Évaluation préalable

9-[[4,6-O-(1Ø)-éthylidène-£-D-
glucopyranosyl]oxy]-5,8,8a,9-tétrahydro-5-
(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)furo
[3',4':6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aÒ)-one, (5Ø,5aØ,8aØ,9á)-
(Étoposide)

Numéro de registre du Chemical Abstracts Service
33419-42-0

Environnement Canada
Santé Canada
Février 2015

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Table des matières

Tableaux

Sommaire

Conformément à l'article 68 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE (1999)], les ministres de l'Environnement et de la Santé ont procédé à une évaluation préalable la substance étoposide, dont le numéro d’enregistrement du Chemical Abstracts ServiceFootnote[1] est le 33419-42-0. Une priorité a été accordée à l'évaluation préalable de l'étoposide, car on a jugé que cette substance présentait un risque élevé pour la santé humaine selon les classifications d'autres organismes nationaux ou internationaux concernant la cancérogénicité.

Les médicaments contenant de l'étoposide en tant qu'ingrédient sont évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation menée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de formulation et d'élimination après utilisation.

L'étoposide est une substance organique issue de la transformation en laboratoire de la racine de podophylle pelté (Podophyllum peltatum), qui est homologuée aux fins d'utilisation au Canada comme agent chimiothérapeutique pour le traitement de petites tumeurs du poumon et le cancer des testicules. Au total, 23 kg d'étoposide ont été vendus aux hôpitaux et aux pharmacies de tout le Canada en 2012.

D'après l'utilisation de l'étoposide en tant qu'agent chimiothérapeutique chez les humains, une petite quantité de cette substance peut être rejetée dans les systèmes d'assainissement des eaux après passage dans le tractus gastro-intestinal ou le système rénal humain. L'étoposide a une solubilité modérée dans l'eau et une volatilité minimale, et n'a pas tendance à se répartir dans les lipides des organismes. En raison de ces propriétés physiques et chimiques, l'étoposide devrait principalement demeurer dans l'eau ou le sol, selon le milieu de rejet. Les données empiriques et modélisées laissent entendre que l'étoposide peut persister dans l'eau, le sol et les sédiments.

L'étoposide présente un faible potentiel de bioaccumulation selon une évaluation qualitative de ses propriétés physiques et chimiques (c'est-à-dire un poids moléculaire élevé et un faible coefficient de partage octanol-eau [log Koe]), et le potentiel élevé que les poissons le métabolisent et l'excrètent facilement.

Selon les données empiriques et modélisées sur les effets, l'étoposide devrait être modérément toxique pour les organismes dans l'environnement aquatique. Il semblerait que l'étoposide puisse induire une toxicité génétique et toucher le fonctionnement du système endocrinien chez les mammifères et les organismes aquatiques. Afin de tenir compte de ces effets sublétaux, qui ne seraient pas détectés par les essais de toxicité aiguë standard, un facteur d'évaluation élevé a été choisi pour déterminer la concentration estimée sans effet, étant donné que ces effets ont le plus souvent des répercussions sur la population en général, plutôt que sur les différents organismes.

Dans le cadre de l'évaluation écologique, on a sélectionné des scénarios d'exposition réalistes et prudents pour l'environnement aquatique, en se fondant sur les rejets prévus pour une exploitation industrielle propre au site et les rejets de la substance dans les égouts. Les concentrations environnementales estimées dans l'eau étaient inférieures aux concentrations estimées sans effet calculées pour les organismes aquatiques.

Compte tenu de tous les éléments de preuve contenus dans la présente évaluation préalable, le risque associé à l'étoposide est faible pour les organismes et l’intégrité globale de l’environnement. On conclut que l'étoposide ne satisfait pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie.

En ce qui a trait à l'exposition de la population générale, l'eau potable contenant le produit pharmaceutique constitue la principale source d'exposition. L'exposition à l'étoposide présent dans l'eau potable est significativement plus faible que l'exposition à l'étoposide utilisé comme produit pharmaceutique.

Dans le cadre de cette évaluation, des hypothèses prudentes ont été utilisées afin d'estimer l'exposition indirecte potentielle de la population générale à l'étoposide. Cette substance n'a pas été détectée dans les échantillons prélevés dans les influents et les effluents de six usines de traitement des eaux usées au Canada. Les valeurs estimatives de la limite supérieure de l'absorption des résidus environnementaux, déterminées en fonction du seuil de détection de cette étude et des concentrations dans l'eau de surface modélisées, étaient très faibles (inférieur(e) à 1,5 ng/kg de poids corporel par jour). En raison de ce faible niveau d'exposition, on ne s'attend à aucun risque de la part de cette substance. Afin d'appuyer davantage cette caractérisation des risques, les valeurs estimatives de la limite supérieure des expositions indirectes pour la population générale ont été comparées à la dose thérapeutique la plus faible. Les marges d'exposition variaient de plus de 2 000 000 à 3 000 000.

Compte tenu de l'adéquation des marges d'exposition, on conclut que l'étoposide ne répond pas aux critères énoncés à l'alinéa 64c) de la LCPE (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à mettre en danger la vie et la santé humaines au Canada.

Conclusion générale

On conclut que l'étoposide ne répond à aucun des critères énoncés à l'article 64 de la LCPE (1999).

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1. Introduction

Conformément à l'article 68 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) [LCPE (1999)] (Canada, 1999), les ministres de l'Environnement et de la Santé procèdent à une évaluation préalable des substances afin de déterminer si elles présentent ou sont susceptibles de présenter un risque pour l'environnement ou la santé humaine.

Une évaluation préalable a été menée pour la substance 9-[[4,6-O-(1Ø)-éthylidène-£-D-glucopyranosyl]oxy]-5,8,8a,9-tétrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aÒ)-one, (5Ø,5aØ,8aØ,9á)-, dont le n° CAS est 33419-42-0. Cette substance sera désignée par son nom commun, l'étoposide. Une priorité élevée a été accordée à l'évaluation préalable de l'étoposide, car on a jugé que cette substance présentait un risque potentiellement élevé pour la santé humaine selon les classifications d'autres organismes nationaux ou internationaux concernant la cancérogénicité. Cette substance ne répondait pas aux critères environnementaux de la catégorisation quant à la persistance ou au potentiel de bioaccumulation, mais elle a été catégorisée comme présentant une toxicité intrinsèque pour les organismes aquatiques.

Les évaluations préalables mettent l'accent sur les renseignements jugés essentiels pour déterminer si une substance répond aux critères de l'article 64 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999). Les évaluations préalables visent à examiner des renseignements scientifiques et à tirer des conclusions fondées sur la méthode du poids de la preuve et le principe de prudenceFootnote[2]

La présente évaluation préalable contient des renseignements sur les propriétés chimiques, le devenir dans l'environnement, les dangers, les utilisations et l'exposition. Nous avons relevé des données pertinentes jusqu'en mars 2013. Les études les plus importantes, ainsi que les résultats modélisés, ont fait l'objet d'une évaluation critique en vue de formuler des conclusions. Lorsqu'ils étaient disponibles et pertinents, les renseignements contenus dans les évaluations des risques et des dangers effectuées par d'autres instances ont été utilisés. L'évaluation préalable ne constitue pas un examen exhaustif ou critique de toutes les données disponibles. Elle fait plutôt état des études et des éléments de preuve les plus importants qui appuient la conclusion proposée.

Les médicaments contenant de l'étoposide en tant qu'ingrédient sont évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (Canada, 1985) en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de l'utilisation et de l'élimination.

La présente évaluation préalable a été préparée par le personnel du Programme des substances existantes de Santé Canada et d'Environnement Canada et elle intègre les résultats d'autres programmes exécutés par ces ministères. Les parties de la présente évaluation préalable qui portent sur la santé humaine et l'écologie ont fait l'objet d'un examen externe par écrit par des pairs ou d'une consultation de ces derniers. Chris Metcalfe (Université Trent) et Vance Trudeau (Université d'Ottawa) ont fourni des commentaires sur les parties techniques concernant l'environnement. Des commentaires sur l'approche utilisée pour évaluer la substance en ce qui a trait à la santé humaine ont été reçus de la part de M. Warren Foster (Université McMaster), de M. Sam Kacew (Centre R. Samuel McLaughlin d'évaluation du risque sur la santé des populations) et de Mme Beate Escher (Université du Queensland). De plus, une ébauche de cette évaluation préalable a fait l'objet d'une période de commentaires du public de 60 jours. Bien que ces commentaires aient été pris en considération, Santé Canada et Environnement Canada assument la responsabilité du contenu final et des résultats de l'évaluation préalable.

Les données et considérations essentielles sur lesquelles repose la présente évaluation sont résumées ci-après.

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2. Identité des substances

Aux fins du présent document, la substance 9-[[4,6-O-(1Ø)-éthylidène-£-D-glucopyranosyl]oxy]-5,8,8a,9-tétrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aÒ)-one, (5Ø,5aØ,8aØ,9á)- sera appelée étoposide, son nom commun.

L'étoposide peut être fabriqué en tant que substance pure (no CAS 33419-42-0) ou comme produit pharmaceutique plus soluble, le phosphate d'étoposide (no CAS 117091-64-2). L'étoposide et le phosphate d'étoposide sont commercialisés en tant que produits pharmaceutiques pour la consommation humaine. Même si ces produits pharmaceutiques contiennent 1 % d'éthanol aux fins de solubilisation, les études utilisant la qualité chimique ou le médicament sont toutes présentées dans le texte.

Pour les besoins de cette évaluation préalable, les deux formes de l'étoposide sont traitées de manière égale. On ne s'attend pas à trouver de phosphate d'étoposide dans l'environnement, étant donné que la substance est rapidement transformée dans le corps humain après l'injection du médicament. Ainsi, la présence du phosphate est généralement omise des discussions, car sa fonction est essentiellement pharmacocinétique et qu'elle ne devrait pas contribuer à la toxicité de l'étoposide ou représenter une voie d'exposition à cette substance.

Les renseignements sur l'identité de l'étoposide sont présentés dans le tableau 2-1.

Tableau 2-1 : Identité de la substance – étoposide
No CAS33419-42-0
Nom dans la LIS9-[[4,6-O-(1Ø)-éthylidène-£-D-glucopyranosyl]oxy]-5,8,8a,9-tétrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aÒ)-one, (5Ø,5aØ,8aØ,9á)-
Noms relevés dans les National Chemical Inventories (NCI) Etoposide (REACH, EINECS); Furo[3′,4′:6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-one, 9-[(4,6-O-ethylidene-β-D-glucopyranosyl)oxy]-5,8,8a,9-tetrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-, [5R-[5a,5ab,8aa,9b(R*)]]- (AICS); Furo[3′,4′:6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-one, 9-[[4,6-O-(1R)-ethylidene-β-D-glucopyranosyl]oxy]-5,8,8a,9-tetrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-, (5R,5aR,8aR,9S)- (ASIA-PAC, NZIoC)
Autres noms (−)-Etoposide; 4′-Demethyl-1-O-[4,6-O-(ethylidene)- β-D-glucopyranosyl]epipodophyllotoxin; 4′-Demethylepipodophyllotoxin 9-(4,6-O-ethylidene-β-D-glucopyranoside); 4′-Demethylepipodophyllotoxin ethylidene-β-D-glucoside; Celltop; EPE; Epipodophyllotoxin VP 16213; Epipodophyllotoxin, 4′-demethyl-, 4,6-O-ethylidene-b-D-glucopyranoside; Eposin; Eto-Gry; Etosid; Furo[3′,4′:6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-one, 9-[(4,6-O-ethylidene-β-D-glucopyranosyl)oxy]-5,8,8a,9-tetrahydro-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-, [5R-[5a,5ab,8aa,9b(R*)]]-; Fytosid; Lastet; NSC 141540; Toposar; trans-Etoposide; VePesid; Vepesid J; VP 16; VP 16 (produit pharmaceutique); VP 16-123; VP 16-213; Zuyeyidal
Groupe chimique (Groupe de la LIS)Organique
Principale classe chimique ou utilisationProduits pharmaceutiques
Formule chimiqueC29H32O13
Structure chimique Structure chimique 33419-42-0
SMILESO1C2COC(C)OC2C(O)C(O)C1OC3C4COC
(=O)C4C(c5cc(OC)c(O)c(OC)c5)c6cc7OCO
c7cc36
Masse moléculaire 588,56 g/mol

Abréviations :
AICS : inventaire australien des substances chimiques;
ASIA-PAC : Listes des substances de l'Asie-Pacifique;
n° CAS : numéro de registre CAS;
LIS : Liste intérieure des substances;
EINECS : inventaire européen des substances chimiques commercialisées existantes;
NCI : inventaires nationaux des produits chimiques;
NZIoC : inventaire des substances chimiques de la Nouvelle-Zélande;
REACH : enregistrement, évaluation, autorisation et restriction des produits chimiques;
SMILES : Simplified molecular input line entry system.

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3. Propriétés physiques et chimiques

Le tableau 3-1 résume les propriétés physiques et chimiques (valeurs expérimentales et modélisées) de l'étoposide qui se rapportent à son devenir dans l'environnement et à son écotoxicité. Les études clés à partir desquelles des données expérimentales ont été utilisées pour certaines de leurs propriétés ont fait l'objet d'un examen critique afin d'en assurer la validité. Les résultats de ces examens (sommaire de rigueur d'étude) se trouvent à l'annexe A.

Des modèles fondés sur les relations quantitatives structure-activité ont été utilisés pour générer des données pour certaines des propriétés physiques et chimiques de l'étoposide. Ces modèles reposent principalement sur des méthodes d'addition de fragments, c'est-à-dire qu'ils additionnent les contributions des fragments sous-structuraux d'une molécule pour effectuer des prévisions concernant une propriété ou un paramètre. La plupart de ces modèles s'appuient sur la forme neutre d'un produit chimique comme donnée d'entrée.

Tableau 3-1 : Résumé des propriétés physiques et chimiques de l'étoposide
PropriétéTypeValeurNote de bas de page Tableau 3-1[a]Température (oC)Référence
Forme physiques.o.Poudre blanche cristallines.o.Gennaro, 1995
Point de fusion (°C)ExpérimentalDe 236 à 251 oC (valeur moyenne utilisée aux fins de modélisation : 244 oC)*s.o.Keller-Juslén et al., 1971
Point de fusion (°C)Modélisé263s.o.ACD/Percepta ©1997-2012
Point de fusion (°C)Modélisé334s.o.MPBPWIN, 2008
Point d'ébullition (°C)Modélisé759s.o.MPBPWIN, 2008
Masse volumique (kg/m3)Modélisé1,55 × 103s.o.ACD/Percepta ©1997-2012
Pression de vapeur (Pa)Modélisé7,20 × 10−21
(5,40 × 10−23 mmHg)
25ChemIDplus, 1993-
Pression de vapeur(Pa)Modélisé9,77 × 10−20*
(7,32 × 10−22 mmHg)
25MPBPWIN, 2008
Constante de la loi d'Henry (Pa m3/mol)Estimé1,77 × 10−25
(1,75 × 10−30 atm m3/mol)
25Meylan et Howard, 1991
Constante de la loi d'Henry
(Pa·m3/mol)
Modélisé1,12 × 10−19
(6,04 × 10−24 atm m3/mol)
25HENRYWIN, 2008
Log Koe
(sans dimension)
Estimé0,6*s.o.Hansch et al., 1995
Log Koe
(sans dimension)
Expérimental1Note de bas de page Tableau 3-1[b]25Shah et al., 1989
Log Koe
(sans dimension)
Modélisé0,04s.o.KOWWIN, 2008
Log Koe
(sans dimension)
Modélisé0,28s.o.ACD/Percepta ©1997-2012
Log Koe
(sans dimension)
Modélisé1,03s.o.FASS, 2011
Log Kco
(sans dimension)
Modélisé (à partir de l'ICM)2,29s.o.KOCWIN, 2009
Log Kco
(sans dimension)
Modélisé (à partir du log Koe)0,28s.o.KOCWIN, 2009
Log Kco
(sans dimension)
Estimation à partir du log Koe et d'une équation dérivée de la régression décrite dans Lyman et al., 1990.1,71s.o.HSDB, 1983-
Log Kco
(sans dimension)
Modélisé1,53s.o.ACD/Percepta ©1997-2012
Solubilité dans l'eau (mg/L)Expérimental93,8*Température ambianteShah et al., 1995
Solubilité dans l'eau (mg/L)Expérimental15037Du et Vasavada, 1993
Solubilité dans l'eau (mg/L)Estimé58,725Meylan et al., 1996
Solubilité dans l'eau (mg/L)Modélisé105,7s.o.WSKOWWIN, 2008
Solubilité dans l'eau (mg/L)Modélisé~ 30s.o.Gennaro, 1995
Log Koa
(sans dimension)
Modélisé13,25s.o.KOAWIN, 2008
pKa
(sans dimension)
Expérimental9,8s.o.O'Neil, 2001
pKa
(sans dimension)
Modélisé9,9s.o.ACD/Percepta ©1997-2012

Abréviations :
Koa, coefficient de partage octanol-air;
Kco , coefficient de partage carbone organique-eau;
Koe, coefficient de partage octanol-eau;
ICM, indice de connectivité moléculaire;
s.o., sans objet;
pKa, constante de dissociation acide.

Note de bas de page Tableau 3-1 a

Les valeurs entre parenthèses représentent les valeurs originales signalées par les auteurs ou estimées à l'aide des modèles. Les valeurs suivies d'un astérisque (*) sont celles qui ont été sélectionnées à des fins de modélisation.

Retour à la note de page Tableau 3-1[a]

Note de bas de page Tableau 3-1 b

Cette étude expérimentale a été rejetée, car elle a été menée avec une concentration supérieure à la solubilité dans l'eau (voir les détails à l'annexe A).

Retour à la note de page Tableau 3-1[b]

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4. Sources et utilisations

L'étoposide est une podophyllotoxine semi-synthétique transformée en laboratoire à partir de la racine de podophylle pelté Podophyllum peltatum (Zounková, 2010) et aucun renseignement n'indique qu'il serait naturellement présent dans l'environnement.

La caractérisation des voies d'entrée consistait à rechercher des renseignements sur les sources et les rejets de la substance dans les bases de données pertinentes (Canada, 1978; HSDB, 1983; base de données sur les produits ménagers, 1993; BDPSNH, 2008; BDPP, 2010; EAFUS, 2011; BDIPSN, 2011). Selon les notifications soumises à Santé Canada en vertu du Règlement sur les cosmétiques, l'étoposide n'est pas utilisé dans les produits cosmétiques au Canada (courriel de 2012 de la Direction de la sécurité des produits de consommation, Santé Canada, adressés au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes, Santé Canada; source non citée). Les renseignements disponibles sur cette substance indiquent qu'elle est seulement utilisée dans les produits pharmaceutiques et en tant que témoin positif dans la recherche. Les recherches documentaires ont été effectuées jusqu'en mars 2013 et aucune information n'a indiqué d'autres utilisations ou rejets de cette substance au Canada. Jusqu'à présent, aucune enquête n'a été publiée en vertu de l'article 71 de la LCPE (1999) pour cette substance. Les données disponibles ont permis d'estimer que 22 kg et 23 kg de cette substance ont été vendus aux hôpitaux et aux pharmacies de tout le Canada en 2011 et en 2012, respectivement (IMS, 2013).

Au Canada, l'étoposide est inscrit dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) de Santé Canada en tant qu'ingrédient actif présent dans les produits pharmaceutiques homologués (BDPP, 2010). Ce médicament sur ordonnanceest un agent chimiothérapeutique administré par intraveineuse et voie orale utilisé dans le traitement du cancer du poumon et le cancer des testicules (Corporation de soins de la santé Hospira, 2007; Bristol-Myers Squibb Company, 2008).

L'étoposide peut également avoir d'autres utilisations que celle indiquée sur l'étiquette ou des usages vétérinaires qui ne sont pas pris en compte dans cette évaluation. La quantité de substance utilisée à ces fins n'est pas connue.

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5. Rejets dans l'environnement

Les produits pharmaceutiques peuvent atteindre les eaux de surface s'ils sont rejetés par des sites de fabrication ou de formulation ou s'ils sont rejetés, sans avoir été d'abord métabolisés, dans les selles ou l'urine des consommateurs qui les utilisent directement. Dans le cadre de cette évaluation, les rejets potentiels de l'étoposide à partir de sources indirectes (c.-à-d., les rejets à l'égout par des patients qui utilisent la substance pour le traitement du cancer) et de sources directes (c.-à-d., les rejets durant la fabrication, la formulation ou l'emballage) ont été évalués. Dans les deux cas, on s'attend à ce que les rejets finissent principalement dans les eaux usées. Aucune information n'était disponible concernant les rejets réels de cette substance dans le cadre de la fabrication et de la formulation de produits pharmaceutiques qui en contiennent. Les données disponibles ont permis d'estimer la quantité (23 kg) de la substance vendue aux hôpitaux et aux pharmacies de tout le Canada en 2012 (IMS, 2013).

