ci-dessus. Aux fins de la modélisation, il a été présumé que 100 % des produits pharmaceutiques achetés par les hôpitaux et les pharmacies ont été prescrits et administrés aux patients, puis excrétés dans les eaux usées après l'administration (c.-à-d. aucune absorption ou aucun métabolisme du médicament). On a également supposé que l'élimination du tamoxifène durant le traitement des eaux usées dépendait du procédé de traitement appliqué (voir la section ci-dessus sur les rejets à l'égout).

Ce scénario évalue les concentrations d'environ 1 000 cours d'eau au Canada. Les valeurs les plus élevées estimées par ce modèle se trouvent habituellement dans les petits cours d'eau qui ont une faible capacité de dilution et s'avèrent des sources peu probables d'eau potable. Par conséquent, on s'attend à ce que ce scénario surestime grandement les concentrations réelles dans l'eau potable. La CEE maximale était de 3,2 × 10−5 mg/L (32 ng/L).

Des données limitées sur les concentrations mesurées de tamoxifène ont été relevées au Canada et dans d'autres pays du monde, et sont résumées dans la section ci-dessus intitulée « Concentrations mesurées dans l'environnement ». Les concentrations mesurées dans les effluents d'eaux usées, les eaux de surface, les eaux souterraines et l'eau potable ont été examinées lorsqu'elles étaient disponibles. Dans l'ensemble, les études ont indiqué que la quantité de produits pharmaceutiques mesurés diminue nettement étant donné que les substances se déplacent depuis l'usine de traitement des eaux usées et sont rejetées dans les eaux de surface. Comme l'utilisation des produits pharmaceutiques varie d'un pays à l'autre (en raison des différents niveaux de population, des préférences liées aux ordonnances, des enregistrements de médicaments, etc.), les concentrations mesurées dans les autres pays ne sont pas nécessairement représentatives de celles présentes dans les eaux canadiennes. Toutefois, elles tiennent compte des rejets provenant de toutes les sources potentielles et des réductions potentielles dans les concentrations de médicaments résultant du métabolisme, de la dégradation dans l'environnement, de l'élimination grâce au traitement des eaux usées, du traitement de l'eau potable, etc. C'est pourquoi les concentrations mesurées sont préférables aux concentrations modélisées pour caractériser l'exposition humaine, même si des mesures ont été prises dans d'autres pays.

Des données limitées sur les concentrations mesurées de tamoxifène ont été trouvées. Dans une étude portant sur le tamoxifène dans des échantillons recueillis à partir d'une variété d'usines de traitement des eaux usées représentant les systèmes de traitement et les variations géographiques typiques au Canada, cette substance a été détectée à des concentrations comprises entre 1,30 × 10−6 et 1,73 × 10−6 mg/L (de 1,30 à 1,73 ng/L) dans les échantillons d'effluents (Teslic et Smyth, 2013). Il est reconnu que cette concentration ne devrait pas se trouver dans l'eau potable étant donné qu'elle serait réduite davantage par la dilution après le rejet des effluents dans les eaux de surface et possiblement réduite durant le procédé de traitement de l'eau potable avant la consommation. Toutefois, cette valeur peut être utilisée en tant qu'estimation prudente de l'exposition des Canadiens.

Les estimations de l'absorption de tamoxifène par les humains peuvent être représentées par les nourrissons nourris au lait maternisé, âgés de 0 à 6 mois, qui sont jugés comme étant la classe d'âge la plus exposée, en poids corporel, parmi celles examinées. L'équation pour calculer l'absorption estimée est fournie ci-dessous :

Absorption = (CEE × TI) / p.c.

où :

Absorption :
absorption estimée de la substance par l'eau potable (mg/kg p.c. par jour)
CEE : 
concentration environnementale estimée dans les eaux réceptrices à partir des données modélisées ou mesurées (mg/L)
TI : 
taux d'ingestion d'eau potable chez les nourrissons nourris au lait maternisé (0,8 L/jour) (Santé Canada, 1998)
p.c. : 
poids corporel par défaut des enfants âgés de 0 à 6 mois (7,5 kg) (Santé Canada, 1998)

L'absorption maximale estimée de tamoxifène, d'après la valeur maximale détectée dans des échantillons d'effluents d'eaux usées de 1,73 × 10−6 mg/L (1,7 ng/L) se chiffre à 0,18 ng/kg p.c./jour. Selon la concentration modélisée de 32 ng/L dans les eaux de surface, l'absorption estimée serait de 3,4 ng/kg p.c. par jour.