Les rejets anthropiques dans l'environnement dépendent de différentes pertes qui surviennent pendant la fabrication, l'utilisation industrielle, l'utilisation prescrite et l'élimination de la substance.Afin d'estimer les rejets potentiels dans l'environnement à différentes étapes du cycle de vie d'une substance, Environnement Canada accumule des renseignements sur les secteurs et les gammes de produits pertinents à la substance. En plus de fournir un aperçu des étapes où les rejets sont possibles, un effort est fait pour quantifier le pourcentage des rejets qui pénètrent les eaux usées, le sol et l'air aux différentes étapes du cycle de vie.Footnote[3] Les facteurs pertinents sont étudiés, les incertitudes sont reconnues et des hypothèses peuvent être émises à chaque étape, selon les renseignements disponibles.

L'information est compilée pour donner un aperçu des pertes potentielles qui se produisent à différents stades du cycle de vie et les milieux récepteurs en cause, ainsi que pour déterminer les étapes du cycle de vie qui contribuent probablement le plus aux concentrations environnementales globales. Nous avons également tenu compte des activités de recyclage et de transfert vers les sites d'élimination des déchets (sites d'enfouissement, incinération). Toutefois, à moins de disposer de données précises sur le taux ou le potentiel de rejet de la substance provenant des sites d'enfouissement et des incinérateurs, nous n'avons pas tenu compte des rejets dans l'environnement provenant de l'élimination de façon quantitative.

Cette information est utilisée pour développer davantage les scénarios de caractérisation de l'exposition afin d'estimer les concentrations environnementales qui en découlent. Le tableau 5-1 résume les rejets attendus pour l'étoposide au cours de son cycle de vie.

Tableau 5-1 : Résumé des pourcentages de rejets estimés dans les milieux provenant des différentes étapes du cycle de vie de l'étoposideNote de bas de page Tableau 5-1[a]
Milieu de rejetUtilisation à des fins industrielles (%)Utilisation prescrite (%)
Eaux uséesNote de bas de page Tableau 5-1[b]0,5de 45 à 74
Métabolisés.o.15
SolNote de bas de page Tableau 5-1[c]00
Air00
Note de bas de page Tableau 5-1 a

Les renseignements provenant des documents suivants ont été utilisés pour estimer les rejets dans l'environnement et la répartition de la substance, comme le résume ce tableau (Hande, 1998; Hospira Healthcare Corporation, 2007; Bristol-Myers Squibb Company, 2008). Les valeurs relatives aux rejets dans l'environnement ne tiennent pas compte des mesures d'atténuation en place à certains endroits.

Retour à la note de page Tableau 5-1[a]

Note de bas de page Tableau 5-1 b

Les pertes dans les eaux usées font référence aux eaux usées brutes avant tout traitement.

Retour à la note de page Tableau 5-1[b]

Note de bas de page Tableau 5-1 c

La perte dans les terres n'inclut pas les autres transferts vers l'utilisation de la substance et sa durée de vie utile (p. ex. application au sol des biosolides). La perte dans les terres n'inclut toutefois pas les autres transferts vers l'utilisation de la substance et sa durée de vie utile (p. ex. application au sol des biosolides et dépôts atmosphériques). Ces sujets seront abordés dans la section Évaluation de l'exposition de l'environnement.

Retour à la note de page Tableau 5-1[c]

Les pertes estimées pour l'étoposide indiquent que la substance présente un potentiel de rejets dans l'environnement. La majeure partie de l'étoposide est rejetée dans les eaux usées par les matières fécales et l'urine après l'administration du médicament (c.-à-d., faible absorption ou métabolisme du médicament).

En général, les eaux usées constituent un point d'entrée usuel d'une substance dans l'eau par les effluents des systèmes d'assainissementFootnote[4], ainsi qu'un point d'entrée potentiel dans le sol pendant la gestion subséquente des biosolides. Lorsqu'une substance est transférée vers les terres (p. ex., le grand public peut jeter des produits pharmaceutiques périmés ou inutilisés contenant des ingrédients médicinaux actifs dans les déchets domestiques qui sont susceptibles de se retrouver dans des sites d'enfouissement), elle peut pénétrer dans les égouts ou les eaux de surface, ou être transférée par le vent ou la pluie vers le sol proche. Finalement, les sites d'enfouissements ont le potentiel de lixivier des substances dans les eaux souterraines (atteignant possiblement les eaux de surface). Dans plusieurs sites d'enfouissement au Canada, le lixiviat est collecté et traité sur place ou à l'extérieur avant d'être rejeté dans les eaux réceptrices. Dans le cas des lieux d'enfouissement qui ne possèdent pas un tel traitement, l'étoposide peut être rejeté dans les eaux souterraines ou de surface par le lixiviat.

On a découvert que l'étoposide inchangé était excrété dans l'urine et la bile (Corporation de soins de la santé Hospira, 2007; Teva Parenteral Medicines, 2007). La fraction de l'étoposide rejetée dans le système d'assainissement varie selon le mode d'administration du médicament. Lorsque celui-ci a été administré par intraveineuse, la proportion de l'étoposide inchangé récupérée dans l'urine représentait 29 % de la dose (Allen et Creaven, 1975). Pour le même mode d'administration, on estime que 1,5 à 16 % de plus d'étoposide est récupéré sous sa forme inchangée dans les matières fécales (Corporation de soins de la santé Hospira, 2007; Teva Parenteral Medicines, 2007). La valeur maximale de 16 % est utilisée prudemment dans le cadre de cette évaluation. Par conséquent, on estime que 45 % de la dose d'étoposide par intraveineuse sera rejeté dans le système d'assainissement à partir d'une utilisation prescrite. Il s'agit de la valeur la plus basse des rejets dans les eaux usées à partir d'une utilisation prescrite

La biodisponibilité de l'étoposide dans le corps humain est réduite de moitié lorsque le médicament est pris oralement (Bristol-Myers Squibb Company, 2008) étant donné que le médicament demeure dans la lumière. On suppose que la dose orale totale non absorbée (52 %) devrait se trouver inchangée dans les matières fécales (Bristol-Myers Squibb Company, 2008). Jusqu'à 16 % des 48 % absorbés peuvent être excrétés, soit un total de 8 % de la dose initiale. À la fraction non absorbée (52 %), on ajoute ainsi la quantité maximale de l'étoposide absorbé qui retourne dans la lumière (8 %), pour atteindre un maximum de 60 % de la dose orale excrétée dans les matières fécales.

De la même façon, un total de 14 % de la dose orale inchangée de l'étoposide dans l'urine est obtenu par le produit de 29 %, la fraction de l'étoposide administré par intraveineuse trouvée dans l'urine (Allen et Creaven, 1975) et 48 %, la fraction absorbée après administration par voie orale.

Par conséquent, 60 % et 14 % de la dose administrée devraient se trouver inchangés dans les matières fécales et l'urine, respectivement, pour un rejet total maximum de l'étoposide s'élevant à 74 % à partir des utilisations de doses orales. Cela représente la valeur la plus élevée des rejets dans les eaux usées à partir d'une utilisation prescrite.

On estime qu'une quantité négligeable de l'étoposide est perdue pendant l'élimination et le recyclage des déchets. Le phosphate d'étoposide administré par intraveineuse et l'étoposide devraient avoir des propriétés pharmacocinétiques similaires (Hande,1998) et, par conséquent, un rejet proportionnel dans les eaux usées.

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6. Concentrations environnementales mesurées

Au Canada, les échantillons recueillis dans six usines de traitement des eaux usées municipales sélectionnées pour représenter les systèmes de traitement canadiens typiques et les variations géographiques ont été analysés pour l'étoposide (Smyth et Teslic, 2013). Ces données ont été recueillies au moyen d'un programme national existant de surveillance des eaux usées qui a été lancé dans le cadre du Plan de gestion des produits chimiques en 2008. Le programme de surveillance des eaux usées pour 2012 et 2013 inclut une approche en milieux multiples en intégrant le lixiviat des sites d'enfouissement municipaux qui est rejeté dans le système de traitement des eaux usées, et ce, afin de mieux comprendre l'influence des voies d'entrées du lixiviat vers les usines de traitement des eaux usées et l'incidence, le cas échéant, des eaux réceptrices.

L'étoposide n'a pas été détecté dans les échantillons d'influents ou d'effluents ni dans les échantillons de biosolides. Les limites de détection pour les échantillons variaient de 6,32 à 47,8 ng/L. Les résultats présentés dans Smyth et Teslic (2013) ne comprennent pas les résultats de l'échantillonnage d'hiver, qui ont tendance à afficher des éliminations de composés plus faibles. Toutefois, puisque l'étoposide n'a pas été détecté dans les influents des usines de traitement des eaux usées pendant l'été, les variations saisonnières devraient être négligeables.

Dans d'autres pays, on a trouvé des données sur les concentrations d'étoposide dans les eaux usées municipales, les eaux usées des hôpitaux et les eaux réceptrices.

Les concentrations de quelques médicaments antinéoplasiques, dont l'étoposide, ont été mesurées dans les effluents de deux hôpitaux en France (Catastini et al., 2008). L'un des hôpitaux était spécialisé dans le traitement des cancers. Des échantillons ont été recueillis en cinq exemplaires à la sortie du tuyau d'égout des deux hôpitaux, ainsi que dans les influents et les effluents des usines de traitement des eaux usées municipales. Les concentrations d'étoposide dans les effluents d'hôpitaux se situaient entre la limite de détection (0,11 µg/L) et 5 µg/L. À l'usine de traitement des eaux usées municipale, on n'a pas détecté d'étoposide dans les influents et les effluents.

On a analysé les effluents de 21 hôpitaux en Chine, avant le traitement des eaux usées, concernant neuf composés cytostatiques, y compris l'étoposide (Yin et al., 2010). Pendant plusieurs jours, on a analysé 65 échantillons d'effluents concernant l'étoposide. On a détecté de l'étoposide dans 15 des 65 échantillons avec des concentrations allant jusqu'à 380 ng/L et une concentration médiane de 42 ng/L, mais la substance se situait sous la limite de détection de 5 ng/L dans les 50 échantillons restants. Les résultats variaient de façon importante d'un jour à l'autre pour les effluents d'eaux usées d'un hôpital donné, ce qui est probablement dû à la présence d'un patient traité dans l'hôpital le jour de l'échantillonnage en question.

En Espagne, Martín et al. (2011) ont étudié les méthodes pour améliorer le rendement de détection analytique des divers composés pharmaceutiques, y compris l'étoposide. À l'aide de la chromatographie en phase liquide à haute résolution associée à la spectroscopie de masse pour analyser les concentrations d'étoposide, les auteurs ont obtenu une efficacité de récupération allant de 91 % à 105 % dans les effluents d'hôpitaux, avant et après le système d'assainissement de l'hôpital et dans la rivière réceptrice. Les concentrations moyennes d'étoposide (n = 3) étaient de 15 ng/L dans les influents et de 3,4 ng/L dans les effluents des systèmes d'assainissement. On n'a pas détecté d'étoposide dans la rivière, à une limite de détection de 2,2 ng/L.

Ferrando-Climent et al. (2013) ont, de la même façon, travaillé à l'élaboration de méthodes d'analyse pour les médicaments cytostatiques dans une autre région de l'Espagne. Une limite de détection de 24 ng/L a été obtenue par ce groupe. Pour tester la méthode proposée, des échantillons d'eaux usées ont été recueillis dans les effluents de quatre hôpitaux et dans les influents de trois usines de traitement des eaux usées municipales. Dans deux des effluents d'hôpitaux, l'étoposide était sous la limite de détection, tandis que pour les deux autres, les concentrations atteignaient 98 ng/L et 406 ng/L. Sur les trois influents d'usine de traitement des eaux usées municipales, deux ne comprenaient aucune trace d'étoposide, alors que la concentration d'étoposide était de 83 ng/L dans le troisième influent.

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7. Devenir dans l'environnement

7.1  Métabolites

Une fraction de l'étoposide administré est excrétée par l'urine et conjuguée en sulfate ou en métabolite glucuronide (Williams et al., 2002).Le glucuronide d'étoposide (6-[4-[5-[(2,8-dihydroxy-7-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl)oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxyphenoxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid, no CAS 100007-55-4) est le métabolite principal trouvé dans l'urine humaine, variant entre 8 et 29 % de la dose injectée (CIRC, 2000). Le glucuronide d'étoposide ne figure pas dans la Liste intérieure des substances (LIS). In vitro, le glucuronide d'étoposide s'est révélé moins cytotoxique que l'étoposide (Schmidt et Monneret, 2003). Aucun signe ne démontre que l'ajout du noyau de glucose sur l'étoposide (formant le glucuronide d'étoposide) pourrait avoir une incidence sur la toxicité de cette substance. En outre, le glucuronide d'étoposide devrait être moins biodisponible que l'étoposide, et ce, en raison de son plus grand diamètre. Par conséquent, le métabolite n'est pas évalué en même temps que l'étoposide dans le cadre de cette évaluation préalable.

Le métabolite hydroxyacide de l'étoposide est formé par l'ouverture de cycle de la lactone (le cycle D). On a détecté dans l'urine humaine des concentrations allant de 0,2 à 2,2 % de la dose administrée (CIRC, 2000). Le métabolite catéchol de l'étoposide, le pyrocatéchol, a aussi été détecté dans l'urine, mais en de très petites quantités (inférieur(e) à 2 % de la dose administrée; Stremetzne et al., 1997). Le catéchol (no CAS 120-80-9) a auparavant été jugé comme répondant au critère de l'alinéa 64c) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) au cours de l'initiative du Défi, en raison de son utilisation comme révélateur photographique (Environnement Canada et Santé Canada, 2008). Son volume rejeté en tant que métabolite de l'étoposide est très faible comparé aux rejets estimés à partir de l'utilisation du catéchol en photographie. En raison des faibles pourcentages de la dose administrée de médicament excrété sous ces formes, les métabolites ne sont pas évalués dans la présente évaluation préalable.

7.2  Résultats de la modélisation

Dans l'environnement, CATALOGIC (2012) prévoit qu'un autre produit de dégradation, très semblable à l'étoposide, peut se former à la suite de la biodégradation, le 1-((7,8-dihydroxy-2-methylhexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl)oxy)-6,7-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid. Aucune information n'a été trouvée pour cette substance. En raison de sa structure semblable à celle de l'étoposide, les prévisions du modèle de relations quantitatives structure-activité, relatives au devenir dans l'environnement et aux effets de la substance, sont très similaires pour ce métabolite et pour l'étoposide.

Le modèle de fugacité de niveau III (EQC, 2003) simule la distribution d'une substance dans un environnement d'évaluation hypothétique appelé « monde unitaire ». Le modèle du Comité de la qualité de l'environnement simule la distribution dans l'environnement d'une substance chimique à l'échelle régionale (à savoir, 100 000 km2) et permet d'obtenir la fraction de la masse totale dans chaque milieu provenant d'une émission dans le monde unitaire et les concentrations qui en résultent dans chaque milieu. Environnement Canada utilise seulement les résultats de la distribution masse-fraction comme renseignements généraux sur le devenir de l'environnement d'une substance et n'utilise habituellement pas les résultats de la concentration compartimentale pour la concentration environnementale estimée (CEE) dans l'évaluation d'une substance. Quelques exceptions peuvent se produire, par exemple, lorsqu'un rejet grandement dispersif d'une substance laisse entendre que les concentrations à l'échelle régionale sont appropriées pour la CEE.

L'étoposide est ionisable avec une constante de dissociation acide (pKa) de 9,8.L'étoposide est ionisable avec une constante de dissociation acide (pKa) de 9,8. Dans des conditions environnementales comportant un pH pertinent entre 6 et 9, l'étoposide se trouve principalement sous sa forme neutre. Par conséquent, le modèle du Comité de la qualité de l'environnement peut offrir des estimations fiables. Les intrants utilisés pour ce modèle (2003) sont fournis à l'annexe B.

La distribution masse-fraction de l'étoposide est présentée dans le tableau 7-1 à l'aide des émissions constantes uniques dans l'atmosphère, l'eau et le sol. Le modèle du Comité de la qualité de l'environnement de niveau III prend pour hypothèse des conditions hors de l'équilibre entre les milieux naturels, mais des conditions à l'équilibre au sein de chaque milieu. Les résultats du tableau 7-1 représentent les effets nets du partage chimique, du transport entre divers milieux, et de la perte tant par le processus d'advection (hors de la région modélisée) que par celui de la dégradation ou de la transformation.

Les résultats de la modélisation de la fugacité de niveau III (tableau 7-1) semblent indiquer que l'étoposide devrait principalement demeurer dans l'eau ou le sol, selon le milieu dans lequel il est rejeté.

Tableau 7-1 : Résumé de la modélisation de la fugacité de niveau III (EQC, 2003) indiquant le pourcentage d'étoposide réparti dans chaque milieu
Substance rejetée dans :Pourcentage reparti dans l'airPourcentage reparti dans l'eauPourcentage reparti dans le solPourcentage reparti dans les sédiments
l'air (100 %)0,0011,898,10,04
l'eau (100 %)097,802,2
le sol (100 %)00,041000,001

Lorsqu'il est rejeté dans l'eau, l'étoposide devrait demeurer dans ce milieu. La volatilisation à partir de la surface de l'eau ne devrait pas se produire d'après la constante estimée de la loi d'Henry pour ce composé qui est de 1,77 × 10−25 Pa m3/mol. Néanmoins, si l'eau est un milieu récepteur, une petite masse-fraction de l'étoposide devrait demeurer dans les sédiments (tableau 7-1).

S'il est rejeté dans le sol (p. ex. épandage de biosolides), l'étoposide devrait s'adsorber légèrement dans les particules solides selon les valeurs estimées du coefficient de partage carbone organique-eau (Kco ) allant de 1,9 à 199 (le log Kco maximal est estimé à environ 2,3), ce qui indique que l'étoposide devrait être relativement mobile dans le sol. Comme la volatilisation à partir des surfaces de sol humides ne devrait pas se produire d'après sa constante de la loi d'Henry, les rejets dans les sols découlent principalement de la masse-fraction demeurant dans le sol ou l'eau souterraine et des pertes lentes subies lors de la réaction (dégradation). Toutefois, les rejets dans le sol devraient être minimes (tableau 5-1 ci-dessus). Par exemple, on s'attend à ce qu'une faible quantité de la substance s'associe aux biosolides étant donné son faible coefficient d'adsorption dans le sol.

Une quantité négligeable de la substance devrait demeurer dans l'air (voir le tableau 5-1 ci-dessus). D'après la faible pression de vapeur de 9,77 × 10−20 Pa et la faible constante de la loi d'Henry de 1,77  × 10−25 Pa m3/mol, l'étoposiden'est pas volatile. Ainsi, s'il n'était rejeté que dans l'air, il se déposerait principalement dans le sol (98,1 %, tableau 7-1).

En raison de la très faible proportion d'étoposide censée se répartir dans l'air (tableau 7-1) et de la courte demi-vie de la substance dans l'air (0,84 heure; voir le tableau 7-2 ci-dessous), on juge peu probable que l'étoposide soit transporté dans l'atmosphère. Son potentiel de transport atmosphérique à grande distance est considéré comme étant négligeable.

D'après son utilisation en tant que médicament sur ordonnance, l'étoposide devrait être rejeté dans les eaux usées à partir de l'excrétion et de la fabrication du médicament (tableau 5-1). On ne s'attend pas à ce qu'il soit conservé en quantités importantes dans les systèmes d'assainissement, mais à ce qu'il se trouve dans les eaux de surface où il demeurerait, sous sa forme neutre, selon ses propriétés physiques et chimiques. Par conséquent, le devenir et les effets de l'étoposide dans les milieux naturels autres que les eaux de surfaces, tels que le sol et l'air, ne seront pas évalués davantage étant donné que le niveau d'exposition pour les organismes non aquatiques est négligeable.

7.3  Persistance dans l'environnement

Comme le montre le tableau 5-1, aucun rejet important n'est attendu dans les milieux autres que les eaux usées. Une fois que les eaux usées atteignent le système de traitement des eaux usées, seulement 1,51 % de l'étoposide devrait être retenu dans les biosolides. Toutefois, 98,14 % de l'étoposide devrait se trouver dans le système de traitement des eaux usées selon la modélisation du modèle de fugacité de l'usine de traitement des eaux usées (EQC, 2003). Lorsque l'étoposide est rejeté dans l'eau, il demeure principalement dans l'eau de surface et une proportion négligeable de la substance se dépose dans les sédiments (tableau 7-1).

Afin de fournir le meilleur poids de la preuve possible en ce qui concerne la persistance de l'étoposide, des données empiriques et modélisées ont été prises en compte.

7.3.1  Données empiriques

Lu et al. (2000) ont constaté que le rayonnement ultraviolet (248 nm) a ionisé l'étoposide à la température ambiante. Les effets des autres longueurs d'onde n'ont pas été évalués par les auteurs. Le taux de photolyse de l'étoposide exposé à un rayon de soleil de 248 nm dépend de la concentration de la substance et a été déclaré comme étant de 2,8 × 109 L/mol par seconde (Lu et al., 2000). La photolyse peut se produire dans l'eau dans les 30 premiers centimètres environ sous la surface.

Shah et al. (1989) ont préparé des solutions d'étoposide de 100 mg/L dans de l'eau tamponnée à différentes valeurs de pH dans des bouteilles en verre ambré pour éviter la photolyse. Des essais de stabilité ont été menés et les solutions ont été analysées par chromatographie en phase liquide à haute résolution jusqu'à ce que le niveau restant d'étoposide soit négligeable. Les résultats ont été représentés en fonction du temps pour déterminer les demi-vies. Seules les demi-vies provenant de valeurs de pH pertinentes du point de vue de l'environnement figurent dans le tableau 5a. Les taux de dégradation étaient plus élevés à un pH plus élevé.

Aucune étude sur la biodégradation n'a été trouvée pour l'étoposide. La fiche signalétique de Millipore indique que l'étoposide a échoué à l'essai en flacon fermé et aux tests de Zahn-Wellens concernant la biodégradabilité immédiate et intrinsèque (Millipore Corporation, 2011). Les détails de la méthodologie n'ont pas été mentionnés. Même si la fiabilité n'a pu être vérifiée, le résultat de cette étude (c'est-à-dire que l'étoposide ne se biodégrade pas facilement) est conforme à l'interprétation des résultats de la modélisation et de la structure.

Tableau 7-2 : Données empiriques sur la dégradation de l'étoposide
MilieuProcessus du devenirValeur pour la dégradationParamètre et unités de la dégradationRéférenceCatégorie de fiabilité du sommaire de rigueur d'étudeNote de bas de page Tableau 7-2A[a]
EauPhotolyse2,8 × 109 (248 nm)Taux de photolyse /L mol-1 s-1Lu et al., 2000NE
EauHydrolyse63Demi-vie (pH = 5) par jourShah et al., 1989Faible
EauHydrolyse49,50Demi-vie (pH = 6,15) par jourShah et al., 1989Faible
EauHydrolyse27,72Demi-vie (pH = 7,30) par jourShah et al., 1989Faible

Abréviations :
NE : non examiné;
SRE : sommaire de rigueur d'étude.

Note de bas de page Tableau 7-2A a

On a eu recours aux sommaires de rigueur d'étude qui se trouvent dans l'annexe A afin de déterminer la qualité des études.

Retour à la note de page Tableau 7-2A[a]

7.3.2  Résultats de la modélisation

En raison des données expérimentales limitées sur la dégradation de l'étoposide, une méthode du poids de la preuve reposant sur des relations quantitatives structure-activité (Environnement Canada, 2007) a été utilisée avec les modèles de la dégradation indiqués dans le tableau 7-3. Étant donné l'importance écologique du milieu aquatique, le fait que la plupart des modèles disponibles s'appliquent à l'eau et que l'étoposide devrait être rejeté dans ce milieu, on a principalement étudié la biodégradation dans l'eau.

Le tableau 7-3 résume les résultats des modèles de prévision RQSA disponibles sur la dégradation dans divers milieux naturels.

Tableau 7-3 : Données modélisées sur la dégradation de l'étoposide
Processus du devenirModèle et base du modèleRésultat et prévision du modèleDemi-vie extrapolée (jours)
Oxydation atmosphériqueAOPWIN, 2008Note de bas de page Tableau 7-2B[a] t½ = 0,035 jourinférieur(e) à 2
Réaction avec l'ozoneAOPWIN, 2008[a]s.o.Note de bas de page Tableau 7-2B[b]s.o.
HydrolyseHYDROWIN, 2008[a]s.o.s.o.
Biodégradation primaire (aérobie)BIOWIN, 2008[a]
Sous-modèle 4 : enquête d'expert
(résultats qualitatifs)
3,72Note de bas de page Tableau 7-2B[c]
« se biodégrade rapidement »
inférieur(e) à  182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2008[a]
Sous-modèle 3 : enquête d'expert
(résultats qualitatifs)
2,1[c]
« se biodégrade lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à  182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2008[a]
Sous-modèle 5 :
Probabilité linéaire MITI
0,65Note de bas de page Tableau 7-2B[d]
« se biodégrade rapidement »
inférieur(e) à  182
Biodégradation ultime (aérobie)BIOWIN, 2008[a]
Sous-modèle 6 :
Probabilité non linéaire MITI
0,02[d]
« se biodégrade très lentement »
supérieur(e) ou égal(e) à  182
Biodégradation ultime (aérobie)CATALOGIC, 2009% DBO = 13,9
« se biodégrade lentement »
130

Abréviations :
DBO : demande biologique en oxygène;
MITI : Ministry of International Trade and Industry (Japon);
s.o. : sans objet;
t½ : demi-vie.

Note de bas de page Tableau 7-2B a

EPI Suite (2008).

Retour à la note de page Tableau 7-2B[a]

Note de bas de page Tableau 7-2B b

Le modèle ne précise pas d'estimation pour ce type de structure.

Retour à la note de page Tableau 7-2B[b]

Note de bas de page Tableau 7-2B c

Le résultat s'exprime par une valeur numérique de 0 à 5.

Retour à la note de page Tableau 7-2B[c]

Note de bas de page Tableau 7-2B d

Le résultat s'exprime par un taux de probabilité.

Retour à la note de page Tableau 7-2B[d]

Les prévisions du modèle de biodégradation de l'étoposide devraient être consultées avec une certaine prudence. Les processus de biodégradation comportent une activité biologique qui peut être altérée ou améliorée par les produits pharmaceutiques. Étant donné que le mode d'action de l'étoposide diminue la viabilité des cellules, il est possible que la substance ait également une activité antibiotique dans l'environnement. Par conséquent, les taux de biodégradation seraient sous-estimés. Même si la viabilité des cellules n'est pas un facteur structurel intrinsèque pour estimer la persistance, la viabilité des cellules bactériennes est directement proportionnelle aux taux de biodégradation qui influencent la stabilité de la substance dans l'environnement.

Les estimations proposées par DS TOPKAT (©2005-2009) n'ont pas été jugées fiables pour décrire le taux de biodégradation de l'étoposide, et ce, car on a considéré que ce taux était hors du domaine du modèle pour DS TOPKAT. On pense que les produits chimiques qui ont des structures comparables ne sont pas compris dans la base de calibration de DS TOPKAT. Par conséquent, les estimations de DS TOPKAT ne figurent pas dans le tableau 7-3.

Les prévisions pour CATALOGIC (2009) étaient de 46,7 % dans le domaine structurel et faisaient partie du domaine du paramètre pour le coefficient de partage octanol-eau (Koe). CATALOGIC (2009) est en mesure de prévoir les voies métaboliques et les dérivés à partir des réactions abiotiques et des transformations microbiennes. Pour l'étoposide, le modèle estime qu'essentiellement un composé se formerait. La structure qui en découle est semblable à celle de l'étoposide, mais avec les deux anneaux de cinq atomes de carbone ouverts à l'emplacement de l'oxygène. Plusieurs étapes de transformation sont nécessaires pour obtenir ce métabolite : hydrolyse de l'ester, oxydation du groupe hydroxyle primaire, oxydation d'aldéhyde, décarboxylation et O-désalkylation oxydative à trois emplacements sur la structure. Chaque réaction a une probabilité de se produire variant de 73 à 100 % dans l'environnement. En résumant les incertitudes liées à l'occurrence de chaque réaction, la probabilité d'obtenir le métabolite est de 47 % (CATALOGIC, 2009).

Le sous-modèle BIOWIN 4 pour la biodégradation primaire estime que la dégradation de l'étoposide a une demi-vie primaire inférieure à 182 jours. Les modèles de biodégradation ultime laissent entendre que la biodégradation est lente et que la demi-vie dans l'eau serait supérieure ou égale à 182 jours, tandis que le résultat du sous-modèle BIOWIN 5 laisse supposer que la substance a une demi-vie inférieure à 182 jours. Les résultats des sous-modèles BIOWIN 3 et 6 et du modèle CATALOGIC semblent indiquer un taux de biodégradation variant de lent à très lent. Certaines des caractéristiques structurelles de l'étoposide peuvent ne pas être biodégradables étant donné que la structure comprend un grand nombre d'anneaux et de branches, alors que d'autres de ses caractéristiques structurelles sont facilement biodégradables, notamment les esters, les anneaux benzéniques comportant diverses substitutions (facilement biodégradable pour les composés avec un log Koe inférieur à 2,18) et les produits chimiques cycliques seulement constitués de C, O, N et H. Par conséquent, en tenant compte de tous les résultats du modèle, des données empiriques et des caractéristiques structurelles, il existe davantage de preuves fiables pour laisser entendre que la demi-vie de biodégradation de l'étoposide est supérieure ou égale à 182 jours dans l'eau.

Dans l'air, la demi-vie prévue pour l'oxydation atmosphérique de 0,035 jour (voir le tableau 7-3) démontre que cette substance est susceptible de s'oxyder rapidement. Même si cette substance ne devrait pas réagir de façon notable avec d'autres espèces photooxydantes dans l'atmosphère, notamment l'ozone, elle est sensible à la photolyse directe du rayonnement ultraviolet (Lu et al., 1999). Des réactions avec des radicaux hydroxyles devraient donc constituer le plus important processus régissant le devenir de l'étoposide dans l'atmosphère. On ne s'attend pas à ce que la substance se trouve dans l'air, mais elle pourrait être dégradée par la lumière du soleil dans les premiers centimètres sous la surface des plans d'eau récepteurs.

D'après un ratio d'extrapolation de 1:1:4 pour une demi-vie de biodégradation dans l'eau, le sol et les sédiments (Boethling et al., 1995), la demi-vie de biodégradation dans le sol est aussi supérieure ou égale à 182 jours et la demi-vie dans les sédiments est supérieure ou égale à 365 jours.Avec un ratio d'extrapolation de 1:1:4 pour les demi-vies de biodégradation dans l'eau, le sol et les sédiments (Boethling et al., 1995), la demi-vie dans le sol est aussi égale ou supérieure à 182 jours, tandis que la demi-vie dans les sédiments est égale ou supérieure à 365 jours. Ceci indique qu'en général l'étoposide devrait être persistant dans l'eau, le sol et les sédiments.

7.3.3  Conclusion sur la persistance

La photolyse et les demi-vies de biodégradation primaire de l'étoposide dans l'eau laissent supposer que l'étoposide est facilement biodégradable. Toutefois, les résultats de CATALOGIC (2009) et des sous-modèles BIOWIN 3 et 6 (2008) indiquent que la biodégradation ultime dans l'environnement est lente. CATALOGIC (2009) prévoit un métabolite principal provenant de la dégradation de l'étoposide qui est très semblable à l'étoposide, ce qui signifie que la biodégradation primaire peut être rapide, mais que le squelette de la structure d'origine pourrait être transformé de façon minimale. En conséquence, l'étoposide devrait être persistant dans l'environnement.

7.4  Potentiel de bioaccumulation

Les valeurs expérimentales et modélisées du log Koe allant de 0,04 à 1 pour l'étoposide (valeur utilisée pour la modélisation : 0,6) suggèrent que la substance a un faible potentiel de bioaccumulation dans le biote (voir le tableau 3-1). Afin de fournir la meilleure analyse du poids de la preuve possible concernant le potentiel de bioaccumulation de l'étoposide, des données modélisées, des études pharmacocinétique empiriques et d'autres paramètres physiologiques, tels que le métabolisme et l'élimination ont été pris en compte pour tirer une conclusion globale.

7.4.1  Métabolisme et élimination

Une étude pharmacocinétique indique que de 34 à 66 % de la dose administrée est récupérée dans l'urine humaine après 72 heures (Allen et Creaven, 1975). Dans une analyse similaire, Joel et al. (1995) ont découvert que 44 % de la dose était récupérée dans l'urine. Cette donnée laisse supposer que l'étoposide est rapidement éliminé du corps humain et qu'il ne deviendrait pas une charge corporelle importante avec le temps. Dans le corps humain, une fraction de l'étoposide administré est métabolisée par l'hydrolyse de la lactone pour générer la forme hydroxyacide de la substance; ce métabolite semble être pharmacologiquement inactif (McEvoy, 2004). Le médicament peut aussi être transformé par l'action de l'enzyme cytochrome CYP3A4, par une sulfoconjugaison et par une glucuroconjugaison (Williams et al., 2002). Généralement, la métabolisation de l'étoposide dans le corps humain emprunte deux voies : un processus de phase I qui comprend essentiellement l'enzyme CYP3A4 pour produire un composé hydroxyacide et une voie de phase II qui mènerait à l'excrétion de métabolites glucuronides et de sulfate. La biotransformation dans les cellules hépatiques est une réaction de l'enzyme CYP3A4 (déméthylation médiée par le cytochrome P450; CIRC, 2000). Un homologue de cet enzyme est présent chez les mammifères, les poissons et la plupart des autres espèces, et on estime que la désintoxication se produira de façon semblable pour la plupart des espèces aquatiques.

Le métabolite principal trouvé dans l'urine humaine est le glucuronide d'étoposide (CIRC, 2000), à une quantité se situant entre 8 et 29 % de la dose administrée. Chez les patients dont les fonctions rénales et hépatiques sont normales, la demi-vie d'élimination de l'étoposide a été estimée à 5,6 ± 0,4 heure (D'Incaici et al., 1986). La faible demi-vie d'élimination laisse supposer que l'étoposide et son métabolite seront rapidement excrétés.

En ce qui concerne les organismes aquatiques, les caractéristiques métaboliques d'un organisme peuvent être liées au poids corporel et à la température. La teneur en lipides des poissons diffère de celle des humains et la température des eaux canadiennes est en moyenne inférieure à la température ambiante normale. Même si l'activité métabolique de phase I et II chez les poissons peut être réduite de façon importante comparativement à l'activité métabolique de l'humain, il est probable que les processus d'élimination des humains soient assez rapides pour laisser supposer que le potentiel de bioaccumulation des espèces aquatiques est lent.

7.4.2  Estimation du FBC et du FBA

Étant donné son utilisation en tant que médicament antinéoplasique, on s'attend à ce que l'étoposide montre une activité métabolique élevée. Par conséquent, les méthodes de modélisation pour estimer la bioaccumulation selon la comparaison des facteurs empiriques de bioaccumulation (FBA) et de bioconcentration (FBC) de molécules ou de fragments semblables ne sont pas appropriées pour cette substance. Cependant, un modèle de bilan massique, tel que le modèle d'Arnot-Gobas, peut fournir des estimations fiables, car il intègre le taux de métabolisme aux calculs.

Faute de données expérimentales sur le FBA ou le FBC pour l'étoposide, une méthode prédictive a été appliquée au moyen des modèles de FBA et de FBC disponibles, comme l'indique le tableau 7-4.

Un FBC estimé de 3 a été indiqué pour l'étoposide (Millipore Corporation, 2011) à l'aide d'un log Koe de 0,60 et d'une équation dérivée de la régression. Ce FBC semble indiquer que le potentiel de bioconcentration chez les organismes aquatiques est très faible.

Les mesures des FBA sont la mesure préconisée pour évaluer le potentiel de bioaccumulation des substances. En effet, le FBC ne prend pas en compte de façon adéquate le potentiel de bioaccumulation des substances par l'alimentation, lequel est un facteur majeur pour les substances dont le log Koe est supérieur à 4 environ (Arnot et Gobas, 2003). La modélisation cinétique du bilan massique devrait constituer la méthode de prévision la plus fiable pour déterminer le potentiel de bioaccumulation, car elle permet une correction du métabolisme dans la mesure où le log Koe de la substance se trouve dans le domaine du log Koe du modèle. Pour l'étoposide, les estimations du FBA sont jugées semblables aux valeurs du FBC, en raison de l'absorption alimentaire négligeable pour une substance comportant un faible Koe.

Des estimations du FBC et du FBA, corrigées en fonction d'une biotransformation potentielle, ont été produites à l'aide de modèle BCFBAF (2008). Les constantes cinétiques de métabolisme (kM) ont été calculées à partir des relations structure-activité décrites plus en détail dans Arnot et al., (2008a, b). Des poissons de niveau trophique intermédiaire ont été utilisés pour représenter les sorties globales du modèle, car, en raison de leur poids, ils représentent davantage les poissons susceptibles d'être consommés par des piscivores aviaires ou terrestres. La constante cinétique de métabolisme (kM) est inférieure à 125 par jour, selon le poids du poisson. Les résultats de la modélisation du FBC sont présentés dans le tableau 7-4.

Tableau 7-4 : Résumé des données modélisées sur la bioaccumulation de l'étoposide
kM (/j)Organisme d'essaiModèle et base du modèleParamètreValeur en poids humide (L/kg)Référence
125Note de bas de page Tableau 7-3[a]PoissonBCFBAF
Sous-modèle 1 (régression linéaire)
FBC0,97BCFBAF, 2008
70,3PoissonBCFBAF
Sous-modèle 2 (bilan massique)
FBCNote de bas de page Tableau 7-3[b]1,02BCFBAF, 2008
0,17PoissonFBCmax sans les facteurs atténuantsNote de bas de page Tableau 7-3[c]FBC[c]11,95Note de bas de page Tableau 7-3[d]CPOP, 2008
39,5PoissonBCFBAF
Sous-modèle 3
(bilan massique d'Arnot-Gobas)
FBA[b]1,03BCFBAF, 2008

Abréviations :
FBA : facteur de bioaccumulation;
FBC : facteur de bioconcentration;
kM : constante cinétique de métabolisme.

Note de bas de page Tableau 7-3 a

Dans la mesure où la valeur prévue dépasse la valeur théorique maximale pour l'ensemble de l'organisme, le modèle offre et recommande les valeurs maximales pour l'ensemble de l'organisme afin de remplacer ses prévisions d'origine.

Retour à la note de page Tableau 7-3[a]

Note de bas de page Tableau 7-3 b

Résultats générés à l'aide du poids, des lipides et de la température pour un poisson de niveau trophique intermédiaire.

Retour à la note de page Tableau 7-3[b]

Note de bas de page Tableau 7-3 c

Les facteurs d'atténuation possibles comprennent l'ionisation, la taille moléculaire, le métabolisme et la solubilité dans l'eau.

Retour à la note de page Tableau 7-3[c]

Note de bas de page Tableau 7-3 d

Le nombre de « fragments inconnus » est de 57,14 %, lequel est trop élevé pour être acceptable.

Retour à la note de page Tableau 7-3[d]

Le modèle BCFBAF (2008) a souligné que l'estimation de la constante cinétique de métabolisme (c.-à-d., 100/jour pour un poisson de 10 g) dépasse la valeur théorique maximale pour l'ensemble de l'organisme, ce qui laisse supposer que l'étoposide peut être facilement métabolisé par les poissons.

D'après l'analyse tridimensionnelle de conformères calculés à l'aide du modèle FBCmax avec facteurs d'atténuation (CPOP, 2008), les diamètres maximaux (Dmax) et effectifs (Deff) de l'étoposide varient de 1,43 à 2,06 nm. Cela suggère que l'étoposide est également susceptible de connaître une absorption limitée découlant d'effets stériques à la surface des branchies. Les données sur la taille moléculaire et les diamètres transversaux peuvent être utiles et sont couramment utilisées par des autorités internationales, comme l'Union européenne (ECHA, 2008), pour tirer des conclusions sur le potentiel de bioaccumulation suivant la méthode du poids de la preuve. De récentes études faisant le lien entre les données de FBC chez les poissons et les paramètres de taille moléculaire (Dimitrov et al., 2002, 2005) laissent entendre que la probabilité qu'une molécule traverse la membrane cellulaire par diffusion passive diminue de façon importante à mesure qu'augmente le Dmax. La probabilité pour que cette diffusion passive se produise diminue de façon notable lorsque le Dmax est supérieur à environ 1,5 nm et encore plus dans le cas de molécules ayant un Dmax supérieur à 1,7 nm. Sakuratani et al. (2008) ont également étudié l'effet du diamètre transversal sur la diffusion passive dans un ensemble d'essais de FBC d'environ 1 200 substances chimiques nouvelles et existantes. Ils ont observé que les substances qui ne présentent pas un potentiel de bioconcentration très élevé (FBC inférieur(e) à 5 000) ont souvent un Dmax supérieur à 2 nm et un Deff supérieur à 1,1 nm. Cependant, comme l'ont évoqué Arnot et al. (2010), il existe des incertitudes quant aux seuils proposés par Dimitrov et al. (2002, 2005) et Sakuratani et al. (2008), étant donné que les études sur le FBC utilisées pour calculer ces seuils n'ont pas fait l'objet d'évaluations critiques. Comme l'ont souligné Arnot et al. (2010), la taille moléculaire a un effet sur la solubilité et la capacité de diffusion dans les phases aqueuse et organique (membranes), et les plus grosses molécules peuvent présenter un taux d'absorption plus lent. Toutefois, ces mêmes contraintes liées aux cinétiques s'appliquent aux voies de diffusion de l'élimination chimique (c.-à-d. absorption lente = élimination lente). Un potentiel de bioaccumulation important peut donc s'appliquer aux substances qui sont soumises à un processus d'absorption lent, si elles sont biotransformées ou éliminées lentement par d'autres processus. Cependant, si le taux d'absorption par les branchies est suffisamment atténué par l'encombrement stérique à un point tel que le taux d'élimination dépasse l'absorption, la bioconcentration sera réduite.