Étant donné les faibles niveaux d'exposition estimés, le risque d'une exposition indirecte au tamoxifène devrait être faible.

Pour caractériser davantage les risques associés à l'absorption du tamoxifène par l'eau potable, la dose thérapeutique la plus faible pour le tamoxifène a été définie et une marge d'exposition a été calculée pour déterminer le rapport entre la tranche supérieure des estimations de l'absorption par la population générale et la dose censée produire un effet pharmacologique. Cette approche est conforme à la méthodologie décrite ailleurs (Webb et al., 2003; Schwab et al., 2005; Watts et al., 2007; Bull et al., 2011; OMS, 2011). La dose thérapeutique la plus faible est la concentration minimale qui produit un effet thérapeutique désiré parmi les populations cibles; elle équivaut à la dose prescrite ou recommandée la plus faible en tenant compte du nombre de doses par jour (OMS, 2011). Ces valeurs sont calculées à partir d'une évaluation de l'équilibre entre l'innocuité et l'efficacité.

Les produits contenant du tamoxifène actuellement homologués aux fins d'utilisation par les humains au Canada sont tous sous forme de comprimés à ingérer (BDPP, 2010). Les renseignements sur le dosage pour ces produits indiquent une dose recommandée de 20 à 40 mg/jour (Pharmascience Inc., 2003; Pharmel Inc., 2003; Apotex Inc., 2004; Teva Canada Limited, 2011; AstraZeneca Canada Inc., 2012; Mylan Pharmaceuticals ULC, 2012). En utilisant un poids corporel de 70,9 kg (Santé Canada, 1998) pour la conversion, la dose thérapeutique la plus faible de 20 mg/jour équivaut à une dose de 0,28 mg/kg p.c. par jour.

Les marges d'exposition ont été calculées à l'aide de l'équation ci-dessous :

ME = DTF / Absorption

où :

ME :
marge d'exposition (sans dimension)
DTF :
dose thérapeutique la plus faible (mg/kg p.c. par jour)
Absorption :  
absorption maximale estimée pour l'eau potable calculée à partir des concentrations modélisées ou mesurées (mg/kg p.c. par jour)

Pour le tamoxifène, ce calcul donne une marge d'exposition supérieure à 1 000 000, selon une absorption calculée à l'aide des valeurs maximales mesurées dans les échantillons recueillis dans les effluents d'eaux usées au Canada. La marge d'exposition calculée à l'aide de la CEE maximale modélisée serait supérieure à 82 000. Étant donné la nature très prudente des valeurs d'entrée relatives à l'exposition et l'utilisation de données sur les humains afin de calculer un point de départ pour la caractérisation des risques, ces marges d'exposition appuient la conclusion selon laquelle les risques provenant d'une exposition indirecte au tamoxifène sont faibles.

10. Incertitudes de l'évaluation des risques pour la santé humaine

Il existe des incertitudes entourant l'estimation de l'exposition en raison du manque de concentrations mesurées représentatives liées à l'eau de surface ou à l'eau potable au Canada et de l'utilisation de modèles afin d'estimer les risques pour la santé humaine. Toutefois, on est bien persuadé que les expositions réelles au tamoxifène découlant de l'eau potable au Canada seraient plus faibles que les expositions prévues à l'aide des modèles et des concentrations maximales mesurées dans les eaux de surface à l'extérieur du Canada. Les données disponibles provenant d'autres pays et les hypothèses par défaut très prudentes qui ont été utilisées viennent appuyer cette estimation. L'incertitude liée aux estimations des risques pour les humains pourrait être réduite de manière importante en utilisant des données sur les concentrations mesurées de cette substance à partir d'échantillons d'eau de surface et d'eau potable au Canada.

Les expositions potentielles au tamoxifène peuvent se produire par d'autres sources, telles que la consommation de poisson ou la baignade dans des eaux où les produits pharmaceutiques sont présents. Toutefois, comme ces expositions devraient être bien moindres que l'exposition par l'eau potable, elles ne sont donc pas prises en considération dans la présente évaluation.

Le tamoxifène peut également avoir d'autres utilisations que celles indiquées sur l'étiquette ou des usages vétérinaires qui ne sont pas pris en compte dans la présente évaluation. La quantité de la substance utilisée à ces fins est inconnue, et l'estimation des rejets est par le fait même impossible à cette étape. Ces rejets potentiels peuvent être pris en compte dans les concentrations mesurées, s'ils se produisent dans la région à l'étude.