Les preuves disponibles indiquent que l'étoposide devrait avoir un faible potentiel de bioaccumulation en raison de ses propriétés physiques et chimiques (c.-à-d. poids moléculaire élevé, faible valeur du log Koe), d'un diamètre de sa coupe transversale relativement important qui découle d'une absorption restreinte provenant d'effets stériques à la surface des branchies et d'une activité métabolique élevée chez beaucoup d'espèces qui peut accélérer l'excrétion de l'étoposide dans les cellules.Les preuves disponibles indiquent que l'étoposide devrait avoir un faible potentiel de bioaccumulation en raison de ses propriétés physiques et chimiques (c.-à-d. poids moléculaire élevé, faible valeur du log Koe), d'un diamètre de sa coupe transversale relativement important qui découle d'une absorption restreinte provenant d'effets stériques à la surface des branchies et d'une activité métabolique élevée chez beaucoup d'espèces qui peut accélérer l'excrétion de l'étoposide dans les cellules. Les valeurs du FBC et du FBA corrigées en fonction du métabolisme sont aussi inférieures à 5 000.

7.4.3  Conclusion sur le potentiel de bioaccumulation

En raison de son faible log Koe, de son rapide taux d'élimination total, de ses échanges respiratoires rapides et de son activité métabolique accrue, l'étoposide ne devrait pas connaître de bioaccumulation, de bioconcentration ou de bioamplification dans le biote aquatique.

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8.  Potentiel d'effets nocifs sur l'environnement

8.1  Caractérisation des effets écologiques

Afin de fournir le meilleur poids de la preuve possible pour évaluer les effets écologiques de l'étoposide, des données empiriques et modélisées ont été prises en compte dans le cadre de cette évaluation. Les modèles de relations quantitatives structure-activité sont fondés sur les similitudes avec un grand nombre de composés, dont un nombre limité de composés biologiquement actifs tels que les médicaments. On considère que l'étoposide fait partie des limites du domaine d'applicabilité pour la plupart des modèles, mais que le niveau de variabilité entre les modèles est très élevé.

8.1.1  Mode d'action

Chez les mammifères, l'étoposide est un inhibiteur de la topoisomérase II, un enzyme essentiel pour la réplication, la transcription, la recombinaison et la ségrégation chromosomique de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'étoposide forme un complexe ternaire avec l'ADN et l'enzyme topoisomérase II, empêchant la nouvelle ligature des brins d'ADN. La biotransformation dans les cellules hépatiques comporte une déméthylation médiée par le cytochrome P450 (CYP3A4; CIRC, 2000). Comme une version de cet enzyme est présente chez la plupart des espèces, on suppose que la désintoxication se produira à l'aide du même système enzymatique pour les espèces aquatiques.

8.1.2  Données empiriques sur la toxicité aquatique

Les données empiriques sur la toxicité aquatique de l'étoposide sont présentées dans le tableau 8-1. Relativement peu de données sont disponibles sur les effets généraux ou touchant le corps entier (p. ex., développement anormal). Cependant, un certain nombre de résultats du test aux biomarqueurs sont disponibles et présentés dans les prochaines sous-sections. En raison de l'incidence potentielle de l'étoposide sur la fonction endocrinienne et la cancérogénicité, la majeure partie de la recherche sur l'étoposide a été axée sur ces aspects. Dans la mesure où il s'agit en grande partie d'études in vitro, elles ne peuvent être facilement utilisées pour déterminer une concentration estimée sans effet pour la caractérisation du risque , et ce, en raison de la difficulté à extrapoler les effets biochimiques nocifs pour la population écologique.

Tableau 8-1 : Données empiriques sur la toxicité aquatique de l'étoposide
Organisme d'essaiType d'essaiParamètreValeur (mg/L)Référence
Bactérie Pseudomonas putidaToxicité aiguë (16 heures)CSEO200Zounková et al., 2007
Bactérie Pseudomonas putidaToxicité aiguë (16 heures)CMEO250Zounková et al., 2007
Bactérie Pseudomonas putidaToxicité aiguë (16 heures)CE50630Zounková et al., 2007
Algue verte Pseudokirchneriella subcapitataToxicité aiguë (96 heures)CSEOinférieur(e) à  10Zounková et al., 2007
Algue verte Pseudokirchneriella subcapitataToxicité aiguë (96 heures)CMEO10Zounková et al., 2007
Algue verte Pseudokirchneriella subcapitataToxicité aiguë (96 heures)CE50250Zounková et al., 2007
Crustacé Daphnia magnaToxicité aiguë (48 heures)CSEO10Zounková et al., 2007
Crustacé Daphnia magnaToxicité aiguë (48 heures)CMEO30Note de bas de page Tableau 8-1[a]Zounková et al., 2007
Crustacé Daphnia magnaToxicité aiguë (48 heures)CE5030[a]Zounková et al., 2007

Abréviations :
CE50 : concentration d'une substance qu'on estime susceptible de causer un effet chez 50 % des organismes d'essai;
CSEO : concentration sans effet observé (concentration la plus élevée ne causant pas d'effet statistiquement significatif par rapport aux témoins dans un essai de toxicité);
CMEO : concentration minimale avec effet observé (concentration la plus faible mesurée lors d'un essai de toxicité qui a un effet statistiquement significatif par comparaison avec les témoins).

Note de bas de page Tableau 8-1 a

Valeur critique de la toxicité intrinsèque pour les organismes non humains.

Retour à la note de page Tableau 8-1[a]

Les effets de l'étoposide sur les espèces à partir des trois principaux niveaux trophiques du milieu aquatique ont été testés : les producteurs, les consommateurs et les décomposeurs (Zounková et al., 2007). L'inhibiteur de croissance de l'algue verte unicellulaire Pseudokirchneriella subcapitata, un producteur, dans les cultures de cellules a été mesuré sur une période de 96 heures pour la quantité de chlorophylle au moyen de la réaction à l'absorption de la lumière verte (680 nm) quant à cinq concentrations d'étoposide. L'essai a été répété dans trois ou quatre réplicats utilisés pour générer des courbes de dose-réponse. Des essais statistiques ont été menés pour déterminer la concentration sans effet observé (CSEO), la concentration minimale avec effet observé (CMEO) et la concentration efficace médiane (CE50), qui sont présentées dans le tableau 8-1. Les effets de l'étoposide sur les daphnies, Daphnia magna venant d'éclore (un consommateur) ont été évalués à six concentrations. Après 48 heures d'exposition, les organismes immobilisés ont été comptés et les résultats ont été exprimés en pourcentage de contrôle. Des essais statistiques ont été effectués pour calculer la CSEO, la CMEO et la CE50, présentées dans le tableau 8-1. L'inhibiteur de croissance des cultures de cellules d'une bactérie Pseudomonas putida, un décomposeur, a été mesuré à partir de l'absorption de 590 nm. Le test a été effectué à six concentrations d'étoposide pour générer des courbes de dose-réponse. L'article était conforme aux normes de qualité, et on a eu recours à un sommaire de rigueur d'étude qui se trouve dans l'annexe A afin de déterminer la qualité des études. Les résultats normalisés des essais statistiques sur la toxicité sont présentés dans le tableau 8-1.

8.1.3  Mécanismes de toxicité

Des études d'une durée de quatre semaines sur la toxicité ont été menées chez des singes traités par voie intraveineuse avec des doses variant de 0,4 à 3,6 mg/kg p.c. par jour. Les principaux effets observés étaient la myélosuppression avec l'anémie, la leucopénie, la thrombopénie et une certaine hépatotoxicité (CIRC, 2000).

L'induction de la protéine p53 et le taux d'apoptose ont été étudiés chez les hépatocytes du Poeciliopsis lucida (Rau Embry et al., 2006). Chez les mammifères, la protéine p53 protège les cellules normales d'une croissance aberrante par sa capacité à moduler les gènes qui participent à la croissance des cellules, particulièrement la caspase-3. Chez le Poeciliopsis lucida, le niveau de protéine p53 n'a pas été touché par l'étoposide, mais un niveau nettement supérieur d'apoptose, comme le montre l'induction liée à la dose de caspase-3, a été observé à des concentrations de 5,9 mg/L et de 14,7 mg/L. Ce résultat laisse supposer que la protéine p53 a été activée par un autre mécanisme chez les poissons que celui chez les mammifères. De ce fait, au niveau cellulaire, le mécanisme de toxicité de l'étoposide peut ne pas être comparable chez les poissons et les mammifères.

Afin de valider l'activité de l'endosulfan dans la réduction du taux d'apoptose dans les cellules de la rate à partir du tilapia du Nil (Oreochromis niloticus), Tellez-Bañuelos et al. (2011) ont utilisé l'étoposide comme témoin positif. En utilisant la cytométrie de flux, les auteurs ont compté les cellules apoptotiques dans une culture exposée à l'endosulfan seulement, dans une culture exposée à l'étoposide seulement, dans une culture exposée à ces deux substances et dans une culture témoin non exposée aux xénobiotiques. La densité cellulaire des splénocytes exposés à l'étoposide et soumis à une apoptose précoce a diminué de 22 %, de 14% et de 13 % par rapport à celle des cellules témoins après 24, 48 et 72 heures, respectivement.

8.1.4  Potentiel de génotoxicité

Le potentiel de génotoxicité de l'étoposide a été évalué à l'aide d'une technique d'appariement par paires de Jackson et al. (1996) pour générer un profil d'activité génétique. Même si les données indiquent clairement un potentiel de génotoxicité à de faibles doses allant de 0,01 à 50 mg/kg p.c. chez les humains et les autres mammifères, cet effet n'est pas observé chez la plupart des procaryotes ou les eucaryotes inférieurs, pour lesquels pratiquement aucun effet n'a été observé après leur exposition à des concentrations d'étoposide variant entre 74 et 740 mg/L.

La dégradation de l'ADN dans les cellules sanguines et les branchies de la moule due à l'exposition à l'étoposide a été évaluée par Mičić et al. (2002). La séparation des brins d'ADN chez les moules après une exposition à l'étoposide a été examinée. Comme prévu, les brins d'ADN ont été brisés par l'action de l'étoposide, mais la réaction à la substance est attribuable à la séparation non aléatoire des fragments d'ADN. Les résultats n'ont pas été fournis, mais les auteurs ont laissé entendre que le mécanisme génotoxique de l'étoposide chez les moules est produit par l'action de cette substance sur des séquences d'ADN cibles particulières dans les hémocytes et les branchies.

Afin d'examiner le potentiel génotoxique de l'étoposide, les cultures d'Escherichia coli et de Salmonella choleraesius subsp. choleraesius ont été exposées à diverses concentrations d'étoposide par Zounková et al. (2007). Chez l'E. coli, l'induction de la réaction au chromotest SOSFootnote[5] provenant d'une altération des renseignements génétiques a été mesurée indirectement à l'aide du ratio de la β-galactosidase et de la phosphatase alcaline liées au témoin négatif. Pour simuler l'influence de l'activité métabolique, l'expérience a été répétée en ajoutant des homogénats de foie de rat. Cet ajout a inhibé la concentration génotoxique minimale de l'étoposide d'environ trois fois après deux heures (tableau 8-2), ce qui signifie que le métabolisme pourrait être rapide. Chez la Salmonella choleraesius subsp. choleraesius, les effets de l'étoposide ont été mesurés par l'inhibition de la croissance de la souche plutôt que par son activité métabolique. La souche de Salmonella est moins sensible à l'étoposide que l'E. coli, comme le montre sa concentration génotoxique minimale plus élevée.

Tableau 8-2 : Données empiriques sur la génotoxicité de l'étoposide
Organisme d'essaiType d'essaiParamètreValeur (mg/L)Référence
Bactérie
Escherichia coli
Génotoxicité – 2 heuresCGM2,4 (sans activation métabolique); 6,4 (avec activation métabolique)Zounková et al.,2007
Levure
Saccharomyces cerevisiae
Génotoxicité – 16 heuresCGM150 (de 140 à 168)Zounková et al., 2007

Abréviations :
CGM : concentration génotoxique minimale;
SRE : sommaire de rigueur d'étude.

Certaines preuves du potentiel génotoxique de l'étoposide sur les souris, les rats et les humains sont présentées dans CIRC (2012), qui conclut que l'étoposide est cancérogène pour les humains (groupe 1). Même si l'on sait que l'étoposide a une activité génotoxique sur les moules et les procaryotes, il est impossible de conclure avec certitude qu'une génotoxicité pourrait être observée chez d'autres organismes aquatiques.

8.1.5  Autres effets écologiques

Milan et al. (2003) ont évalué l'arythmie potentiellement mortelle découlant de l'exposition des larves de poisson zèbre à l'étoposide. Les deux symptômes de l'arythmie qui indiquent un trouble de la fréquence cardiaque sont un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme et les torsades de pointes. Les symptômes ont été surveillés à l'aide d'une caméra dirigée vers le cœur du poisson et analysés au moyen d'un logiciel mesurant la densité en pixels, par rapport au temps. Après une exposition de 24 heures à 1, à 10 et à 100 mg/L d'étoposide, aucun effet important sur la fréquence cardiaque ou l'arythmie n'a été observé.

La résistance multixénobiotique des embryons d'oursins à l'étoposide seul ou mélangé à des inhibiteurs de résistance connus a été évaluée par Smital et al. (2004). Les embryons testés avec seulement l'étoposide à 2,94 mg/L n'ont pas montré une augmentation importante de mort cellulaire. Toutefois, lorsque les médicaments vérapamil Reversin 205 ont été ajoutés au mélange à de faibles concentrations, le rapport des cellules apoptotiques dans les cellules normales était jusqu'à 10 fois plus élevé qu'après une exposition de l'étoposide seul. Les auteurs laissent supposer que la mort cellulaire est générée chez les embryons par des altérations élevées du matériel génétique. Ces expériences de coexposition indiquent que le système de résistance apoptotique des embryons d'oursins est touché par les mélanges de médicaments qui peuvent être présents dans les effluents à partir de grandes sources ponctuelles de rejets de médicament, tel que les hôpitaux.

Il a été démontré que l'étoposide a un effet tératogène et embryocide sur les souris et les rats à des doses allant de 1 à 3 % de la dose recommandée pour les humains selon la surface corporelle (McEvoy, 2004). L'étoposide a induit une atrophie thymique chez les rats femelles en gestation à une dose de 10 mg/kg. Comme le thymus est une glande des systèmes endocrinien et immunitaire, on suppose que l'étoposide affecte la fonction endocrinienne. Toutefois, il n'y a pas suffisamment de renseignements permettant de tirer cette conclusion avec certitude.

8.1.6  Résultats modélisés de la toxicité aquatique

Comme les données empiriques sont limitées, des modèles de relations quantitatives structure-activité ont été utilisés pour effectuer une lecture croisée des structures semblables afin de vérifier la cohérence entre cette approche et les études expérimentales présentées dans les tableaux 8-1 et 8-2. La confiance dans les résultats modélisés est faible en raison du manque de couverture structurelle complète concernant l'étoposide pour la plupart des modèles testés (p. ex. OASIS, ECOSAR, DS TOPKAT, CPOP). Par conséquent, on a choisi seul le modèle AIEPS (©2010-2012). De plus, seules les valeurs avec effet des dix structures principales qui ont obtenu 60 % de similitude avec l'étoposide ont été ramenées à une moyenne et présentées dans le tableau 8-3. Pour l'algue verte Pseudokirchneriella subcapitata, seules les valeurs des cinq structures les plus similaires ont été ramenées à une moyenne étant donné qu'il s'agissait des seules structures ayant 60 % de similitude avec l'étoposide (tableau 8-3). Les résultats obtenus par cette technique de lecture croisée sont conformes aux résultats empiriques des tableaux 8-1 et 8-2.

Tableau 8-3 : Données modélisées sur la toxicité aquatique aiguë de l'étoposide
Organisme d'essaiType d'essaiParamètreValeur (mg/L)Référence
Poisson (fathead minnow Pimephales promelas)Toxicité aiguë (96 heures)CL5047,6AIEPS ©2010-2012
Crustacés Daphnia magnaToxicité aiguë (48 heures)CL5074,9AIEPS ©2010-2012
Algue (Pseudokirchneriella subcapitata)Toxicité aiguë (72 heures)CE5010,2AIEPS ©2010-2012

La concentration estimée entraînant un effet critique de l'étoposide chez les poissons a été calculée dans le rapport de Fick et al. (2010), à l'aide du modèle basé sur le plasma des poissons proposé par Huggett et al. (2003). Ce modèle génère un ratio de concentration, basé sur le log Koe du composé, entre la concentration plasmatique thérapeutique chez l'humain et la concentration plasmatique à l'état stable chez le poisson. Selon ce ratio, le modèle prévoit la concentration préoccupante chez les poissons à partir de la réponse pharmaceutique chez les humains. Le ratio de la bioconcentration plasmatique théorique a été estimé comme étant faible et la concentration entraînant un effet critique de l'étoposide chez les poissons était de 7,1 mg/L.

8.1.7  Calcul de la CESE

Les essais de toxicité aiguë pour l'étoposide avec les algues, les crustacés et les bactéries indiquent des effets potentiels pour divers organismes aquatiques. Les algues vertes constituent la classe la plus sensible des organismes aquatiques testés à de faibles concentrations, avec de faibles concentrations avec effet aigu de 10 mg/L. Toutefois, un effet sur les algues microscopiques peut être trop prudent pour d'autres organismes aquatiques. À des concentrations plus élevées, une plus grande partie de la population de D. magna est touchée par l'étoposide. La CE50 du D. magna exposée à l'étoposide est aussi faible que sa concentration minimale avec effet observé. La concentration la plus faible ayant une valeur avec effet significativement différente de celle du témoin est désignée comme la CE50. Cela est probablement dû à une grande variabilité entre les réplicats ou une mauvaise conception de l'étude de détermination des doses pour trouver les concentrations d'exposition, ce qui fait augmenter l'incertitude pour toutes les concentrations testées. La valeur critique de toxicité a été choisie comme étant à 30 mg/L, la CMEO et la CE50 pour le D. magna.

On a obtenu une concentration estimée sans effet (CESE) prudente en divisant la valeur critique de toxicité choisie (30 mg/L) par un facteur d'incertitude de 500 pour tenir compte des incertitudes et des effets subchroniques possibles à long terme dus à l'exposition à l'étoposide, comme suit : un facteur de 100 a été appliqué pour prendre en considération les incertitudes liées à la variabilité interspécifique et intraspécifique en matière de vulnérabilité, à l'extrapolation des effets aigus aux effets chroniques et à l'extrapolation des conditions de laboratoire à celles sur le terrain. Un facteur supplémentaire de 5 a été appliqué pour tenir compte des effets possibles liés à la génotoxicité et à la fonction endocrinienne. Les effets subchroniques ne seraient pas constatés dans les essais en laboratoire standard à court terme, parce que ceux-ci ne sont pas conçus pour observer les interactions cellulaires ou au niveau des gènes. De possibles effets cancérogènes, mutagènes ou hormonaux provenant des substances réactives peuvent ne pas être observés au cours de la vie de l'organisme, mais les « événements moléculaires déclencheurs » peuvent commencer assez rapidement lorsqu'un composé réactif (dans ce cas, un médicament pour le traitement du cancer) pénètre dans la cellule et perturbe les processus cellulaires. Ainsi, il faut faire preuve de prudence supplémentaire pour tenir compte de cette source non quantifiable d'incertitude qui pourrait occasionner une toxicité excessive non prévisible chez une espèce. Il a été démontré que l'étoposide a des effets synergiques avec d'autres médicaments pouvant être rejetés à partir de la même source (Smital et al., 2004).

On obtient une valeur prudente pour la CESE de 0,06 mg/L.

8.2  Évaluation de l'exposition de l'environnement

Aucune donnée sur les concentrations de l'étoposide dans tout milieu au Canada n'a été relevée. Les concentrations environnementales estimées (CEE) ont été évaluées en fonction des renseignements disponibles, y compris les estimations relatives aux quantités de la substance, les estimations relatives aux taux de rejets et les caractéristiques du milieu aquatique récepteur. Les CEE ont été estimées pour un scénario de rejet industriel et un scénario de rejet à l'égout, comme le décrivent les sous-sections suivantes. Étant donné que l'activité biologique des métabolites et leur contribution à la toxicité de l'étoposide sont moindres que celles du composé d'origine, ces éléments ne sont pas abordés dans le cadre de cette évaluation préalable.

8.2.1  Rejets industriels

Une exposition aquatique à l'étoposide devrait avoir lieu si la substance industrielle est rejetée pendant sa fabrication et son traitement dans un système d'assainissement qui rejette ses effluents dans un plan d'eau de surface récepteur. La concentration de la substance dans les eaux réceptrices près du point de rejet du système d'assainissement est utilisée comme la CEE dans l'évaluation du risque que pose la substance en milieu aquatique. Elle est calculée au moyen de l'équation suivante :

CEEeau = (1 000 × Q × P) × (1 – É) / (N × F × D) 

Où :

CEEeau : 
concentration en milieu aquatique due aux rejets industriels (mg/L)
1 000 :
facteur de conversion (g/kg)
Q :
quantité de substance totale produite chaque année sur un site industriel (kg/an)
P :
pertes dans les eaux usées (fraction)
É :
taux d'élimination de l'usine de traitement des eaux usées (fraction)
N :
nombre de jours de rejets annuels (jours/an)
F :
débit de l'effluent de l'usine de traitement des eaux usées (m3/jour)
D :
facteur de dilution dans l'eau réceptrice (sans dimension)

Le tableau 8-4 présente les données utilisées pour estimer les concentrations de la substance dans le milieu aquatique près du point de rejet industriel. Trois compagnies ont été déterminées comme ayant des activités industrielles liées à l'étoposide, mais la proportion du médicament fabriqué ou importé par chaque installation est inconnue. Par conséquent, on a présumé prudemment que toute la masse d'étoposide sur le marché canadien était fabriquée par une installation. La CEE obtenue à partir de ce scénario fondé sur ces hypothèses est de 1,61 × 10−6 mg/L (Environnement Canada, 2013a). Cette valeur de la CEE représente le niveau d'exposition dans les eaux réceptrices loin du point de rejet du système d'assainissement sur le site.

Tableau 8-4 : Résumé des valeurs d'entrée utilisées pour estimer les concentrations aquatiques provenant des rejets industriels d'étoposide de l'industrie pharmaceutique
IntrantValeurJustification et référence
Q : Quantité (kg/an)23Quantité estimée prescrite dans les hôpitaux et les pharmacies au Canada pour l'année 2012 (IMS, 2013).
P : Pertes dans les eaux usées (%)0,5Document de soutien technique pour les feuilles de calcul pharmaceutiques, 2007. Communication personnelle adressée à l'Unité de l'exposition, Programme des substances existantes d'Environnement Canada provenant de l'Unité d'évaluation environnementale, Programme des substances nouvelles de Santé Canada (source non citée).
É : Efficacité d'élimination du système de traitement des eaux usées (%)2Modèle de fugacité pour les usines de traitement des eaux usées d'EPI Suite (2008) : élimination totale à partir d'un système d'assainissement.
Nombre de jours de rejets annuels (jours/an)21Présumé être fabriqué ou traité en petites quantités sur un mois, en raison de l'hypothèse de la faible quantité de la substance fabriquée ou traitée par site industriel.
Débit de l'effluent du système de traitement des eaux usées (m3/jour)332 624Débit de l'effluent d'une importante station d'épuration des eaux usées située à Mississauga (un site typique de fabrication de produits pharmaceutiques, présumé être situé à Mississauga).
Facteur de dilution dans l'eau réceptrice (sans dimension)10Hypothèse par défaut d'Environnement Canada pour les lacs de grande taille étant donné le scénario de rejets d'une station d'épuration des eaux usées dans le lac Ontario.

8.2.2  Rejets à l'égout provenant d'une utilisation pharmaceutique

Comme l'étoposide est utilisé dans les produits pharmaceutiques et peut être rejeté dans l'eau, un scénario d'exposition aquatique tiré des rejets à l'égout des utilisations pharmaceutiques a été élaboré. Le scénario permet d'estimer la concentration d'étoposide dans divers plans d'eau qui reçoivent des effluents de système de traitement des eaux usées dans lesquels des produits pharmaceutiques contenant de l'étoposide peuvent avoir été rejetés (Environnement Canada, 2009). Ce scénario fournit des estimations pour environ 1 000 sites de rejet dans tout le Canada (Environnement Canada, 2013b).

On a présumé que la masse totale de l'étoposide utilisée au Canada était répartie équitablement au sein du pays. Les rejets proviennent de la fraction non absorbée et inchangée du médicament excrétée par les patients dans les matières fécales et l'urine. Le nombre de jours de rejets annuels a été estimé à 365, selon l'utilisation du médicament parmi les patients. On s'attend à une certaine variabilité entre les sites en raison de l'emplacement des hôpitaux où le médicament est administré. Le tableau 8-5 présente un résumé des valeurs d'entrée utilisées pour estimer les concentrations aquatiques provenant de l'utilisation de l'étoposide. L'approche et les équations utilisées pour calculer la CEE sont décrites dans le rapport d'Environnement Canada (2009).

Tableau 8-5 : Résumé des valeurs d'entrée utilisées pour estimer les concentrations aquatiques provenant de l'utilisation de produits pharmaceutiques contenant de l'étoposide
IntrantValeur(s)Justification et référence
Quantité (kg/an)23Quantité estimée vendue aux hôpitaux et aux pharmacies au Canada pour l'année 2012 (IMS, 2013).
Pertes dans les eaux usées (%)99Suppose une certaine absorption ou un certain métabolisme de la substance dans le corps humain (Hande, 1998; Corporation de soins de la santé Hospira, 2007; Bristol-Myers Squibb Company, 2008); 74 % est la valeur la plus élevée de la fraction rejetée dans l'eau calculée (voir le tableau 5-1)
Suppose l'absence de métabolisme vu l'incertitude concernant la stabilité environnementale du métabolite de l'étoposide, le glucuronide d'étoposide.
Facteur de variabilitéNote de bas de page Tableau 8-5[a]2Valeur par défaut du scénario réaliste de la pire éventualité
Efficacité d'élimination du système de traitement des eaux usées (%)2Modèle de fugacité pour les usines de traitement des eaux usées d'EPI Suite (2008) : élimination totale à partir d'un système d'assainissement.
Nombre de jours de rejets annuels (jours/an)365Ce produit est censé être administré sur un an.
Facteur de dilution dans l'eau réceptrice (sans dimension)Maximum de 10Hypothèse par défaut du Programme des substances existantes d'Environnement Canada.
Note de bas de page Tableau 8-5 a

Le facteur de variabilité est utilisé pour définir le niveau de variabilité de l'utilisation d'un produit dans le pays. Lorsque plusieurs produits font partie du même marché, l'un d'eux peut être utilisé à un taux moyen différent par habitant dans une région par rapport à celui d'une autre région. Par défaut, une valeur de 2 est utilisée en tant que scénario réaliste de la pire éventualité appliqué à tous les sites.

Retour à la note de page Tableau 8-5[a]

Les CEE de l'étoposide dans les plans d'eau récepteurs ont été estimées comme se situant dans une fourchette de 3,8 × 10−8 à 1,6 × 10−5 mg/L.

8.3  Caractérisation des risques pour l'environnement

La démarche utilisée dans le cadre de cette évaluation écologique préalable visait à examiner les divers renseignements pertinents afin d'élaborer des conclusions fondées sur la méthode du poids de la preuve et le principe de prudence, conformément aux dispositions de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999). Les éléments de preuve pris en compte comprennent les résultats d'un calcul prudent du quotient de risque ainsi que des données sur la persistance, la bioaccumulation, la toxicité intrinsèque ou l'écotoxicité, les sources et le devenir de la substance, de même que sa présence et sa répartition dans l'environnement.

Les quantités d'étoposide vendues au Canada sont faibles, principalement pour une utilisation comme produit pharmaceutique en oncologie médicale. Comme l'étoposide est rejeté dans les eaux usées à partir de l'utilisation industrielle et prescrite, il sera traité par le système de traitement des eaux usées. On ne s'attend pas à ce qu'il s'adsorbe fortement aux boues ou à ce qu'il soit éliminé efficacement à partir du système d'assainissement. Par conséquent, une fois rejetée dans l'environnement, cette substance se retrouvera principalement dans l'eau.

L'étoposide devrait être persistant dans l'eau, le sol et les sédiments, mais ne devrait pas se trouver de façon importante dans les milieux autres que l'eau. Selon son faible log Koe, son poids moléculaire élevé et son activité métabolique élevée, l'étoposide devrait être peu absorbé par les branchies et facilement excrété. Il devrait donc présenter un faible potentiel de bioaccumulation.

Il a également été démontré que l'étoposide avait un potentiel modéré de toxicité pour les organismes aquatiques. Certaines des preuves d'effets nocifs de l'étoposide concernent les paramètres, tels que la toxicité pour la reproduction et le développement, la génotoxicité et la fonction endocrinienne. Ces effets font partie de la méthode du poids de la preuve qui indique que l'étoposide peut être dangereux pour les organismes. On sait que le cancer se produit généralement peu fréquemment chez les animaux sauvages et qu'il est difficile d'évaluer les paramètres du potentiel de manifestation du cancer chez les différents organismes et d'estimer l'incidence générale sur les individus ou les populations locales d'organismes. Lorsqu'il existe des preuves, comme dans le cas de l'étoposide, qu'une substance cause le cancer chez les animaux de laboratoire (particulièrement grâce au mécanisme génotoxique), de tels renseignements peuvent être considérés comme contribuant au poids de la preuve qui laisse croire au potentiel d'effets nocifs sur l'environnement en vertu de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999). Toutefois, ce ne serait peut-être pas suffisant comme fondement unique ou principal pour conclure qu'une substance répond aux critères de l'alinéa 64a) de la Loi.

Une analyse du quotient de risque, fondée sur des estimations réalistes de la pire éventualité de l'exposition et sur les renseignements liés à la toxicité, a été réalisée pour le milieu aquatique afin de déterminer si cette substance pourrait avoir des effets nocifs sur l'environnement au Canada. Le scénario industriel propre au site (en tenant compte des plans d'eaux récepteurs réels) présenté ci-dessus a produit une CEE de 1,61 × 10−6 mg/L (Environnement Canada, 2013a).

Cette valeur de la CEE est ensuite utilisée pour calculer un quotient de risque comme il est indiqué dans l'équation suivante :

QR = CEE/CESE

où :

QR :
Quotient de risque (sans dimension)
CEE :
Concentration environnementale estimée dans les eaux réceptrices (mg/L)
CESE :
Concentration estimée sans effet (mg/L)

La CESE pour les organismes aquatiques a été estimée à 0,06 mg/L. En tant que valeur expérimentale de la toxicité critique pour les Daphnia magna, par un facteur d'évaluation de 500 (pour tenir compte de la variabilité interspécifique et intraspécifique de la sensibilité, de l'extrapolation des conditions de laboratoire à celles sur le terrain et de l'extrapolation à partir d'une CL50 à court terme à une concentration à long terme sans effets, y compris la génotoxicité et les effets perturbateurs endocriniens, pour donner une valeur de 0,06 mg/L. Un facteur d'évaluation de 500, même s'il peut être considéré comme étant excessif pour protéger l'environnement, est jugé suffisamment prudent pour tenir compte des effets subtils à long terme, tels que la génotoxicité et les effets perturbateurs endocriniens. Les connaissances scientifiques actuelles sur la perturbation potentielle de l'écosystème à partir de ces effets à long terme sont minimes et il faut faire preuve de prudence. Le quotient de risque qui en résulte (CEE/CESE) est de 2,68 × 10−5. Par conséquent, les effets nocifs sur les organismes aquatiques sont peu probables à ce site.

Les quotients de risque sont inférieurs à un pour tous les sites au Canada en ce qui a trait aux expositions provenant des rejets à l'égout par la consommation de produits pharmaceutiques qui contiennent de l'étoposide. Le quotient de risque maximal à un emplacement se chiffre à 0,000 3. Selon le nombre estimé de plans d'eau récepteurs qui ne subiront pas d'effets néfastes dus à l'utilisation d'une substance, associé à l'ampleur du quotient de risque et au réalisme du scénario utilisé, il est peu probable que l'étoposide nuise aux organismes aquatiques en raison des rejets à l'égout.

Ensemble, les données disponibles laissent supposer que cette substance présente un faible risque d'effets nocifs sur les organismes ou sur l'intégrité globale de l'environnement. On conclut que l'étoposide ne satisfait pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie.

8.4  Incertitudes dans l'évaluation des risques pour l'environnement

Il existe des incertitudes en raison du manque de renseignements sur les concentrations environnementales au Canada, sur la fabrication et sur la quantité d'étoposide importée au Canada. Même si aucun renseignement n'a été demandé auprès de l'industrie, des données étaient disponibles pour estimer la quantité de la substance prescrite dans les hôpitaux et les pharmacies du Canada pour les années 2011 et 2012 (IMS, 2013).

La proportion de l'étoposide fabriquée et rejetée à partir de chaque installation industrielle est inconnue. De ce fait, on a prudemment estimé que l'ensemble de l'étoposide utilisé au Canada était fabriqué sur un seul site. De même, comme la répartition de l'utilisation au Canada est inconnue, un facteur de variabilité de 2 a été appliqué à chaque site dans le modèle « Mega Flush » pour tenir compte d'une répartition inégale.

La confiance dans les résultats modélisés pour une substance biologiquement active, comme l'étoposide, est faible.La confiance dans les résultats modélisés pour une substance biologiquement active, comme l'étoposide, est faible. Les estimations du modèle considèrent souvent seulement les fragments de l'étoposide pour les comparer à d'autres substances et une grande partie se situait hors du domaine d'applicabilité. Les modèles servant à estimer les effets ne peuvent traiter les modes d'action particuliers, comme la fixation d'ADN, qui sont caractéristiques d'un médicament tel que l'étoposide, et ne peuvent estimer correctement la génotoxicité ou les effets sur la fonction endocrinienne. Ainsi, les données empiriques et les autres éléments de preuve ont contribué au poids de la preuve.

L'évaluation de la bioaccumulation est limitée par l'absence de données empiriques sur la bioaccumulation et par les difficultés à s'appuyer sur les modèles de bioaccumulation.L'évaluation de la bioaccumulation est limitée par l'absence de données empiriques sur la bioaccumulation et par les difficultés à s'appuyer sur les modèles de bioaccumulation. Par conséquent, une évaluation qualitative fondée sur le log Koe, l'activité métabolique et un modèle de bilan massique ont été utilisés pour prévoir le potentiel de bioaccumulation de l'étoposide. Le modèle de bilan massique ne peut traiter les voies d'absorption par diffusion non passive et la répartition de la substance aux phases non lipidiques chez les organismes. Il existe toutefois un faible potentiel pour que les résultats du modèle soient interprétés comme un faux négatif, en raison du faible log Koe de la substance.

Pour ce qui est de l'écotoxicité, le comportement de répartition prévu de cette substance montre que les données disponibles sur les effets ne permettent pas d'évaluer comme il se doit l'importance du sol et des sédiments comme milieu d'exposition. En effet, les seules données sur les effets qui ont été trouvées s'appliquent principalement aux expositions aquatiques pélagiques, même si la colonne d'eau peut ne pas être le milieu le plus préoccupant d'après les estimations sur la répartition.

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9.  Potentiel d'effets nocifs sur la santé humaine

L'étoposide, seul ou combiné au cisplatine et à la bléomycine, a été classé comme cancérogène pour les humains (groupe 1) par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC, 2012).

Les médicaments contenant de l'étoposide en tant qu'ingrédient sont évalués en vertu de la Loi sur les aliments et drogues en ce qui concerne leur sécurité, leur efficacité et leur qualité. Cette évaluation était axée sur les utilisations et les expositions qui n'ont pas été abordées dans le cadre de l'évaluation menée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues, plus précisément les risques que posent les résidus résultant de la fabrication, de formulation et d'élimination après utilisation.

Des rejets d'étoposide peuvent avoir lieu en raison du rejet de la substance, pendant sa fabrication dans une installation de produits pharmaceutiques, vers une usine de traitement des eaux usées et de l'évacuation subséquente d'effluents contenant cette substance par l'usine dans des eaux réceptrices. Un scénario prudent sur les rejets industriels est utilisé pour estimer la concentration de la substance dans l'eau. Ce scénario donne une concentration aquatique de 1,61 × 10−6 mg/L (1,6 ng/L) dans les eaux réceptrices près du point de rejet de l'usine de traitement des eaux usées (se reporter à la section 8.2.1).

Lorsque des patients prennent des produits pharmaceutiques, une partie des médicaments peut ne pas être absorbée ou métabolisée, et même les médicaments qui sont métabolisés peuvent avoir des métabolites actifs ou retourner à la forme d'origine dans les milieux environnementaux. Cela peut entraîner une excrétion de résidus du médicament actif dans le système d'assainissement et le rejet d'effluents d'eaux usées contenant ces résidus dans les eaux de surface (c.-à-d. les lacs et les rivières), et celles-ci peuvent être utilisées comme eau potable. De plus, le médicament peut être rejeté dans les effluents durant le processus de fabrication ou par l'élimination incorrecte du surplus de produits pharmaceutiques. Par conséquent, l'un des objectifs de cette évaluation est axé sur le risque pour les humains d'une exposition indirecte à l'étoposide par l'eau potable.

Seulement une partie des produits pharmaceutiques utilisés au Canada serait rejetée dans le système d'assainissement. Grâce au métabolisme de la substance, une plus petite portion de produits pharmaceutiques est excrétée par le patient dans l'urine ou les selles. Cette quantité peut être réduite davantage en raison du traitement des eaux usées, de la biodégradation environnementale et du traitement de l'eau potable avant la consommation. La concentration dans les sources d'eau est aussi réduite de manière importante par la dilution étant donné que les déchets sont rejetés dans les cours d'eau.

Dans le cadre de cette évaluation, des hypothèses prudentes ont été utilisées afin d'estimer l'exposition indirecte potentielle de la population générale à l'étoposide. Les rejets dans les eaux de surface ont été modélisés à l'aide des rejets à l'égout provenant du scénario d'utilisation pharmaceutique, comme il est décrit ci-dessus. Aux fins de la modélisation, on a supposé que 74 % des produits pharmaceutiques prescrits ont été excrétés et rejetés dans les eaux usées. On a également supposé que seulement 2 % de l'étoposide a été éliminé pendant le traitement des eaux usées.

Ce scénario évalue les concentrations d'environ 1 000 cours d'eau au Canada.  Les valeurs les plus élevées estimées par ce scénario se trouvent habituellement dans les petits cours d'eau qui ont une faible capacité de dilution et qui sont des sources peu probables d'eau potable. Par conséquent, on s'attend à ce que ce scénario surestime grandement les concentrations réelles dans l'eau potable. La CEE maximale estimée était de 1,21 × 10−5 mg/L (12m1 ng/L).

Des données limitées sur les concentrations mesurées d'étoposide ont été trouvées. Les concentrations mesurées dans les effluents d'hôpitaux n'ont pas été jugées pertinentes pour cette évaluation étant donné les diverses réductions dans les concentrations qui peuvent se produire entre les rejets des effluents provenant des hôpitaux et la consommation par les humains. Smyth et Teslic (2013) ont essayé de mesurer l'étoposide dans les eaux usées à partir de six usines de traitement des eaux usées au Canada. L'étoposide n'a pas été détecté dans les influents ou les effluents avec des limites de détection allant de 6,32 à 47,8 ng/L. Comme cette substance n'a pas été détectée même à la limite de détection la plus basse, cette valeur (6,32 ng/L) est considérée comme étant un substitut conservateur aux concentrations réelles. Il est reconnu que cette concentration ne devrait pas se trouver dans l'eau potable étant donné qu'elle serait réduite davantage par la dilution après le rejet des effluents dans les eaux de surface et possiblement réduite durant le procédé de traitement de l'eau potable avant la consommation. Toutefois, cette valeur peut être utilisée en tant qu'estimation prudente de l'exposition des Canadiens.