Il est reconnu que la dose thérapeutique la plus faible représente un niveau d'exposition auquel une réponse pharmacologique désirée est obtenue et qu'en outre, il est possible que des effets indésirables, en plus de ceux attendus, se produisent chez certains patients. Pour certaines indications et catégories de médicaments, la nature de ces effets non voulus peut être importante. Toutefois, la dose thérapeutique la plus faible est déterminée pour des patients qui nécessitent un traitement pour une maladie en particulier et qui, par conséquent, sont susceptibles d'être plus vulnérables aux effets potentiels qu'une personne en bonne santé. Même si l'utilisation de la dose thérapeutique la plus faible fournit un type d'évaluation de niveau 1 qui n'utilise pas toutes les données pouvant être disponibles sur la toxicité de la substance, les paramètres d'exposition par défaut très prudents qui ont été utilisés donnent encore lieu à des marges d'exposition importantes entre la dose thérapeutique la plus faible et les estimations de l'absorption. La dose thérapeutique la plus faible permet de calculer une marge d'exposition en se fondant sur une dose humaine comme point de départ, ce qui est préférable au fait d'utiliser un point de départ déterminé à partir des animaux de laboratoire.

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11. Conclusion

Compte tenu de tous les éléments de preuve présentés dans cette évaluation préalable, cette substance présente un faible risque d'effets nocifs sur les organismes et sur l'intégrité globale de l'environnement. On conclut que le tamoxifène ne satisfait pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie.

À la lumière des renseignements contenus dans la présente évaluation préalable, on conclut que le tamoxifène ne répond pas aux critères énoncés à l'alinéa 64c) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement(1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à mettre en danger la vie et la santé humaine au Canada.

On conclut donc que le tamoxifène ne répond à aucun des critères énoncés à l'article 64 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999).

11.1.1 Considérations dans le cadre d'un suivi

Le suivi des quantités de tamoxifène utilisées à l'avenir est considéré comme important, compte tenu de ses propriétés écotoxicologiques et dangereuses. Les estimations des quantités utilisées entre 2007 et 2012 indiquent une augmentation de la demande d'environ 20 %. Bien qu'aucun risque écologique sur l'environnement canadien lié à l'exposition au tamoxifène n'a été recensé, une augmentation de la demande pourrait entraîner une augmentation des quantités utilisées et, par conséquent, une augmentation des expositions et de rejets dans l'environnement, ce qui pourrait entraîner des effets nocifs sur l'environnement. Il convient de noter que le tamoxifène (no CAS 10540-29-1) est inscrit sur la Liste intérieure des substances, tandis que le citrate de tamoxifène (no CAS 54965-24-1) n'est inscrit ni sur la Liste intérieure des substances ni sur la Liste extérieure des substances. Le citrate de tamoxifène est la forme la plus fréquente de cette substance dans les produits pharmaceutiques prescrits; le tamoxifène est le principe actif dans les produits médicinaux. Les options concernant la meilleure façon de surveiller les changements apportés au profil d'utilisation de cette substance, comme le suivi des activités internationales ou la surveillance du marché canadien, feront l'objet d'une étude. On peut envisager d'inclure cette substance dans l'initiative de mise à jour de la Liste intérieure des substances.

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Notes de bas de page

Note de bas de page 1

CAS : Chemical Abstracts Service

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Note de bas de page 2

La détermination de la conformité à l'un ou plusieurs des critères énoncés à l'article 64 repose sur une évaluation des risques pour l'environnement ou la santé humaine liés aux expositions dans l'environnement en général. Pour les humains, ceci inclut notamment les expositions à l'air ambiant, à l'air intérieur, à l'eau potable, aux produits alimentaires et dues à l'utilisation de produits de consommation. Une conclusion établie en vertu de la LCPE (1999) sur les substances incluses dans le Plan de gestion des produits chimiques n'est pas pertinente, ni n’empêche une évaluation par rapport aux critères de risque du Système d'information sur les matières dangereuses au travail (SIMDUT) qui sont définis dans le Règlement sur les produits contrôlés pour les produits destinés à être utilisés au travail. De la même manière, une conclusion fondée sur critères énoncés à l'article 64 de la LCPE (1999) n'empêche pas la prise de mesures en vertu d'autres articles de la LCPE (1999) ou d'autres lois.

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Note de bas de page 3

Dans le cadre de la présente évaluation, le terme système d'assainissement ne comprend pas les réseaux d'égouts ou les systèmes de collecte.

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