Les absorptions estimées d'étoposide par les humains peuvent être représentées par les nourrissons nourris au lait maternisé, âgés de 0 à 6 mois, qui sont jugés comme étant la classe d'âge la plus exposée, en poids corporel, parmi celles examinées. L'équation pour calculer l'absorption estimée est fournie ci-dessous :

Absorption = (CEE × TI) / p.c.

où :

Absorption :
absorption estimée de la substance par l'eau potable (mg/kg p.c. par jour)
CEE :
concentration environnementale estimée dans les eaux réceptrices à partir des données modélisées ou mesurées (mg/L)
TI :
taux d'ingestion d'eau potable chez les nourrissons nourris au lait maternisé; 0,8 L par jour (Santé Canada, 1998)
p.c. :
poids corporel par défaut pour les enfants âgés de 0 à 6 mois; 7,5 kg (Santé Canada, 1998)

L'absorption maximale estimée pour l'étoposide, selon la limite de détection de 6,32 ng/L dans les effluents des usines de traitement des eaux usées au Canada dans lesquels l'étoposide n'a pas été détecté, est de 0,674 ng/kg p.c. par jour. D'après la concentration modélisée du scénario de rejets par les consommateurs de 12,1 ng/L, l'absorption estimée serait de 1,3 ng/kg p.c. par jour.

Étant donné les faibles niveaux d'exposition estimés, le risque potentiel d'une exposition indirecte à l'étoposide devrait être faible. Cette détermination est appuyée par la prise en compte de deux éléments de preuves supplémentaires liés à l'évaluation du danger potentiel pour la santé humaine.

Une comparaison a été effectuée entre la valeur d'absorption estimée pour l'étoposide et la valeur du seuil de préoccupation toxicologique de 2,5 ng/kg p.c./jour proposée à l'origine par Kroes et al. (2004). L'absorption estimée est inférieure au TTC. Le seuil de préoccupation toxicologique fournit un point de référence auquel la fourchette des absorptions estimées peut être comparée. Les valeurs du seuil de préoccupation toxicologique, qui sont calculées à l'aide des approches probabilistes, établissent les valeurs seuils des expositions humaines génériques en dessous desquelles on s'attend à ce que la probabilité des effets nocifs soit faible. Une valeur du seuil de préoccupation toxicologique de 0,15 µg/jour (équivalant à 2,5 ng/kg p.c. par jour) a été établie pour les substances possiblement cancérogènes avec des alertes structurales pour la génotoxicité. D'autres valeurs du seuil de préoccupation toxicologique plus élevées ont été établies pour les substances qui ne contiennent pas d'alertes structurales semblables, en examinant les données disponibles sur la toxicité pour de grands groupes de substances, et indiquent une très faible probabilité de risque pour la santé humaine (Munro et al., 1996a, b; Kroes et al., 2004; EFSA, 2012; Dewhurst et Renwick, 2013).

Une deuxième comparaison a également été effectuée pour évaluer le risque potentiel. La dose thérapeutique la plus faible pour l'étoposide a été définie et une marge d'exposition a été calculée pour déterminer le ratio entre l'estimation de la limite supérieure de l'absorption par la population générale et la dose censée produire un effet pharmacologique. Cette approche est conforme à la méthodologie décrite ailleurs (Webb et al., 2003; Schwab et al., 2005; Watts et al., 2007; Bull et al., 2011; OMS, 2011). La dose thérapeutique la plus faible est la concentration minimale qui produit un effet thérapeutique désiré parmi les populations cibles, qui équivaut à la dose prescrite ou recommandée la plus faible, en tenant compte du nombre de doses par jour (OMS, 2011). Ces valeurs sont calculées à partir d'une évaluation de l'équilibre entre la sécurité et l'efficacité.

Les produits actuellement homologués aux fins d'utilisation au Canada peuvent être administrés par voie intraveineuse ou orale (BDPP, 2010). Toutefois, comme la voie d'exposition pour la population générale est par l'ingestion orale d'eau potable, la dose orale est la plus pertinente pour la caractérisation des risques potentiels. Les renseignements sur le dosage pour la forme orale indiquent une dose recommandée de 100 à 200 mg/m2 par jour (Bristol-Myers Squibb Company, 2008). En utilisant un poids corporel adulte de 70,9 kg (Santé Canada, 1998) et une surface corporelle de 1,82 m2 pour un adulte (Santé Canada, 1995), la dose thérapeutique la plus faible de 100 mg/m2 correspond à une dose de 2,6 mg/kg p.c. par jour.

Les ME prudentes ont été calculées à l'aide de l'équation ci-dessous :

ME = DTF / Absorption

où :

ME :
marge d'exposition (sans dimension)
DTF :
dose thérapeutique la plus faible (mg/kg p.c. par jour)
Absorption :
absorption maximale estimée pour l'eau potable calculée à partir des concentrations modélisées ou mesurées (mg/kg p.c. par jour)

En utilisant l'absorption fondée sur la limite de détection des échantillons d'influents et d'effluents d'eaux usées dans lesquels l'étoposide n'a pas été détecté, les résultats de la marge d'exposition sont supérieurs à 3 000 000. La marge d'exposition utilisant la CEE maximale modélisée serait supérieure à 2 000 000. Étant donné la nature très prudente des valeurs d'entrée relatives à l'exposition et l'utilisation de données humaines visant à calculer un point de départ pour la caractérisation du risque, ces marges appuient la conclusion selon laquelle les risques provenant d'une exposition indirecte à l'étoposide sont probablement négligeables.

On conclut donc que l'étoposide ne répond pas aux critères énoncés à l'alinéa 64c) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à mettre en danger la vie et la santé humaine au Canada.

9.1  Incertitudes de l'évaluation des risques pour la santé humaine

Il existe des incertitudes quant à l'estimation de l'exposition en raison du manque de données représentatives sur les concentrations d'étoposide dans les eaux de surface ou l'eau potable au Canada et sur l'utilisation de modèles pour estimer le risque pour la santé humaine. Cependant, le niveau de confiance est élevé quant au fait que les expositions réelles seraient plus faibles que celles estimées à partir des modèles et des concentrations dans les effluents. Cette estimation est appuyée par les données disponibles provenant d'autres pays et par les hypothèses par défaut très prudentes qui ont été utilisées. L'incertitude liée aux estimations des risques pour les humains pourrait être réduite de façon importante grâce à l'utilisation des concentrations mesurées de l'étoposide dans les eaux de surface et l'eau potable au Canada.

Les expositions potentielles à l'étoposide peuvent se produire par d'autres sources, telles que l'ingestion de poisson ou la baignade dans des eaux où les produits pharmaceutiques sont présents, mais on s'attend à ce que ces expositions soient moindres que l'exposition par l'eau potable et elles ne sont donc pas prises en considération dans cette évaluation.

L'étoposide peut également avoir d'autres utilisations que celle indiquée sur l'étiquette ou des usages vétérinaires qui ne sont pas pris en compte dans cette évaluation. La quantité de la substance utilisée à ces fins est inconnue et l'estimation des rejets est par le fait même impossible à cette étape.

Il est reconnu que la dose thérapeutique la plus faible représente un niveau d'exposition auquel une réponse pharmacologique désirée est obtenue et qu'en outre, il est possible que des effets nocifs, en plus de ceux attendus, se produisent chez certains patients. Pour certaines indications et classes de médicaments, la nature de ces effets non voulus peut être importante. Toutefois, la dose thérapeutique la plus faible est élaborée pour des patients qui nécessitent un traitement pour une maladie en particulier et qui, par conséquent, sont susceptibles d'être plus vulnérables aux effets potentiels qu'une personne en bonne santé. Même si l'utilisation de la dose thérapeutique la plus faible fournit un type d'évaluation de niveau 1 qui n'utilise pas toutes les données sur la toxicité qui peuvent être disponibles pour cette substance, les paramètres d'exposition par défaut très prudents qui ont été utilisés donnent lieu à des marges importantes entre la dose thérapeutique la plus faible et les absorptions estimées. La dose thérapeutique la plus faible permet la dérivation d'une marge d'exposition fondée sur une dose humaine comme point de départ, ce qui est préférable au fait d'utiliser un point de départ déterminé à partir des animaux de laboratoire.

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10.  Conclusion

Compte tenu de tous les éléments de preuve disponibles présentés dans cette évaluation préalable, cette substance présente un faible risque d'effets nocifs sur les organismes et sur l'intégrité globale de l'environnement. On conclut que l'étoposide ne satisfait pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie.

À la lumière des renseignements contenus dans la présente évaluation préalable, on conclut que l'étoposide ne répond pas aux critères énoncés à l'alinéa 64c) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999), car il ne pénètre pas dans l'environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à mettre en danger la vie et la santé humaine au Canada.

Par conséquent, on conclut que l'étoposide ne satisfait à aucun des critères énoncés à l'article 64 de la LCPE (1999).

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Références

ACD/Percepta [module de prévision]. ©1997-2012. Toronto (Ont.) : Advanced Chemistry Development. [consulté le 21 février 2012]. Accès : www.acdlabs.com/products/percepta

[AIEPS] Artificial Intelligence Expert Predictive System. ©2010-2012. Version 3.0. Ottawa (Ont.) : Environnement Canada, Division des substances existantes, Division des substances nouvelles. Modèle élaboré par Stephen Niculescu.

Allen, L.M., Creaven, P.J. 1975. Comparison of the human pharmacokinetics of VM-26 and VP-16, two antineoplastic epipodophyllotoxin glucopyranoside derivatives. Eur. J. Cancer 11:697-707.

[AOPWIN] Atmospheric Oxidation Program for Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 1.92a. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

Arnot, J.A., Arnot, M.I., Mackay, D., Couillard, Y., MacDonald, D., Bonnell, M., Doyle, P. 2010. Molecular size cutoff criteria for screening bioaccumulation potential: fact or fiction? Integr. Environ. Assess. Manag. 6(2):210-224.

Arnot, J.A., Gobas, F.A.P.C. 2003. A generic QSAR for assessing the bioaccumulation potential of organic chemicals in aquatic food webs [en ligne]. QSAR Comb. Sci. 22(3):337-345. Accès : onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/qsar.v22:3/issuetoc [réserve de consultation]

Arnot, J.A., Mackay, D., Bonnell, M. 2008a. Estimating metabolic biotransformation rates in fish from laboratory data. Environ. Toxicol. Chem. 27(2):341-351.

Arnot, J.A., Mackay, D., Parkerton, T.F., Bonnell, M. 2008b. A database of fish biotransformation rates for organic chemicals. Environ. Toxicol. Chem. 27(11):2263-2270.

[BCFBAF] Bioaccumulation Program for Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 3.00. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

[BDIPSN] Base de données sur les ingrédients des produits de santé naturels [base de données sur Internet]. 2011. Version 2.1. Ottawa (Ont.) : Santé Canada. [consulté en mars 2013]. Accès : http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/search-rechercheReq.do?url=&lang=fra

[BDPP] Base de données sur les produits pharmaceutiques [base de données sur Internet]. 2010. Ottawa (Ont.) : Santé Canada. [consulté en février 2012]. Accès : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/databasdon/index-fra.php

[BDPSNH] Base de données des produits de santé naturels homologués [base de données sur Internet]. 2008. Version 1.0. Ottawa (Ont.) : Santé Canada. [consulté en mars 2013]. Accès : http://webprod5.hc-sc.gc.ca/lnhpd-bdpsnh/language-langage.do?lang=fra&url=Search-Recherche

[BIOWIN] Biodegradation Probability Program for Windows [modèle d'évaluation]. 2009. Version 4.10. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

Boethling, R.S., Howard, P.H., Beauman, J.A., Larosche, M.E. 1995. Factors for intermedia extrapolations in biodegradability assessment. Chemosphere 30(4):741-752.

Bristol-Myers Squibb Company. 2008. Monographie de produit – Vepesid® (étoposide caspule) . [révisé le 8 août 2008]. [cité dans BDPP, 2010].

Budman, D.R., Igwemesie, L.N., Kaul, S., Behr, J., Lichtman, S., Schulman, P., Vinciguerra, V., Allen, S.L., Kolitz, J., Hock, K. 1994. Phase I evaluation of a water soluble etoposide prodrug, etoposide phosphate, given as five minute infusion on days 1, 3, 5.

Bull, R.J., Crook, J., Whittaker, M., Cotruvo, J.A. 2011. Therapeutic dose as the point of departure in assessing potential health hazards from drugs in drinking water and recycled municipal wastewater. Regul. Toxicol. Pharmacol. 60:1-19.

Canada. 1978. Règlement sur les aliments et drogues, C.R.C., ch. 870. Accès : http://www.canlii.org/fr/ca/legis/regl/crc-c-870/derniere/crc-c-870.html

Canada. 1985. Loi sur les aliments et drogues, L.R.C. 1985, ch. F-27. Accès : http://www.canlii.org/fr/ca/legis/lois/lrc-1985-c-f-27/derniere/lrc-1985-c-f-27.html

Canada. 1999. Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999). L.C., 1999, ch. 33. Gazette du Canada, Partie III, vol. 22, no 3. Accès : publications.gc.ca/gazette/archives/p3/1999/g3-02203.pdf

CATALOGIC [modèle informatique]. 2009. Version.10.8. Bourgas (Bulgarie) : Bourgas Prof. Assen Zlatarov University, Laboratory of Mathematical Chemistry. Accès : www.oasis-lmc.org/?section=software&swid=1

Catastini, C., Mullot, J.U., Boukari, S., Mazellier, P., Levi, Y., Cervantes, P., Ormsby, J.N. 2008. dentification de molécules anticancéreuses dans les effluents hospitaliers. Journal européen d'hydrologie 39(2):171-180.

ChemIDplus [système de recherche des produits chimiques en ligne]. 1993-. Bethesda (MD) : National Library of Medicine (États-Unis). [consulté le 23 novembre 2011]. Accès : www.chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/

[CIRC] IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. 2000. Some antiviral and antineoplastic drugs, and other pharmaceutical agents. IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum. 76:1-469. Accès : monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol76/index.php

[CIRC] IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. 2012. A review of human carcinogens: pharmaceuticals. IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum. 100A:1-15. Accès : monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol100A/index.php

Corporation de soins de la santé Hospira. 2007. Prescribing information – Etoposide injection USP. [préparé le 6 juin 2007]. [cité dans BDPP, 2010].

[CPOP] Modèle de polluants organiques persistants canadien. 2008. Version 1.1.18. Gatineau (Qc) : Environnement Canada, Division des substances existantes; Bourgas (Bulgarie) : Bourgas Prof. Assen Zlatarov University, Laboratory of Mathematical Chemistry. [Modèle basé sur celui de Mekenyan et al., 2005].

D’Incaici, M.D., Rossi, C., Zucchetti, M., Urso, R., Cavalli, F., Constantino, M., Willens, Y., Sessa, C. 1986. Pharmacokinetics of etoposide in patients with abnormal renal and hepatic function. Cancer Res. 46:2566-2571. [cité dans HSDB, 1983-].

Dewhurst, I., Renwick, A.G. 2013. Evaluation of the threshold of toxicological concern (TTC) – Challenges and approaches. Regul. Toxicol. Pharmacol. 65(1):168-177.

Dimitrov, S., Dimitrova, N., Parkerton, T., Comber, M., Bonnell, M., Mekenyan, O. 2005. Base-line model for identifying the bioaccumulation potential of chemicals. SAR QSAR Environ. Res. 16(6):531-554.

Dimitrov, S., Dimitrova, N., Walker, J., Veith, G., Mekenyan, O. 2002. Predicting bioconcentration potential of highly hydrophobic chemicals. Effect of molecular size. Pure Appl. Chem. 74(10):1823-1830.

D'Incaici, M.D., Rossi, C., Zucchetti, M., Urso, R., Cavalli, F., Constantino, M., Willens, Y., Sessa, C. 1986. Pharmacokinetics of etoposide in patients with abnormal renal and hepatic function. Cancer Res. 46:2566-2571. [cité dans HSDB, 1983- ].

[DS TOPKAT] Discovery Studio TOxicity Prediction by Komputer Assisted Technology [module de prévision]. ©2005-2009. Version 2.5.0.9164. San Diego (CA) : Accelrys Software Inc. Accès ::

Du, J., Vasavada, R.C. 1993. Solubility and dissolution of etoposide from solid dispersions of PEG 8000. Drug Dev. Ind. Pharm. 19(8):903-914.

[EAFUS] Everything Added to Food in the United States [base de données sur Internet]. 2011. Silver Spring (MD) : US Food and Drug Administration. [consulté en mars 2013]. Accès : www.fda.gov/Food/IngredientsPackagingLabeling/FoodAdditivesIngredients/ucm115326.htm

[ECHA] Agence européenne des produits chimiques. 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.11: PBT assessment. Mai 2008. Guidance for the implementation of REACH. Helsinki (Finlande) : Agence européenne des produits chimiques.

[EFSA] Autorité européenne de sécurité des aliments. 2012. Scientific opinion on exploring options for providing advice about possible human health risks based on the concept of threshold of toxicological concern (TTC). EFSA J. 10(7):2750. Accès : www.efsa.europa.eu/en/search/doc/2750.pdf

Environnement Canada, Santé Canada. 2008. Rapport d'évaluation préalable pour le Défi : Pyrocatéchol, Numéro de registre du Chemical Abstracts Service 120-80-9 [en ligne]. Ottawa (Ont.) : Environnement Canada, Santé Canada. [consulté le 15 mai 2013]. Accès : http://www.ec.gc.ca/ese-ees/default.asp?lang=Fr&n=04FDC10E-1

Environnement Canada. 1988. Données de la Liste intérieure des substances (LIS), 1984-1986, recueillies en vertu du paragraphe 25(1) de la LCPE et conformément au guide de déclaration à la Liste intérieure des substances. Données préparées par Environnement Canada.

Environnement Canada. 2007. Guidance for conducting ecological assessments under CEPA, 1999 – Science Resource Technical Series, technical guidance module: QSARs. Document de travail préliminaire révisé. Gatineau (Qc) : Environnement Canada, Division des évaluations écologiques.

Environnement Canada. 2009. Guidance for conducting ecological assessments under CEPA, 1999. Science Resource Technical Series, Technical guidance module: Mega Flush consumer release scenario. Document de travail. Gatineau (Qc) : Environnement Canada, Division des évaluations écologiques.

Environnement Canada. 2013a. Site specific analysis report: CAS RN 33419-42-0, le 16 avril 2013. Rapport inédit. Gatineau (Qc) : Environnement Canada, Division des évaluations écologiques.

Environnement Canada. 2013b. Mega Flush file: CAS RN 33419-42-0, le 9 avril 2013. Version 3.01. Rapport inédit. Gatineau (Qc) : Environnement Canada, Division des évaluations écologiques.

[EPI Suite] Estimation Programs Interface Suite for Microsoft Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 4.0. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

[EQC] Equilibrium Criterion Model. 2003. Version 2.02. Peterborough (Ont.) : Université Trent, Canadian Environmental Modelling Centre. Accès : http://www.trentu.ca/academic/aminss/envmodel/models/EQC2.html

[FASS] Farmaceutiska Specialiteter i Sverige [spécialités pharmaceutiques en Suède]. 2011. Miljöinformationen för etoposid [renseignement environnementale de l'étoposide]. Stockholm (Suède) : Läkemedelsindustriföreningen [Association suédoise de l'industrie pharmaceutique] avec l'aide de la Medical Products Agency, du Pharmaceutical Benefits Board et de la National Corporation of Pharmacies. [consulté le 15 octobre 2011]. Accès : http://www.fass.se/LIF/startpage?1&userType=2

Ferrando-Climent, L., Rodriguez-Mozaz, S., Barceló, D. 2013. Development of a UPLC-MS/MS method for the determination of ten anticancer drugs in hospital and urban wastewaters, and its application for the screening of human metabolites assisted by information-dependent acquisition tool (IDA) in sewage samples. Anal. Bioanal. Chem. 405(18):5937-5952.

Fick, J., Lindberg, R.H., Tysklind, M., Larsson, D.G.J. 2010. Predicted critical environmental concentrations for 500 pharmaceuticals. Regul. Toxicol. Pharmacol. 58:516-523.

Gennaro, A.R. 1995. Remington: The science and practice of pharmacy, vol. 2. 19e éd. Easton (PA) : Mack Publishing. p. 1249-1250. [cité dans CIRC, 2000].

Hande, K.R. 1998. Etoposide: Four decades of development of a topoisomerase II inhibitor. Eur. J. Cancer 34(10):1514-1521.

Hande, K.R., Krozely, M.G., Greco, F.A., Hainsworth, J.D., Johnson, D.H. 1993. Bioavailability of low-dose oral etoposide. Journal of clinical oncology 11(2):374-377 [cité dans Hande, 1998].

Hansch, C., Leo, A., Hoekman, D. 1995. Exploring QSAR. Vol. 2: Hydrophobic, electronic and steric constants. Washington (DC) : American Chemical Society. p. 48.

Hartmann, A., Alder, A.C., Koller, T., Widmer, R.M. 1998. Identification of fluoroquinolone antibiotics as the main source of umuC genotoxicity in native hospital wastewater. Environ. Toxicol. Chem. 17(3):377-382.

[HENRYWIN] Henry's Law Constant Program for Microsoft Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 3.20. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

Ho, D.S., Kanellopoulos, K.S., Brown, N.S. 1985. Radioimmunoassay for etoposide and teniposide. Journal of Immunological Methods 85(1):5-15.

Household Products Database [base de données sur Internet]. 1993-. Bethesda (MD) : National Library of Medicine (États-Unis). [mis à jour en janvier 2013; consulté en mars 2013]. Accès : www.householdproducts.nlm.nih.gov/

[HSDB] Hazardous Substances Data Bank [base de données sur Internet]. 1983-. Bethesda (MD) : National Library of Medicine (États-Unis). [révisé le 31 janvier 2005; consulté en mars 2013]. Accès : www.toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?HSDB

Huggett, D.B., Cook, J.C., Ericson, J.F., Williams, R.T. 2003. A theoretical model for utilizing mammalian pharmacology and safety data to prioritize potential impacts of human pharmaceuticals to fish. Hum. Ecol. Risk Assess. 9:1789-1799.

[HYDROWIN] Hydrolysis Rates Program for Microsoft Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 2.00. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

[ICDPE] Institut canadien du droit et de la politique de l'environnement. 2006. There is no “away” pharmaceuticals, personal care products, and endocrine-disrupting substances: Emerging contaminants detected in water. [consulté le 26 novembre 2011]. Accès : http://www.cielap.org/pdf/NoAway.pdf

Igwemezie, L.N., Kaul, S., Barbhaiya, R.H. 1995. Assessment of toxicokinetics and toxicodynamics following intravenous administration of etoposide phosphate in beagle dogs. Pharmaceutical research 12:117-123.

[IMS] Intercontinental Marketing Services. 2013. Health Canada Sales Database 2011 and 2012 [base de données MIDAS sur CD]. Toronto (Ont.) : IMS Brogan.

Jackson, M.A., Stack, H.F., Waters, M.D. 1996. Genetic activity profiles of anticancer drugs. Mutat. Res. 355:171-208. [cité dans CIRC, 2000].

Joel, S.P., Clark, P.I., Slevin, M.L. 1995. Stability of the i.v. and oral formulations of etoposide in solution. Cancer Chemother. Pharmacol. 37(1-2):117-124. [cité dans CIRC, 2000].

Kaul, S., Igwemezie, L.N., Stewart, D.J., Fields, S.Z., Kosty, M., Levithan, N., Bukowski, R., Gandara, D., Goss, G., O'Dwyer, P. 1995. Pharmacokinetics and bioequivalence of etoposide following intravenous administration of etoposide phosphate and etoposide in patients with solid tumors. Journal of clinical oncology 13(11):2835-2841.

Keller-Juslén, C., Kuhn, M., Stähelin, H., von Wartburg, A. 1971. Synthesis and antimitotic activity of glycosidic lignan derivatives related to podophyllotoxin. J. Med. Chem. 14(10):936-940.

Klimisch, H.J., Andreae, M., Tillmann, U. 1997. A systematic approach for evaluating the quality of experimental toxicological and ecotoxicological data. Regul. Toxicol. Pharmacol. 25:1-5.

[KOAWIN] Octanol-Air Partition Coefficient Program for Microsoft Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 1.00. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

[KOCWIN] Organic Carbon Partition Coefficient Program for Windows [modèle d'évaluation]. 2009. Version 2.00. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

[KOWWIN] Octanol-Water Partition Coefficient Program for Microsoft Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 1.67a. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

Kroes, R., Renwick, A.G., Cheeseman, M., Kleiner, J., Mangelsdorf, I., Piersma, A., Schilter, B., Schlatter, J., van Schothorst, F., Vos, J.G., Würtzen, G. 2004. Structure-based thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. Food Chem. Toxicol. 42:65-83.

Lu, C., Han, Z., Lin, W., Wang, W., Yao, S., Lin, N. 2000. Redox reactions of etoposide in aqueous solution: a pulse radiolysis and laser flash photolysis study. Acta Chim. Sin. 58(1):29-33.

Lu, C.Y., Wang, W.F., Lin, W.Z., Han, Z.H., Pan, J.X., Yao, S.D., Lin, N.Y. 1999. Monophotonic ionization of etoposide in aqueous solution by 248 nm laser light: identification of transient intermediates. J. Photochem. Photobiol. B Biol. 49(1):61-64.

Lyman, W.J., Rosenblatt, D.H., Reehl, W.J. (éd.) 1990. Handbook of chemical property estimation methods: environmental behaviour of organic compounds. Washington (DC) : American Chemical Society.

Martín, J., Camacho-Muñoz, D., Santos, J.L., Aparicio, I., Alonso, E. 2011. Simultaneous determination of a selected group of cytostatic drugs in water using high-performance liquid chromatography-triple-quadrupole mass spectrometry. J. Sep. Sci. 34(22):3166-3177.

McEvoy, G.K. (éd.) 2004. American Hospital Formulary Service – Drug information (plus supplements). Bethesda (MD) : American Society of Health-System Pharmacists, Inc. p. 991.

Mekenyan, G., Dimitrov, S.D., Pavlov, T.S., Veith, G.D. 2005. POPs: a QSAR system for creating PBT profiles of chemicals and their metabolites. SAR QSAR Environ. Res. 16(1-2):103-133.

Meylan, W., Howard, P.H. 1991. User's guide for the Henry's Law constant program. Version 2, mis à jour. Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation.

Meylan, W.M., Howard, P.H., Boethling, R.S. 1996. Improved method for estimating water solubility from octanol/water partition coefficient. Environ. Toxicol. Chem. 15(2):100-106.

Micic, M., Bihari, N., Jaksic, Z., Müller, W.E.G., Batel, R. 2002. DNA damage and apoptosis in the mussel Mytilus galloprovincialis. Mar. Environ. Res. 53(3):243-262.

Milan, D.J., Peterson, T.A., Ruskin, J.N., Peterson, R.T., MacRae, C.A. 2003. Drugs that induce repolarization abnormalities cause bradycardia in zebrafish. Circulation 107:1355-1358.

Millipore Corporation. 2011. Material Safety Data Sheet: Etoposide. Accès : www.millipore.com/msds/tech2/00003364msds

[MPBPWIN] Melting Point Boiling Point Program for Microsoft Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 1.43. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

Munro, I.C., Ford, R.A., Kennepohl, E., Sprenger, J.G. 1996a. Correlation of structural class with no-observed-effect-levels: a proposal for establishing a threshold of concern. Food Chem. Toxicol. 34:829-867.

Munro, I.C., Ford, R.A., Kennepohl, E., Sprenger, J.G. 1996b. Thresholds of toxicological concern based on structure-activity relationships. Drug Metab. Rev. 28(1-2):209-217.

[NCI] National Chemical Inventories [base de données sur CD-ROM]. 2009. Columbus (OH) : American Chemical Society, Chemical Abstracts Service. [consulté le 16 avril 2013]. Accès : www.cas.org/products/other-cas-products/nci-on-cd

[OCDE] Organisation de coopération et de développement économiques. 2002. Manual for investigation of HPV chemicals. Annex 1: Guidance for completing a SIDS dossier. Paris (France) : Organisation de coopération et de développement économiques.

[OMS] Organisation mondiale de la Santé. 2011. Pharmaceuticals in Drinking-water. Genève (Suisse) : Organisation mondiale de la Santé, Santé publique et environnement, Eau, assainissement, hygiène et santé. Report No.: WHO/HSE/WSH/11.05.

O'Neil, M.J. (éd.) 2001. Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. 13e éd. Whitehouse Station (NJ) : Merck & Co. p. 687.

[PNUE] Programme des Nations Unies pour l'environnement. 2006. Strategic Approach to International Chemicals Management. Genève (Suisse) : Programme des Nations Unies pour l'environnement. Accès : http://www.saicm.org/index.php?ql=h&content=home

Rau Embry, M., Billiard, S.M., Di Giulio, R.T. 2006. Lack of p53 induction in fish cells by model chemotherapeutics. Oncogene 25:2004-2010.

[RSC] Royal Society of Chemistry. 2011. Chemspider: The free chemical database; etoposide. Accès : http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.33510.html

Sakuratani, Y., Noguchi, Y., Kobayashi, K., Yamada, J., Nishihara, T. 2008. Molecular size as a limiting characteristic for bioconcentration in fish. J. Environ. Biol. 29(1):89-92.

Santé Canada. 1995. Enquête sur l'exposition des êtres humains aux contaminants dans le milieu : Un guide pour le calcul de l'exposition. Ottawa (Ont.) : Santé Canada, Direction générale de la protection de la santé, Les Grands Lacs : Impact sur la santé.

Santé Canada. 1998. Exposure factors for assessing total daily intake of priority substances by the general population of Canada. Rapport inédit. Ottawa (Ont.) : Santé Canada, Direction de l'hygiène du milieu.

Schacter, L. 1996. Etoposide phosphate: what, why, where and how? Seminars in oncology 23(6 suppl. 13):1-7.

Schmidt, F., Monneret, C. 2003. Prodrug mono therapy: synthesis and biological evaluation of an etoposide glucuronide-prodrug. Bioorg. Med. Chem. 11(10):2277-2283.

Schwab, B.W., Hayes, E.P., Fiori, J.M., Mastrocco, F.J., Roden, N.M., Cragin, D., Meyerhoff, R.D., D’Aco, V.J., Anderson, P.D. 2005. Human pharmaceuticals in US surface waters: a human health risk assessment. Regul. Toxicol. Pharmacol. 42:296-312.

Shah, J.C., Chen, J.R., Chow, D. 1989. Preformulation study of etoposide: identification of physicochemical characteristics responsible for the low and erratic oral bioavailability of etoposide. Pharm. Res. 6(5):408-412.

Shah, J.C., Chen, J.R., Chow, D. 1995. Preformulation study of etoposide: II. Increased solubility and dissolution rate by solid-solid dispersions. Int. J. Pharm. 113:103-111.

Smital, T., Luckenback, T., Sauerborn, R., Hamdoun, A.M., Vega, R.L., Epel, D. 2004. Emerging contaminants – pesticides, PPCPs, microbial degradation products and natural substances as inhibitors of multixenobiotic defense in aquatic organisms. Mutat. Res. 552:101-117.

Smyth, S.A., Teslic, S. 2013. Occurrence and fate of pharmaceuticals and personal care products in municipal wastewater treatment systems. Rapport de fin d'année inédit, 22 mars 2013. Ottawa (Ont.) : Santé Canada, Bureau de l'évaluation et du contrôle des substances nouvelles. 14 p.

Stockholm County Council. 2011. Environmentally classified pharmaceuticals. Accès : http://www.janusinfo.se/Global/Miljo_och_lakemedel/miljobroschyr_2011_uppslag_eng.pdf

Stremetzne, S., Jaehde, U., Kasper, R., Beyer, J., Siegert, W., Schunack, W. 1997. Considerable plasma levels of a cytotoxic etoposide metabolite in patients undergoing high-dose chemotherapy. Eur. J. Cancer 33:978-979. [cité dans CIRC, 2000].

Tellez-Bañuelos, M.C., Ortiz-Lazareno, P.C., Santerre, A., Casas-Solis, J., Bravo-Cuellar, A., Zaitseva, G. 2011. Effects of low concentration of endosulfan on proliferation, ERK1/2 pathway, apoptosis and senescence in Nile tilapia (Oreochromis niloticus) splenocytes. Fish Shellfish Immunol. 31:1291-1296.

Teva Parenteral Medicines. 2007. Material Safety Data Sheet: Toposar (etoposide injection, USP). Accès : dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=17778

[UBA] Umwelt Bundes Amt, Fur Mensch and Umwelt. 2006. Umweltrisikobewertung von zytostatika. Umweltforschungsplan des bundesministeriums für umwelt, naturschutz und reaktorsicherheit. Accès : http://www.umweltbundesamt.de

van Maanen, J.M.S., Retèl, J., de Vries, J., Pinedo, H.M. 1988. Mechanism of action of antitumor drug etoposide: a review. Journal of the national cancer institute. 80(19):1526-1533.

Watts, C., Maycock, D., Crane, M., Fawell, J., Goslan, E. 2007. Desk based review of current knowledge on pharmaceuticals in drinking water and estimation of potential levels. Rapport final préparé par Watts and Crane Associates pour le Drinking Water Inspectorate, Department for Food, Environment and Rural Affairs (Defra Project Code: CSA 7184/WT02046/DWI70/2/213). Accès : dwi.defra.gov.uk/research/completed-research/reports/dwi70-2-213.pdf

Webb, S., Ternes, T., Gibert, M., Olejniczak, K. 2003. Indirect human exposure to pharmaceuticals via drinking water. Toxicol. Lett. 142:157-167.

Williams, D.A., Foye, W.O., Lemke, T.L. 2002. Foye's principles of medicinal chemistry. Baltimore (MD) : Lippincott Williams & Wilkins. 1114 p.

[WSKOWWIN] Water Solubility for Organic Compounds Program for Microsoft Windows [modèle d'évaluation]. 2008. Version 1.41. Washington (DC) : Environmental Protection Agency des États-Unis, Office of Pollution Prevention and Toxics; Syracuse (NY) : Syracuse Research Corporation. Accès : www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuite.htm

Yin, J., Shao, B., Zhang, J., Li, K. 2010. A preliminary study on the occurrence of cytostatic drugs in hospital effluents in Beijing, China. Bull. Environ. Contam. Toxicol. 84:39-45.

Zounková, R. 2010. Effects and risks of pharmaceuticals in the environment [Thèse (dissertation) en chimie de l'environnement]. Brno (République tchèque) : Université Masaryk, Faculty of Science. 153 p.

Zounková, R., Odráška, P., Dolezalová, L., Hilscherová, K., Maršálek, B., Bláha, L. 2007. Ecotoxicity and genotoxicity assessment of cytostatic pharmaceuticals. Environ. Toxicol. Chem. 26:2208-2214.

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Annexe A : Sommaires de rigueur d'étude

Description de l'évaluation de la fiabilité

Pour évaluer la fiabilité des études portant sur les principaux paramètres écologiques (c.-à-d. la toxicité intrinsèque pour les organismes aquatiques, le potentiel de bioaccumulation, la persistance), une stratégie généralement analogue à l'approche de Klimisch (Klimisch et al., 1997) a été élaborée. Elle implique l'utilisation d'un formulaire normalisé de sommaire de rigueur d'étude (SRE) et un système de notation visant à évaluer les études sur le plan quantitatif. Le formulaire de sommaire de rigueur d'étude est une adaptation des modèles de sommaire de rigueur d'étude de l'OCDE (OCDE, 2002). Il consiste en une liste de contrôle des critères reflétant les données sur la substance soumise à l'essai, la méthode, l'organisme d'essai, la conception et les conditions de l'essai, la pertinence pour l'environnement et les résultats (colonne 1). La plupart des points sont pondérés en fonction de leur importance pour la qualité de l'étude (colonne 2). L'évaluateur doit indiquer, pour chaque point, si ce dernier a été traité dans l'étude en répondant par « Oui » (O), « Non » (N) ou « Sans objet » (s.o.) (colonne 3). Les points les plus importants ou essentiels (qui décrivent des paramètres ou des facteurs qui ont l'influence la plus directe sur la qualité de l'étude) ont reçu une pondération plus élevée (3 points), tandis que les points moins importants ont reçu une cote inférieure (1 ou 2 points). La pondération est basée sur l'avis des experts.

Une fois que toutes les questions ont été répondues, on calcule la note globale du sommaire de rigueur d'étude pour l'étude comme suit :

Note globale de l'étude (%) = ΣPOui / ΣPOui+Non × 100 %

où :

POui=
pondération des réponses « Oui » applicables;
POui+Non =
pondération des réponses par « oui » et par « non » pertinentes.

Le code et la catégorie de fiabilité de la note globale sont déterminés à l'aide des quatre catégories inspirées de l'approche de Klimisch et selon la répartition des notes, comme cela est décrit dans le tableau A.1.

Tableau A.1 : Grille de notation de la fiabilité globale de l'étude
Code de fiabilitéCatégorie de fiabilitéRépartition globale des notes de l'étude
1Confiance élevéesupérieur(e) ou égal(e) à  80 %
2Confiance satisfaisantede 60 à 79 %
3Confiance faiblede 40 à 59 %
4Inacceptableinférieur(e) à  40 %

Le sommaire de rigueur d'étude pour le log Koe a été élaboré en fonction de l'étude de Shah et al. (1989) (tableau A.2). La note du sommaire de rigueur d'étude était de 65 % et le code de fiabilité était de 2. Dans l'ensemble, la fiabilité de cette étude a été jugée satisfaisante. Même si l'on prévoit que le niveau de confiance est satisfaisant, la valeur du coefficient de partage octanol-eau ne devrait pas être considérée comme étant la plus pertinente, car le test a été effectué avec la formulation pharmaceutique de l'étoposide au lieu du composé pur. Aussi, la quantité d'étoposide ajoutée à la solution était plus élevée que la solubilité de la substance dans l'eau.

Tableau A.2 : Sommaire de rigueur d'étude pour le log Koe (Shah et al., 1989)
ÉlémentPondérationRéponseNote
Pourriez-vous répéter l'expérience avec les renseignements disponibles?5Pas facilement, mais les renseignements de base sont présentés.3
Un objectif clair est-il énoncé?1Oui1
La qualité de l'eau est-elle caractérisée ou définie (distillée ou déionisée)?2Non0
Les résultats sont-ils présentés de façon détaillée, claire et compréhensible?3Non0
Les données proviennent-elles d'une source principale et non d'un article cité?3Oui3
La substance chimique a-t-elle été testée à des concentrations inférieures à sa limite de solubilité dans l'eau?5Non, 10 mg d'étoposide ont été ajoutés à 5 mL d'eau et à 5 mL d'octanol. 10 mg/10 mL représente un ordre de grandeur de plus que la solubilité de l'étoposide dans l'eau.0
Y avait-il absence de particules?2Non mentionné, mais comme une chromatographie en phase liquide à haute résolution a été utilisée, la solution peut avoir été filtrée.1
A-t-on fait un essai avec une substance de référence ayant une constante connue?3Non mentionné0
D'autres processus intervenant dans le devenir ont-ils été pris en considération?5Oui, les produits de dégradation5
A-t-on fait un essai témoin (à blanc)?3Non mentionné0
La température a-t-elle été maintenue constante?5Oui5
L'expérience a-t-elle été réalisée à une température presque ambiante (de 15 à 30 °C)?3Oui : 25 °C3
La pureté de la substance d'essai est-elle précisée ( supérieur(e) à  98 %)?3Non, mais elle provient d'une compagnie de médicaments et est jugée assez pure dans la formulation.2
L'identité de la substance a-t-elle été attestée?3Non0
La source de la substance est-elle indiquée?1Oui, Bristol-Myers1

Le sommaire de rigueur d'étude pour la solubilité dans l'eau a été élaboré en fonction de l'étude de Shah et al. (1995) (tableau A.3). La note du sommaire de rigueur d'étude était de 89 % et le code de fiabilité était de 1. Même si, dans l'ensemble, la fiabilité de cette étude possède un niveau de confiance élevé, l'essai a été mené avec la formulation pharmaceutique de l'étoposide au lieu du composé pur.

Tableau A.3 : Sommaire de rigueur d'étude pour la solubilité dans l'eau (Shah et al., 1995)
ÉlémentPondérationRéponseNote
Pourriez-vous répéter l'expérience avec les renseignements disponibles?5Oui5
Un objectif clair est-il énoncé?1Oui1
La qualité de l'eau est-elle caractérisée ou définie (distillée ou déionisée)?2Oui, distillée2
Les résultats sont-ils présentés de façon détaillée, claire et compréhensible?3Des tableaux sont manquants.1
Les données proviennent-elles d'une source principale et non d'un article cité?3Oui3
La substance chimique a-t-elle été testée à des concentrations inférieures à sa limite de solubilité dans l'eau?5Oui5
Y avait-il absence de particules?2Oui, la solution a été filtrée au moyen d'un filtre à membrane de 0,45 µm.2
A-t-on fait un essai avec une substance de référence ayant une constante connue?3Non mentionné0
D'autres processus intervenant dans le devenir ont-ils été pris en considération?5Oui, la dégradation et la photosensibilisation.5
A-t-on fait un essai témoin (à blanc)?3Non mentionné0
La température a-t-elle été maintenue constante?5Oui, à la température ambiante environ.3
L'expérience a-t-elle été réalisée à une température presque ambiante (de 15 à 30 °C)?3Oui, à la température ambiante.3
La pureté de la substance d'essai est-elle précisée ( supérieur(e) à  98 %)?3Non, mais elle provient d'une compagnie de médicaments et est jugée assez pure dans la formulation.2
L'identité de la substance a-t-elle été attestée?3Non0
La source de la substance est-elle indiquée?1Oui, Bristol-Myers1

Le sommaire de rigueur d'étude pour la persistance dans l'eau a été élaboré en fonction de l'étude de Shah et al. (1995) (tableau A.4). La note du sommaire de rigueur d'étude était de 57,9 % et le code de fiabilité était de 3. Dans l'ensemble, la fiabilité de cette étude est faible.

Tableau A.4 : Sommaire de rigueur d'étude pour la persistance dans l'eau (Shah et al., 1995)
ÉlémentPondérationOui/
Non
Précisions
Identité de la substance : nom(s) chimique(s)s.o. Étoposide
Composition chimique de la substance2OLe produit a été utilisé tel que reçu par la compagnie de médicaments, la monographie de produit est disponible avec les renseignements détaillés.
Pureté chimique1N s.o.
Référence1N s.o.
Méthode normalisée (OCDE, UE, nationale, ou autre)?3N s.o.
Justification de la méthode ou du protocole si une méthode standard n'a pas été utilisée2OLes explications sont fournies pour les détails de l'expérience.
Bonnes pratiques de laboratoire (BPL)3 s.o.Sans objet : L'étude a été effectuée en 1989 et les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) n'étaient pas mises en œuvre.
Type d'essai (p. ex. hydrolyse et biodégradation)s.o.OHydrolyse
Conditions d'essai (aérobie ou anaérobie)s.o.NAnaérobie
Milieu d'essai (eau, sédiments ou sol)s.o.OEau
Durée de l'essais.o.OJusqu'à ce que le niveau d'étoposide restant soit négligeable.
Témoins négatifs ou positifs?1ONégatifs
Nombre de répétitions (y compris les témoins)1OTrois réplicats
Des concentrations mesurées sont-elles indiquées?3Ns.o.
Méthode ou instrument analytique1OCLHR
Type de biodégradation (immédiate ou intrinsèque) indiqué?2s.o.s.o.
Lorsque le type de biodégradation (immédiate ou intrinsèque) n'est pas indiqué, existe-t-il des renseignements indirects permettant de le déterminer?1s.o.s.o.
Source de l'inoculum1s.o.s.o.
Concentration dans l'inoculum ou nombre de microorganismes1s.o.s.o.
Un préconditionnement et une préadaptation de l'inoculum ont-ils été signalés?1s.o.s.o.
Le préconditionnement et la préadaptation de l'inoculum étaient-ils appropriés dans le cadre de la méthode utilisée?s.o.s.o.s.o.
Température1s.o.s.o.
Le pourcentage de dégradation du composé de référence a-t-il atteint les niveaux requis avant le 14e jour?s.o.s.o.s.o.
Sol : L'humidité du sol est-elle indiquée?1s.o.s.o.
Sol et sédiments : La teneur de fond en matière organique du sol est-elle indiquée?1s.o.s.o.
Sol et sédiments : La teneur en argile est-elle indiquée?1s.o.s.o.
Sol et sédiments : La capacité d'échange cationique est-elle indiquée?1s.o.s.o.
Des valeurs de pH sont-elles indiquées?1O1,3; 2,03; 3,05; 5,00; 6,15; 7,30; 8,00; 10,00
Température1O25 °C
Les concentrations appropriées de la substance ont-elles été utilisées?1OValeur la plus élevée de la limite de solubilité dans l'eau
Si un solvant a été utilisé, l'a-t-il été de manière appropriée?1OLe solvant (tampon) n'a aucune interaction avec la molécule testée, mais contrôle le pH
Température1s.o.s.o.
Source lumineuse1s.o.s.o.
Spectre lumineux (nm)1s.o.s.o.
Intensité relative en fonction de l'intensité lumineuse du soleil1s.o.s.o.
Spectre d'une substance1s.o.s.o.
Photolyse indirecte : Sensibilisateur (type)1s.o.s.o.
Photolyse indirecte : Concentration du sensibilisateur1s.o.s.o.
Paramètre et valeurs.o.s.o.Plusieurs. Voir le texte.
Produits de dégradations.o.s.o.Quatre produits de dégradation sont observés, mais ils n'ont pas été identifiés.

Abréviations :
UE : Union européenne;
CLHR : chromatographie en phase liquide à haute résolution;
N : non,
s.o. : sans objet;
OCDE : Organisation de coopération et de développement économiques;
O : oui.

Le sommaire de rigueur d'étude pour la toxicité aquatique a été élaboré en fonction de l'étude de Zounková et al. (2007) (tableau A.5). La note du sommaire de rigueur d'étude était de 76,7 % et le code de fiabilité était de 2. Dans l'ensemble, la fiabilité de cette étude est satisfaisante.

Tableau A.5 : Sommaire de rigueur d'étude pour la toxicité aquatique (Zounková et al., 2007)
ÉlémentPondérationOui/NonPrécisions
Identité de la substance : nom(s) chimique(s)s.o.OÉtoposide
Composition chimique de la substance2OLe médicament a été fourni par un hôpital et sa composition est décrite dans la monographie de produit.
Pureté chimique1Ns.o.
Indication de la persistance/stabilité de la substance en milieux aqueux?1Ns.o.
Référence1ONormes européennes
Méthode normalisée (OCDE, UE, nationale, ou autre)?3OLa norme tchèque (identique à la norme européenne EN ISO 6341:1996)
Justification de la méthode ou du protocole si une méthode standard n'a pas été utilisée2s.o.s.o.
Bonnes pratiques de laboratoire (BPL)3OSuit les normes. Les doublons, l'analyse statistique et la durée de l'essai étaient adéquats.
Identité de l'organisme : noms.o.s.o.Pseudomonas putida, Pseudokirchneriella subcapitata, Daphnia magna
Indication du nom latin ou des deux noms (latin et commun)?1O s.o.
Âge ou stade biologique de l'organisme d'essai1OOui, pour la daphnie, sans objet pour les autres organismes.
Longueur et/ou poids1s.o.s.o.
Sexe1s.o.s.o.
Nombre d'organismes par répétition1O20 daphnies par flacon. Sans objet pour les autres organismes.
Charge en organismes1O5 animaux/10 mL pour la daphnie, sans objet pour les autres organismes.
Type de nourriture et périodes d'alimentation pendant la période d'acclimatation1s.o.s.o. Études aiguës
Type d'essai (toxicité aiguë ou chronique)s.o.OToxicité aiguë
Type d'expérience (en laboratoire ou sur le terrain)s.o.OLaboratoire
Voies d'exposition (nourriture, eau, les deux)s.o.OContact direct par l'eau
Durée de l'expositions.o.O16 heures pour les bactéries, 96 heures pour les algues et 48 heures pour les daphnies.
Témoins négatifs ou positifs (préciser)1ONégatifs. Les organismes témoins étaient dans un tampon.
Nombre de répétitions (y compris les témoins)1OTriplicat
Des concentrations nominales sont-elles indiquées?1Ns.o.
Des concentrations mesurées sont-elles indiquées?3Ns.o.
Type de nourriture et périodes d'alimentation durant les essais à long terme1s.o.s.o.
Les concentrations ont-elles été mesurées périodiquement (spécialement dans les essais de toxicité chronique)?1ONon mentionné pour les bactéries. Pour les algues et les daphnies, toutes les 24 heures (daphnies - supérieur(e) à Zounková, 2010).
Les conditions du milieu d'exposition pertinentes pour cette substance sont-elles indiquées? (p. ex. pour la toxicité des métaux – pH, COD/COT, dureté de l'eau, température)3NLes propriétés de l'eau ne sont pas mentionnées.
Photopériode et intensité de l'éclairage1O16 heures : cycles de lumière d'obscurité de 8 heures (Zounková, 2010)
Préparation de solutions mères et de solutions d'essai1OSolution mère saline tamponnée et diluée davantage dans l'eau.
Un agent émulsionnant ou stabilisant a-t-il été employé si la substance était peu soluble ou instable?1O1 % v/v d'éthanol
Si un agent émulsionnant ou stabilisant a été employé, sa concentration est-elle indiquée?1O1 % v/v d'éthanol
Si un agent émulsionnant ou stabilisant a été employé, des données sont-elles fournies sur son écotoxicité?1N 
Intervalles des contrôles analytiques1OPour les algues et les daphnies (Zounková, 2010).
Méthodes statistiques utilisées1OAnalyse de la variance et test de Dunnett.
Le paramètre déterminé est-il directement attribuable à la toxicité de la substance et non pas à l'état de santé des organismes (p. ex., lorsque la mortalité des témoins est supérieure à 10 %) ou à des facteurs physiques (p. ex., « effet d'ombrage »)?s.o.s.o. s.o.
L'organisme d'essai convient-il à l'environnement du Canada?3ODaphnia magna trouvées au Canada.
Les conditions d'essai (pH, température, OD, etc.) sont-elles typiques pour l'organisme d'essai?1ONormes de l'Union européenne utilisées.
Le type et la conception du système (p. ex. statique, semi-statique, dynamique, ouvert ou fermé) correspondent-ils aux propriétés de la substance et à la nature ou aux habitudes de l'organisme?2ONormes de l'Union européenne utilisées.
Le pH de l'eau d'essai était-il dans la plage des valeurs typiques de l'environnement au Canada (de 6 à 9)?1ONormes de l'Union européenne utilisées.
La température de l'eau d'essai était-elle dans la plage des valeurs typiques de l'environnement au Canada (5 à 27 °C)?1OMentionné dans le rapport de Zounková de 2010 (de 18 à 23 °C)
La valeur de la toxicité était-elle inférieure à la solubilité de la substance dans l'eau?3OGénéralement oui. Pour les valeurs supérieures à la solubilité dans l'eau, l'éthanol dans le produit devrait solubiliser l'étoposide.
Valeurs de la toxicité (préciser paramètres et valeurs)s.o.s.o.Plusieurs. Voir le texte
Autres paramètres indiqués – p. ex., FBC/FBA, CMEO/CSEO (préciser)?s.o.OCMEO/CSEO
Autres effets nocifs indiqués (p. ex. cancérogénicité, mutagénicité)?s.o.OGénotoxicité

Abréviations :
FBA : facteur de bioaccumulation;
FBC : facteur de bioconcentration;
OD : oxygène dissous;
COD : carbone organique dissous;
UE : Union européenne;
CLHR : chromatographie en phase liquide à haute résolution;
CMEO : concentration minimale avec effet observé;
N : non;
s.o. : sans objet;
CSEO : concentration sans effet observé;
OCDE : Organisation de coopération et de développement économiques;
COT : carbone organique total;
O : oui.

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Annexe B : Tableaux sommaires des intrants des modèles de la persistance, de la bioaccumulation et de la toxicité (PBT)Footnote[6]

Tableau B.1 : Tableau sommaire des intrants des modèles de la persistance, de la bioaccumulation et de la toxicité pour les modèles physiques et chimiques
Paramètres d'entrée des modèlesEPI Suite (tous les modèles, notamment AOPWIN, KOCWIN, BCFBAF, BIOWIN et ECOSAR)
Code SMILESX
Masse moléculaire (g/mol)s.o.
Point de fusion (°C)X
Point d'ébullition (°C)X
Température (°C)s.o.
Masse volumique (kg/m3)s.o.
Pression de vapeur (Pa)X
Constante de la loi d’Henry (Pa·m3/mol)X
Log Kae (sans dimension)s.o.
Log Koe (sans dimension)X
Koe (sans dimension)s.o.
Log Kco (L/kg)s.o.
Solubilité dans l'eau (mg/L)X
Log Koa (sans dimension)s.o.

Abréviations :
Kae : coefficient de partage air-eau;
Koa : coefficient de partage octanol-air;
Kco : coefficient de partage carbone organique-eau;
Koe : coefficient de partage octanol-eau;
SMILES : simplified molecular input line entry system.

Tableau B.2 : Tableau sommaire des intrants des modèles de la persistance, de la bioaccumulation et de la toxicité pour la modélisation du devenir
Paramètres d'entrée des modèlesSTP (1), ASTreat (2), SimpleTreat (3) (différents intrants requis selon le modèle)EQC (différents intrants requis selon le type de substances – type I ou II)Modèle d'Arnot et Gobas pour le FBC/FBA
Code SMILESs.o.s.o.X
Masse moléculaire (g/mol)X (1, 2, 3)X (I, II)s.o.
Point de fusion (°C)s.o.X (I)s.o.
Point d'ébullition (°C)s.o. s.o.
Température (°C)s.o.X (I, II)s.o.
Masse volumique (kg/m3)X (2) s.o.
Pression de vapeur (Pa)X (1, 3)X (I)s.o.
Constante de la loi d'Henry (Pa m3/mol)X (3) X
Log Kae (sans dimension)X (2)X (II)s.o.
Log Koe (sans dimension)X (1)X (I)X
Koe (sans dimension)X (2, 3)s.o.s.o.
Log Kco (L/kg)s.o.s.o.s.o.
Solubilité dans l'eau (mg/L)X (1, 3)X (I)X
Log Koa (sans dimension)  s.o.
Coefficient de partage sol-eau (L/kg)Note de bas de page Annexe B Tableau 2[a]s.o.X (II)s.o.
Coefficient de partage sédiments-eau (L/kg)[a]s.o.X (II)s.o.
Coefficient de partage particules en suspension-eau (L/kg)[a]X (2)X (II)s.o.
Coefficient de partage poisson-eau (L/kg)Note de bas de page Annexe B Tableau 2[b]s.o.X (II)s.o.
Coefficient de partage aérosol-eau (sans dimension)Note de bas de page Annexe B Tableau 2[c]s.o.X (II)s.o.
Coefficient de partage végétation-eau (sans dimension)[a]s.o.s.o.s.o.
Enthalpie (Koe)s.o.s.o.s.o.
Enthalpie (Kae)s.o.s.o.s.o.
Demi-vie dans l'air (jours)s.o.X (I, II)s.o.
Demi-vie dans l'eau (jours)s.o.X (I, II)s.o.
Demi-vie dans les sédiments (jours)s.o.X (I, II)s.o.
Demi-vie dans le sol (jours)s.o.X (I, II)s.o.
Demi-vie dans la végétation (jours)Note de bas de page Annexe B Tableau 2[d]s.o. s.o.
Constante cinétique de métabolisme (1/jour)s.o.s.o.*
Constante cinétique de biodégradation (1/jour ou 1/heure) – PréciserX
(3, 1/heure)
(2, 1/jour)
s.o.s.o.
Demi-vie de biodégradation en clarificateur primaire (t½-p; h)X (1)s.o.s.o.
Demi-vie de biodégradation en bassin d'aération (t½-s; h)X (1)s.o.s.o.
Demi-vie de biodégradation en bassin d'aération (t½-s; h)X (1)s.o.s.o.

Abréviations :
FBC : facteur de bioconcentration;
Kae : coefficient de partage air-eau;
Koa : coefficient de partage octanol-air;
Kco : coefficient de partage carbone organique-eau;
Koe : coefficient de partage octanol-eau;
SMILES : simplified molecular input line entry system;
s.o. : sans objet.

Note de bas de page Annexe B Tableau 2 a

D'après le log Kco

Retour à la note de bas de page Annexe B Tableau 2[a]referrer

Note de bas de page Annexe B Tableau 2 b

D'après les données sur le FBC

Retour à la note de bas de page Annexe B Tableau 2[b]referrer

Note de bas de page Annexe B Tableau 2 c

Valeur par défaut

Retour à la note de bas de page Annexe B Tableau 2[c]referrer

Note de bas de page Annexe B Tableau 2 d

D'après la demi-vie dans l'eau

Retour à la note de bas de page Annexe B Tableau 2[d]referrer

Tableau B.3 : Tableau sommaire des intrants des modèles de la persistance, de la bioaccumulation et de la toxicité pour les profils de persistance, bioaccumulation et toxicité et pour l'écotoxicité
Paramètres d'entrée des modèlesModèles canadiens de POP (y compris, CATALOGIC, modèle de facteurs d'atténuation du facteur de bioconcentration, modèle de toxicité OASIS)AIES/DS TOPKAT/ASTER
Code SMILESXX
Masse moléculaire (g/mol)s.o.s.o.
Point de fusion (°C)s.o.s.o.
Point d'ébullition (°C)s.o.s.o.
Température (°C)s.o.s.o.
Masse volumique (kg/m3)s.o.s.o.
Pression de vapeur (Pa)s.o.s.o.
Constante de la loi d'Henry (Pa m3/mol)s.o.s.o.
Log Kae (sans dimension)s.o.s.o.
Log Koe (sans dimension)XX
Koe (sans dimension)s.o.s.o.
Log Kco (L/kg)s.o.s.o.
Solubilité dans l'eau (mg/L)XX
Log Koa (sans dimension)s.o.s.o.

Abréviations :
AIES, Artificial Intelligence Expert System;
Kae, coefficient de partage air-eau;
Koa, coefficient de partage octanol-air;
Kco , coefficient de partage carbone organique-eau;
Koe, coefficient de partage octanol-eau;
SMILES, simplified molecular input line entry system;
s.o., sans objet.

Notes de bas de page

Footnote 1

CAS : Chemical Abstracts Service

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Footnote 2

La détermination de la conformité à l'un ou plusieurs des critères énoncés à l'article 64 repose sur une évaluation des risques pour l'environnement ou la santé humaine liés aux expositions dans l'environnement en général. Pour les humains, ceci inclut notamment les expositions à l'air ambiant, à l'air intérieur, à l'eau potable, aux produits alimentaires et dues à l'utilisation de produits de consommation. Une conclusion établie en vertu de la LCPE (1999) sur les substances incluses dans le Plan de gestion des produits chimiques n'est pas pertinente, ni n’empêche une évaluation par rapport aux critères de risque du Système d'information sur les matières dangereuses au travail (SIMDUT) qui sont définis dans le Règlement sur les produits contrôlés pour les produits destinés à être utilisés au travail. De la même manière, une conclusion fondée sur critères énoncés à l'article 64 de la LCPE (1999) n'empêche pas la prise de mesures en vertu d'autres articles de la LCPE (1999) ou d'autres lois.

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Footnote 3

Les pourcentages de rejets sont présentés sous forme d'une plage de valeurs. Les hypothèses et les paramètres d’entrée utilisés pour estimer les rejets sont fondés sur des renseignements obtenus auprès de diverses sources, dont les réponses aux enquêtes menées conformément à la réglementation, de Statistique Canada, des site  Web des fabricants, ainsi que des bases de données et des documents techniques. Ce qui est particulièrement pertinent, ce sont les facteurs d’émission, généralement exprimés en fraction d’une substance rejetée dans l’environnement, notamment pendant sa fabrication, sa transformation et son utilisation associées aux procédés industriels. Les sources de ces informations comprennent des documents de scenarios d'émission, souvent développés sous les auspices de l'organisation de coopération et de développement économiques (OCDE), et les hypothèses par défaut utilisées par différents organismes internationaux de réglementation des produits chimiques. On a remarqué que le degré d'incertitude quant à la masse d'une substance et à la quantité rejetée dans l'environnement augmente généralement vers la fin du cycle de vie.

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Footnote 4

Dans le cadre de cette évaluation, le terme système d'assainissement ne comprend pas les réseaux d'égouts ou les systèmes de collecte.

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Footnote 5

Chromotest SOS : Test de génotoxicité bactérien effectué avec la souche de contrôle bactérienne génétiquement modifiée PQ 37 de l'Escherichia coli. L'activité de la β-galactosidase a été mesurée (un enzyme reporteur de la génotoxicité produit avec le système de réparation de l'ADN) à l'aide d'un substrat chromogène, l'orthonitrophényl-β-D-galactopyranoside. En même temps, l'activité de la phosphatase alcaline (un marqueur de la viabilité et de la cytotoxicité) a été évaluée à l'aide d'un substrat chromogène, le phosphate de p-nitrophényle. Les concentrations causant plus de 50 % d'inhibition ont été exclues des évaluations de la génotoxicité. Le facteur d'induction de la réponse SOS a alors été calculé pour chaque concentration testée et la concentration génotoxique minimum correspondant à un facteur d'induction de 1,5 a été déterminée. Les valeurs supérieures à 1,5 indiquent une génotoxicité importante.

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Footnote 6

Persistance, bioaccumulation, toxicité.

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